Ahmet Köroğlu
Giriş
Kompleks bölgesel ağrı sendromu (CRPS) daha çok travma sonrası ortaya çıkan, ağrılı ve uzun süre tedavi gerektiren bir sendromdur. Günlük fiziksel aktiviteleri, yaşam kalitesini olumsuz etkiler, iş-güç
kaybına ve yüksek tedavi maliyetlerine neden olmaktadır.[1]
Tanım
CRPS daha çok, travma veya bir lezyon sonrası ortaya çıkan, trav- ma veya lezyon ile orantısız, sıklıkla ekstremitelerin distalini tutan, herhangi bir sinir trasesi veya dermatoma uymayan ağrı, anormal duyu, motor, sudomotor, vazomotor bozukluklar, trofik bulgularla
seyreden bir sendromdur.[2]
Sınıflandırma
1) CRPS I’de (Refleks Sempatik Distrofi) periferik sinir hasarı yoktur, tipik olarak derin ağrı ile karekterizedir, tekrarlayan minör veya di- ğer travmalara, aşırı yüklenme, immobilizasyon, stroke, miyokard enfarktüsü sonrası ortaya çıkabilir. 2) CRPS II (Kozalji), periferik sinir hasarı ile karekterizedir. CRPS-NOS; CRPS tanı kritelerini tam olarak karşılamayan, ancak diğer durumlarla da tanımlanmayan ağrılı has- talıklar. 3) Sıcak CRPS’de inflamasyon ön plandadır. 4) Soğuk CRPS, Soğuk ile indüklenir, duyu kaybı, sempatik sinir sistemi ve vazomo-
tor bozulma ön plandadır.[2–4]
Patofizyoloji
CRPS I’in semptom ve bulgularının altta yatan patofizyolojisi net değildir. Sempatik sinir sistemi, vazomotor bozulma, inflamasyon, otoimmünite mekanizmalarının rolü çok iyi bilinmemekle birlik- te hastalığın seyri sırasında bazı semptomların ortaya çıkışında rol oynayabileceği bildirilmektedir. Gen polimirfizmi veya bazı genetik bozuklukların rolü olabileceğini ileri süren birkaç çalışma bulunmak- tadır. Psikolojik faktörlerin, proinflamatuar sitokinlerin rolü olmadığı ileri sürülmektedir. Bunların dışında, nöropatik ağrı mekanizmasında rol oynayan küçük lif nöropatisi, santral sensitizasyon, kortikal reor-
ganizasyon mekanizmaları da patofizyolojide rol oynayabilir.[5,6]
Klinik belirtiler
Semptom ve bulgular, başlatıcı olayla orantısız, tek bir sinir derma- tomuna uymayan karekterdedir, sıklıkla başlatıcı olaydan 4-6 hafta sonra gelişir. Ağrı, pek çok vakada ekstremitenin derin dokusu, ba- zen yüzeyel tarzda yanıcı, sızlayıcı tarzdadır. Pinprick testi ile hipe- raljezi, fırça testi, hafif dokunma, ısıya hassasiyet, derin somatik bası, eklem hareketi ile allodini ve hiperestezi tespit edilebilir. Duyu/mo- tor anomaliler, sıklıkla ekstremitenin distalindedir, bazen eldiven/ çorap tarzında olabilir. Motor bozulma çoğunlukla el sıkma, ayak başparmağı üzerinde durma dibi kompleks kas geriliminin azalması ile kendini gösterir. Bazı hastalarda, hareket kısıtlılığına ilave olarak tremor, miyoklonus, distonik postür, hareketin başlamasında bozul- ma görülebilir. Otonomik değişikliklerden ısı asimetrisi, etkilenmiş ekstremitede ortalama ısı değişikliği etkilenmemiş ekstremiteye göre >1°C fark vardır. Trofik değişiklikler, kıl büyümesinde artma, tırnak büyümesinde azalma veya artma, eklem ve fasiyalarda kont- raksiyon ve fibrozis, cilt atrofisi meydana gelebilir. Kanıt olmamakla birlikte trofik değişiklikler 3 aşamaya ayrılır. 1. Aşama: ağrı –yanıcı-
