Ketonların Terapötik Özellikleri

İnsanlarda kan açlık keton konsantrasyonunun 5-7mMol arasında olması ile karakterize ılımlı ketozisin terapötik özelliklerinin olduğu bildirilmektedir. Bunlar;

-kas kütlesinin proteolizisten korunması,

-glikoza kıyasla üstünlük sağlayan enerji verimliliği, -serbest radikallerin verdiği zararları azaltması, Şeklinde sıralanabilmektedir(Veech ve ark 2001). Kas kütlesinin proteolizisten korunması

Glikoz eksikliğinde anahtar bir rol oynayan keton cisimcikleri verdikleri enerjiden dolayı proteolizsi de önlemektedirler. Glikoz eksikliğinde diğer dokulardan yağ asitlerinden enerji üretememesinden dolayı ayrılan beyin dokusu keton cisimciklerini enerji üretmede kullanabilmektedir. Böylece glikoz eksikliğinde

47 alternatif enerji kaynağı oluşturarak organizmanın hayati fonksiyonları aksamamış olmaktadır(Veech ve ark 2001).

Glikoza kıyasla üstünlük sağlanan enerji verimliliği

Krebs siklüsuna glikoliz ile sağlanan AsCoA ya göre BHBA’nın sağladığı AsCoA mitokondride bulunan elektron transport sistemi içindeki bölgeler arası redox potansiyelinin görece artmasını sağlamaktadır.

Δ G ΄=n F ΔEBölgeII-BölgeI Δ G ΄: Serbest Enerji, n : Elektron Sayısı F :Faraday Sabiti

ΔE :İki Bölge Arasındaki Redox Potansiyeli

Solunum zincirindeki redox potansiyelinin artmasıyla, matrixten zarlar arası bölgeye pompalanan protonlardan üretilen enerji artmaktadır. Biyokimyasal olaylarda üretilen enerji çoğu zaman ATP sayısı olarak ifade edilmekte ve bu enerjiden zengin bağlardan oluşan molekülün taşıdığı enerjinin sabit olduğu varsayılmaktadır(ΔG⁰ ). Ancak hidroliz esnasında elde edilen enerji değişkendir ve ΔG΄ olarak ifade edilmektedir.

ΔG΄ATP = ΔG⁰ ATP + {(ADP)(Pi)/(ATP)}

R : Gaz Sabitesi

T :Sıcaklık Değeri(Kelvin)

Bu durum Keton Cisimciklerinden elde edilen ATP’nin hidrolizasyonundan daha fazla enerji elde edilmesini sağlamaktadır. Spermler üzerinde yapılan çalışmada hidroksibütirat ve asetoasetat karbonhidrat ve lipitlerle kıyaslanmış ve söz konusu keton cisimciklerinin spermlerdeki oksijen tüketimini azaltmasına karşın mobilitelerinde artışa neden olduğu kaydedilmiştir. Benzer çalışmanın 1990’larda rat kalbi üzerinde yapıldığı ve benzer sonuçlar alındığı bildirilmektedir(Veech ve ark 2001).

48 Doymuş dozlardaki insülin, plazma membranında bulunan insülin sensitiv GLUT 4 molekülünü transloke ederek kalp hücrelerine glikoz girişini kolaylaştırmakta ve aynı zamanda piruvat dehidrojenaz enzim kompleksini stimüle etmektedir. Bu metabolik efekti açlık sırasında insülin miktarındaki düşüle birlikte keton cisimcikleri üstlenmektedir. Keton cisimcikleri ayrıca insülin yetersizliğinde ortaya çıkan bir durum olan piruvat dehidrojenaz blokajını by-pass etme yeteneğindedir. Buradan keton cisimciklerinin hücre zarından glikoza nispetle daha kolay penetresyonu ve ardından TCA siklusuna daha kolay dahil olarak enerji üretimi basamaklarını daha hızlı ve kolay geçtiği anlamının çıktığı bildirilmektedir (Veech ve ark 2001).

Serbest radikallerin verdiği zararları azaltması

Canlı hücrelerdeki oksijen metabolizması, çevre kirleticileri, radyasyon, pestisitler, çeşitli tıbbi tedavi yolları ve kontamine sular gibi birçok etmen kaçınılmaz bir şekilde oksijen türevi serbest radikallerin oluşumuna yol açmaktadır. Vücutta lipoksigenaz, siklooksigenaz, ksantin oksidaz, miyeloperoksidaz ve sitokrom P-450 gibi birçok enzimin aktivitesinin bir sonucu olarak da üretilen (Meydani 2001) serbest radikallerin oluşturduğu reaktif oksijen türleri normal oksijen molekülüyle karşılaştırıldığında, kimyasal reaktivitesi daha yüksek olan oksijen formlarıdır. Bu radikallerin başlıcaları; tekli oksijen (1O2 ), süperoksit anyonu (·O2), hidroksi (·OH),

peroksi (ROO·) ve alkoksi (RO·) radikalleridir (Günaldı 2009).

Keton cisimcikleri ile serbest radikaller arasındaki ilişki konusunda yapılan araştırmalarda farklı sonuçlar alınmıştır. Laffel (1999) keton cisimciklerinin oksijen radikalleri ürettiğini ve lipit peroxidasyonuna neden olduğunu bu son ürünlerin diyabet hastalığında rol oynayabileceğini beliritirken, Velch ve ark(2001 )Keton cisimciklerinin Koenzim Q’yu okside edebilme kapasitelerinin yüksek olması nedeni ile serbest radikallerin verdiği zararı azalttığını bildirmektedir. Zira mitokondrial serbest radikallerin kaynaklarından biri olarak tam okside olmamış koenzim Q olan semiquinon işaret edilmektedir. Semiqüinon, O2 ile direkt olarak reaksiyona girerek süperoksit radikalini meydana getirdiği, indirgenmiş formdaki ko-enzim Q’nun azalmasının serbest radikal oluşumunda azalmayı sağlayabileceği bildirilmektedir.

