Güngör Enver Özgencil
Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi, Algoloji Bilim Dalı, Ankara
Kronik ağrı, hastane ve hekim başvurularında en sık sebepler ara- sındadır. Kronik ağrı tedavisinde ideal yaklaşım, ağrının azaltılması- na odaklı tedaviden çok, sürekli değerlendirme altında, her hastayı öznel ele alarak, diğer tedavi modalitelerinden de faydalanılarak,
maksimum ağrı kontrolü ve minimum yan etki ile hedefi ile “yaşam
kalitesinin” artırılmasıdır.[1,2] Farmakolojik, fiziksel ve davranışsal,
nöromodülatif, girişimsel ve cerrahi yöntemler olmakla birlikte, mo- dern tıpta farmakolojik tedavi algoritmik ve kanıta dayalı kullanımı en yaygın ağrı tedavi yöntemidir.
Farmakolojik tedavi seçenekleri üç ana başlıkta toplanabilir; nono- pioid, opioid ve adjuvanlar. Nonopioidler; başlıca asetil salisilik asit, asetominofen/parasetamol, nonsteroid antiinflamatuar ilaçlardır (NSAİİ). Morfin, fentanyl, oksikodon, metadon, meperidin, bupre- norfin, pentazosin, hidromorfon, kodein ve opioid olmamasına rağ- men opioid gibi değerlendirilen “tramadol” opioid içinde kullanıla- lanlardır. Adjuvanlar ise başlıca; alfa-2 adrenerjik agonistler, N-metil
D-aspartat (NMDA) reseptör antagonistleri, antiepileptikler, trisiklik anridepresanlar (TCA), serotonin ve noradrenalin reuptake inhibi- törleridir (SNRI).
Kanser ağrısında Dünya Sağlık Örgütü tarafından tanımlanan “ba- samak tedavisi” opioid ve nonopioid ajanların kullanımı için rehber teşkil etmekle birlikte, nonkanser ağrıda opioid kullanımı tartış- malıdır. Nonkanser ağrıda yaklaşım “opioidlerin ilk seçenek olarak
tercih edilmemesi” gerektiğidir.[3–5] Nonkanser ağrıda opioid başla-
nılmadan iyi bir değerlendirme gerekir. Bunun için; ağrının hayati fonksiyonları ve/veya hayat kalitesini ciddi etkiliyor olması, diğer seçenekler ile yeterli etkinin sağlanamaması veya diğer seçenekler ile gelişen yan etkilerin giderilememesi, opioid tedavisi yararının,
potansiyel risklerinden fazla olması gerekir.[3,6,7]
Ağrı tedavisinde, komorbiditelere göre hastaya özgü tedavisi uygu- lanabilirken, uygun strateji, sebebe ve oluşma mekanizmasına, “no- siseptif” veya “nöropatik” paterninine göre planlamaktır. Nöropatik ağrı periferik veya santral sinir sisteminde bir patoloji kaynaklı olup, diabetes mellitus, postherpetik nevralji veya strok sonrası sıktır. Nosiseptif ağrı ise doku hasarına sebep veya olma potansiyeli olan uyaran ile, sıklıkla kas-iskelet sistemininde inflamasyon, mekanik, kompresif problemler ile gelişir.
Nöropatik Ağrı tedavisinde plan, semptoma yol açan etkenin tanısı-
na göre tedavi programı oluşturmaya yöneliktir.[8] Nöronal disfonk-
siyona sebep kompresyon veya ilacın yeterince erken kaldırılması yeterli olabilir.