zonklayıcı-rahatsız edici, dokunma veya soğuğa hassasiyet, lokalize ödem, vazomotor bozukluklar-ısı/renk değişikliği görülebilir. Direkt radyografide yamalı demineralizasyon görülebilir. 2. Aşama: Yumu- şak doku ödemi belirginleşir, eklem, cilt ve yumuşak dokular kalınla- şır, kas zayıflığı meydana gelebilir, 3-6 ay sürer. 3. Aşama: En şiddetli dönemdir, hareket kısıtlılığı, el/omuz sendromu (frozen shoulder), parmaklarda kontraktür, mumsu trofik cilt değişikliği, rijid kırılgan tırnak meydana gelebilir. Kemik radyografisinde ciddi deminerali-
zasyon bulguları saptanabilir.[2,3,5,6]
Tanı
CRPS I tanısı tamamen kliniktir, altın standart bir laboratuvar veya görüntüleme tekniği bulunmamaktadır. Şimdiye kadar birkaç klinik tanı kriteri tanımlanmış ise de hala en güvenilir tanı kriterinin Buda-
peşte kriterleri olduğu bildirilmektedir.[1,7]
Budapeşte tanı kriterleri:
1. Başlatıcı olayla orantısız devamlı ağrı
2. Aşağıdaki 4 kategorinin 3 tanesinde en az 1 semptom hasta tara- fından bildirilmelidir.
a) Duyu : Hiperestezi ve/veya allodini hikayesi, b) Vazomotor: Isı asi- metrisi ve/veya cilt renk değişikliği ve/veya Cilt renk asimetrisi hi- kayesi, c) Sudomotor/ödem: Ödem ve/veya terleme değişikliği ve/ veya terleme asimetrisi hikayesi. d) Motor/trofik: Hareket kısıtlılığı ve/veya motor disfonksiyon (zayıflık, tremor, distoni) ve/veya saç, tırnak, ciltte trofik değişiklik hikayesi
3. Muayene sırasında aşağıdaki 2 veya daha fazla kategoriden en az 1 bulgu olmalıdır.
a) Duyu: Hiperaljezi (pinpirick) ve/veya allodini (hafif dokunma/ısı hassasiyeti/derin somatik bası/eklem hareketi) mevcudiyeti. b) Vazo- motor: Isı asimetrisi (>1°C) ve/veya cilt renk değişikliği ve/veya cilt renk asimetrisi mevcudiyeti. c) Sudomotor/ödem: Ödem ve/veya terleme değişikliği ve/veya terleme asimetrisi mevcudiyeti. d) Motor/ trofik: Hareket Kısıtlılığı ve/veya motor disfonksiyon (zayıflık, tremor, distoni) ve/veya saç, tırnak, ciltte trofik değişikliklerin mevcudiyeti 4. Benzer bulgu ve semptomları daha iyi açıklayacak başka bir tanı
bulunmamalıdır.[2,8–10]
CRPS tanısı görüntüleme yöntemi ile değil klinik olarak konması ile birlikte, kemik sintigrafisinin olguların %85’de tanı koymaya yardım- cı olabileceği rapor edilmektedir. Üç fazlı kemik sintigrafisi ile spe- sifik olmamakla birlikte aktif kemik rezorpsiyonunun olduğu CRPS’ li hastalarda kemik metabolizmasındaki değişiklikler belirlenebilir. Düz radyografi sıklıkla yamalı osteoporozu gösterir, uzmanlar her iki ekstremiteyi aynı grafide çekmeyi önermektedirler (33). Düz grafide %40 hastada 4-8 hafta sonra noktasal osteoporotik değişikliklerin görülebileceği bildirilmektedir. Otonomik testler ile CRPS’li hastala- rın %80’de asimetri saptandığı