49 Elektron transport sistemindeki koenzim Q oksidasyonun artması NADH oksidasyonun düşmesini beraberinde getirdiğinden ve mitokondrial serbest radikal üretiminden sorumlu olan NAD’nin de redox potansiyeli ve buna bağlı olarak serbest radiakal oluşumu azalmaktadır.

Keton cisimciklerinin serbest radikalleri önleyici ikinci fonksiyonu sitoplazmik glutasyon redüksiyonunu tıpkı glutasyon redüktaz enzimi kadar etkili bir şekilde sağlayarak glutasyonun indirgenmesi yoluyla olduğu bildirilmektedir(Günaldı 2009).

GSSG + NADPH + H+ NADP+ + GSH GSSG :Oxide Glutasyon

GSH :Redükte Glutasyon

İndirgenmiş formdaki glutasyon hidrojen peroksit radikalleri ve organik peroksitlerle reaksiyona girerek bu molekülleri detoksifiye etmektedir(Stryer 1981).

2 GSH+H2 O2(ROOH) GSHPx _{GSSG + H2 O + ROH}

Oksidasyon Mekanizması;Oksidasyonda ilk oluşan ana ürünlerin

hidroperoksit (ROOH)’lerdir. Hidroperoksitlerin bir zincir reaksiyonunu başlatabilmesi için üç temel mekanizma önerilmektedir (Foote 1985).

1. Hidroperoksit, zincir reaksiyonuna katılabilecek bir peroksi radikalini (ROO·) oluşturmak üzere bazı kaynaklardan gelen başlatıcı bir radikal (X·) ile

reaksiyona girebilir.

ROOH + X· ROO· + XH

2.Hidroperoksit, bir metal iyonu veya farklı bir indirgenle alkoksi (RO·)

radikalini (veya daha az bir ihtimalle hidroksi (·OH) radikalini) oluşturmak

üzere indirgenebilir.

50 3.Diğer mekanizmalara göre daha az önemli olmakla birlikte, yüksek sıcaklıklardan daha ziyade oda sıcaklıklarında hidroperoksitteki O-O bağı parçalanarak alkoksi ve hidroksi radikallerine dönüşebilmektedir.

ROOH RO· + ·OH

Hidrojen peroksit (H2O2), biyolojik önemi olan moleküllerin çoğu ile spesifik olarak reaksiyona girmemekle birlikte OH radikali gibi daha reaktif oksidanların oluşumunda bir ön madde olarak rol oynamaktadır. ROS üretimi için oldukça önemli olan hidrojen peroksit’in detoksifiye edilmesi vücudun antioksidan savunma sistemlerinden biridir. BHBA ‘nın, serbest radikallerin yıkıcı etkilerini önleyen veya azaltan transferazlar, peroksidazlar gibi birçok enzimin substratı olarak görev yapan ve tiyol grubu taşıyan bir tripeptid olan glutatiyonu redükte hale getiren glutasyon redüktaz kadar aktif işlev gördüğü savunulmaktadır. İndirgenmiş formdaki glutasyon hidrojen peroksit radikalleri ve organik peroksitlerle reaksiyona girerek bu molekülleri detoksifiye etmektedir(Foote 1985).

Yüksek verimli süt ineklerinde yapılan bir çalışmada ketozisli ineklerde yüksek bulunan SOD aktivitesine karşın katalaz aktivitesinde bir değişiklik olmadığı bildirilmiştir(Sahoo ve ark2009).

Süperoksit anyonunun (·O2-), hidrojen perokside (H2O2) ve oksijene

dönüşümünü katalize ederek bu radikallerin etkisini azaltan SOD seviyesinin yüksek bulunması ve,

2H+

· O2- + · O2- H2O2+ O2 SOD

SOD enzimi faaliyeti sonucunda meydana gelen toksik hidrojen peroksit (H2O2), su ve oksijene dönüştüen “katalaz” enziminin değişmeden kalması H2O2’yi su

ve oksijene dönüştüren başka bir mekanizmanın varlığını ortaya koymaktadır. Antioksidan seviyeleri arasındaki bu farkın kaynağının yazarları tarafından belirtilmese de yukarıda işaret edilen mekanizmalar gereği BHBA olması mümkündür.

51

Katalaz

2 H2O2 2 H2O + O2

Zaten aynı çalışmada yazarlar Reaktif Oksijen Türlerinin üretilmesine SOD aktivitesindeki artışın kaynağı olarak serbest yağ asitleri(NEFA)’nın mitokondriyal oksidatif fosforilasyonda dahil olduğu belirli fonksiyonların bozulmasını neden olarak göstermiştir.

Jain ve ark (1998) insan endotel hücrelerinde keton cisimcikleri ile lipit peroksidasyonu arasındaki ilişkinin her üç keton cisimciği için aynı olmadığını asetoasetat’ın lipit peroksidasyonuna neden olurken b-hidroksibutirat’ın peroksidasyona neden olmadığını belirtmektedir.

Keton cisimciklerinin oksidasyondaki rollerine ilişkin yapılan çalışmalarda çelişkili görünen durum her 3 keton cisimciğinin farklı yolaklar izleyerek metabolize edilmesinden kaynaklanıyor gibi görünmektedir. Ketotik canlılardaki yükselen ROS’un kaynağı olarak en anlamlı açıklamanın serbet yağ asidi konsantrasyonunun yükselmesi olarak verilmektedir.