Kronik nöropatik ağrıda farmakolojik tedavi gerektiğinde, ilaç seçi- minde; nöropatik patofizyoloji, komorbiditeler, kullanılan diğer ilaç- lar, organ rezervleri, farmakokinetik ve dinamik özellikler ve yan et- kiler rol oynar. Nöropatik ağrıda 1.basamakta tercih edilecek ajanlar antidepresanlar (trisiklik veya serotonin noradrenalin reuptake inhi- bitörleri), gabapentin veya pregabalin gibi Ca kanal alfa-2 ligandlar, veya lokalize semptomlarda topikal lidokaindir. Nöropatik ağrıda opioid/tramadol ilk basamakta kontrolün yetersiz olması, epizodik, dirençli şiddetli nöropatik sendromlarda düşünülmelidir. Valproik asit gibi antiepileptikler, meksiletin, NMDA reseptör antagonistleri genellikle 3. Basamakta tercih edilirler. Tek ilaç ile tedavi yerine kom- binasyonlar tedavi opsiyonu olmakla birlikte, etkinlik ve güvenilirlik verileri sınırlıdır. Trigeminal nevralji gibi özel nöropatilerde seçilecek ajan (karbamezapin, okskarbamezapin) değişebilmektedir. Nöropatik ağrı tedavisinde pek çok rehber oluşturulsa da, rehber- lerin dayandığı randomize kontrollü çalışmaların azlığı, takip süresi kısalığı (ortalama 8 hafta) güvenilir rehberler için daha çok çalışma gerektiğini göstermektedir.
Nosiseptif Ağrı; nosiseptif ağrı tedavisinde ilk ve sık tercih edilen ilaçlar nonopioid ve opioid analjeziklerdir. Hemen hemen tüm dün- yada nonopioid ile tedaviye başlanılması, hafif-orta şiddette ağrıda asetominofen yaygın olsa da, analjezik etkinliğinin NSAİİ ve opioid- lere göre zayıflığı, 4 g/gün üzerinde hepatotoksitite riski, nosiseptif ağrıda önemli etken inflamasyon üzerinde etkisizliği dezevantajdır. Nosiseptif ağrıda opioid hastanın bağımlılık ya da hatalı kullanma riski gözetilerek, nonopioidler ile etkinlik sağlanamadığında tercih edilmesi gerektiği kanısı hakimdir. Opioid tedavisinde, doz artırıl- madan, analjezik efektivite ve fonksiyonel iyileşme değerlendiril-
meli, artan dozlar ile aşırı doz riskinin artışı unutulmamalıdır.[9]
Nonopioid Analjezikler: Ağrının tedavisinde, özellikle algologlar için, analjeziklerin kar/zarar etkinliklerinde ayrıntılı bilgi esansiyel- dir. Nonopioid analjezikleri kabaca nonsteroidal antiinflamatuar ilaçlar; nonselektif ve selektif COX-2 inhibitörleri, ve asetominofen olarak sınıflandırıabiliriz.
Parasetamol; paraasetilaminofenol Avrupada parasetamol, ABD’de asetominofen olarak adlandırılmaktadır. ABD’de reçetesiz alınabi- len ilaçlardandır. Analjezik etki mekanizması kesin bilinmemesine rağmen, en sık reçete edilen oral analjezikdir. NSAİİ’dan farklı ola- rak antiinflamatuar etkinlik göstermezken, yaygın kullanımında antipiretik etki ve çok denenmiş farmakolojik ajan olmasının katkısı büyüktür. Parasetamol analjezik/antipiretik olarak tercihinin yanın-
da, opioidler ile kombinasyonları ve bu sayede opioid doz düşü- rümünün sağlanması ile de popülerdir.A rtan parasetamol-opioid kombinasyon kullanımı hepatotoksisite sıklığını da artırmış, ABD’de 2014’de 325 mg/tablet üzeri formlar kaldırılmıştır. ABD’de akut he-
patik yetmezliğin en sık sebebi parasetamol toksititesidir.[10] Yetiş-
kinlerde toksik doz 4 gr/gün olarak bildirilse de, teropatik dozlarda da hepatotoksitite riski bulunmaktadır. Kronik alkol kullanımı ve karaciğer hastalıkları hepatotositite riski oluşturmaktadır. Dört gün üzerinde kullanımı karaciğer aminotransferazlarında asemptomatik artışa sebep olabilirken, bu akut karaciğer yermezliği gelişme riski-
ni göstermez.[11] Günlük doz sınırı ADB’de 4gr/gün bildirilirken, bazı
üreticiler 3-3.25 gr/gün bildirmektedir. Ağır alkol kullanımı veya ciddi karaciğer hastalığı asetominofen için rölatif kontrendikasyon oluşturmakta, böyle bir durumda günlük maksimum doz 2 gr ile sınırlandırılmaktadır. Hepatotoksitite dışında kronik böbrek hasta- lığı, hipertansiyon ve peptik ülser riski yan etkileri de, malnütrisyon, yetersiz sıvı dengesi veya başka farmakolojik ajanlar ile eş zamanlı kullanımında söz konusudur.
Nonsteroid antiinflamatuar ilaçlar (NSAİİ); hafif ve orta şiddetli ağ- rıda, kas iskelet sistemi gerilme ve burkulmalarında, baş ağrıları ve artritlerde sık kullanılan ajanlardır. Analjezik etkide periferik ve santral siklooksijenaz (COX) inhibisyonu ile antiinflamatuar etki rol
oynamaktadır.[12] Kronik bel ağrısı tedavisi için NSAİİ plaseboya göre
efektif bulunurken, yan etki insidansı da fazla bildirilmiş olmasına, asetominofene kıyasla analjezik etkinliği üstün bulunmamasına ragmen pek çok tedavi rehberinde NSAİİ ilk sırada tercih edilmekte- dir.[13,14] Özellikle ileri yaş hastalarda NSAİİ ile artan yan etki riski se-
bebi ile, Amerikan Geriatri Derneği, ileri yaş kronik ağrı tedavisinde mümkün olduğu kadar NSAİİ kullanımından kaçınılmasını, spesifik lokalize kronik ağrılarda, topikal NSAİİ ile başlanılmasını önermek- tedir.[15,16]
Metaanalizlerde benzer analjezik etkinliklerine ragmen selektif COX-2 inhibitörü NSAİİ’ler, daha az GİS yan etkileri ile öne çıkarken, GİS yan etki riski bulunan hastalarda celecoxib alternatif görülmek- te, ancak 200 mg/gün üzeri dozlarda KVS yan etkileri için uyarıda bulunulmaktadır. NSAİİ kullanımında olası yan etkiler ve ilaç etkile- şimlerinin bilinmesi önemlidir. Başlıca dikkat edilmesi gereken yan etkiler;
• “Selektif COX-2 inhibitörleri” ve “kolin-magnezyum trisalisilat” dışında çoğu NSAİİ trombosit agregasyonu üzerine etkilidir. As- pirin bu etki ile irreverzibil olarak trombosit ömrünü (4-7 gün) etkilerken, NSAİİ için etki reverzibil ve iki gündür.
• Gastroduodenopati riskinde NSAİİ kullanımı rölatif kontrendike- dir, gerektiğinde kısa dönem için proton pompa inhibitörleri ile önerilir.
• NSAİİ ile renal vazokonstriksiyon, akut interstisiyel nefrit, özellik- le azalmış renal perfüzyonda akut tübüler nekroz riski artarken, renal fonksiyon bozukluğunda NSAİİ tuz ve su retansiyonu ile kardiyak retmezlik riskini artırır.
• KVS riski yüksek olan hastalarda, aspirinin kardioprotektif etkisi- ni bozabilmeleri, hipertansiyon, KY ve tromboemboli riskini ar- tırmaları ile NSAİİ en düşük efektif doz ve sure kullanılmalıdırlar. • Hepatik toksitite, konfüzyon, konsantrasyon bozuklukları ve
alerjik reaksiyonlar da yan etki olarak dikkat edilmeli, aspirin al- lerjisi olanlarda artmış risk göz önünde tutulmalıdır.
Adjuvan ajanlar (koanaljezikler): (NOT: Kelime sınırlaması nedeni
ile ana başlıklar ile verilmiştir)
Antikonvülzanlar; kronik ağrı tedavisinde kullanılmaları neredeyse
analjezikler kadar eskidir. Gabapentin, pregabalin ve karbamezapin ön plana çıkmakla beraber, topiromat, lamotrigin, valproik asit, klo- nozepam vb. kullanılmaktadır.
Antidepresanlar; TCA ve SNRI en sık tercih edilen ajanlardır. Kapsaisin ve lidokain topikal ajanlar, antispazmotikler, benzodi- azepinler, kanabis ve kanabinoidler bu grup içinde ağrı tedavisin-
Nonkanser ağrı tedavisinde ilk tercih olarak opioidler tercih edilme- se de hangi hastada hangi ajan veya ajan kombinasyonları ile yarar sağlanacağı algoloji biliminin tıp sanatıdır.
Kaynaklar
1. Elliott AM1, Smith BH, Penny KI et al. The epidemiology of chronic pain in the community. Lancet 1999;354(9186):1248.
2. Kamper SJ, Apeldoorn AT, Chiarotto A et al. Multidisciplinary biopsy- chosocial rehabilitation for chronic low back pain: Cochrane systematic review and meta-analysis. BMJ 2015;350:h444.
3. Dowell D, Haegerich TM, Chou R. CDC Guideline for Prescribing Opioids for Chronic Pain - United States, 2016. MMWR Recomm Rep. 2016;65:1. 4. Von Korff M, Kolodny A, Deyo RA et al. Long-term opioid therapy recon-
sidered. Ann Intern Med 2011;155:325.
5. Reinecke H, Weber C, Lange K. et al. Analgesic efficacy of opioids in chronic pain: recent meta-analyses. Br J Pharmacol 2015;172:324–33. 6. Chou R, Fanciullo GJ, Fine PG et al. Clinical guidelines for the use of
chronic opioid therapy in chronic noncancer pain. J Pain 2009;10:113. 7. Frieden TR, Houry D. Reducing the Risks of Relief-The CDC Opioid-Pre-
scribing Guideline. N Engl J Med 2016;374:1501.
8. Gilron I, Baron R, Jensen T. Neuropathic pain: principles of diagnosis and treatment. Mayo Clin Proc 2015;90:532.
9. Von Korff M, Kolodny A, Deyo RA et al. Long-term opioid therapy recon- sidered. Ann Intern Med 2011;155:325.
10. Larson AM, Polson J, Fontana RJ. et al. Acetaminophen-induced acute liver failure: results of a United States multicenter, prospective study. Hepatology 2005;42:1364.
11. Watkins PB, Kaplowitz N, Slattery JT. et al. Aminotransferase elevations in healthy adults receiving 4 grams of acetaminophen daily: a random- ized controlled trial. JAMA 2006;296:87.
12. McCormack K. Non-steroidal anti-inflammatory drugs and spinal noci- ceptive processing. Pain 1994;59:9.
13. Roelofs PD, Deyo RA, Koes BW et al. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs for low back pain: an updated Cochrane review. Spine (Phila Pa 1976) 2008;33:1766.
14. Chou R, Qaseem A, Snow V, Casey D et al. Diagnosis and treatment of low back pain: a joint clinical practice guideline from the American College of Physicians and the American Pain Society. Ann Intern Med 2007;147:478.
15. American Geriatrics Society Panel on Pharmacological Management of Persistent Pain in Older Persons. Pharmacological management of per- sistent pain in older persons. J Am Geriatr Soc 2009;57:1331.
16. Altman RD, Dreiser RL, Fisher CL et al. Diclofenac sodium gel in patients with primary hand osteoarthritis: a randomized, double-blind, placebo- controlled trial. J Rheumatol 2009;36:1991.