bildirilmektedir. Sempatik fonksiyo- nu değerlendirmek için, kan akımının belirlenmesinde laser dopler flowmetri, periferik vazokonstriktör refleksler, termografi, sudomo- tor fonksiyonu ölçmek için dinlenme ter çıkışı (RSO), dinlenme cilt ısısı (RST), kantitatif sudomotor akson refleks testi (QSART) kullanı- lır. MRI ve BT ayırıcı tanıda faydalı olabilir. Sinir lezyonunu ekarte et- mek için sinir iletim hızı çalışması ve EMG, yatak başı duyu testi, kan- titatif duyu testlerinin (QST), somatosensöriyel uyarılmış potansiyel, transkraniyal manyetik stimülasyonu testleri yapılabilir. Patofizyolo- jide sempatik sistemin rolü net olmadığından, tanısal sempatik si- nir blokları ile CRPS tanısı konulamaz. Ancak, yanıtın pozitif olması
Ayırıcı tanı
Cilt, kas, eklem, kemik, yumuşak dokunun viral, fungal, bakteriyel enfeksiyonları. Periferal vasküler hastalıklar; derin ven trombozu, filebotrombozis, angiomatozis, ateroskleroz, travma veya Burger hastalığına bağlı arteriyel yetmezlikler. Tuzak veya basıya bağlı periferik sinir hasarlarına bağlı veya diyabetik,enfeksiyöz (Lyme, postherpetik) periferal nöropatiler, SSS veya spinal lezyonlara bağlı santral nöropatiler. İnflamatuar/otoimmün hastalıklar; reaktif artriti de içeren artritler, romatoid artrit, multiple sklerozis. Kronik infla- matuar demiyelinizan polinöropatiler (Guillain Barre sendromu). Kompartman sendromu, vasküler torasik outlet sendromu, Rayno- ud fenomeni. Kemik, yumuşak doku hasarlarına bağlı stres kırıkları, ligaman hasarları. Toksik maruziyet; vinka alkoloidi (antitümör ajan- lar), ağır metaller. Nadir hastalıklar; Gradner-Diamond sendromu, eritromelaljia. Psikolojik; konversiyon hastalığını da içeren somato- form hastalıklar, kasıtlı fiziksel veya psikolojik semptomlarla hasta
numarası yapmak.[7,13]
Tedavi
İlaç tedavisine ilave olarak bütün hastalara mümkün olduğunca hastalığın erken döneminde fizik tedavi ve egzersiz tedavisi başlan- ması önerilmektedir. Multidispliner bir yaklaşımla tedavi edilmesi, gerekirse psikolojik ve davranış tedavilerinin de başlanması tavsiye edilmektedir. Riskli hastalarda, CRPS gelişimini önlemek için Vit C
kullanımı ve erken mobilizasyon önerilmektedir.[14,15]
Farmakolojik tedavi
Erken dönemdeki hastalarda aşağıdaki ilaçlardan bir veya daha fazlası başlanabilir. NSAI (İbuprofen, Naproxen), bu ilaçları tölere edemeyenlerde COX-2 inhibitörleri verilebilir. Antikonvülzanlar (Gabapentin, pregabalin), nöropatik ağrı tedavisinde faydalı olmak- la birlikte, CRPS tedavisinde etkinliği ile ilgili çok az veri bulunmak- tadır. Antidepresanlar; amitriptilin veya nortriptilin (10-25 mg), di- ğer trisiklik antidepresanlar ve ikili uptake inhibitörleri amitriptiline alternatif olarak kullanılabilir. Bifosfonatlar; iv (clodronate 300 mg veya 1 mg/kg) veya oral (alendronate 70 mg/hafta), iv neridronate, pamidronate kullanılabilir. Topikal lidokain krem (%2-5) veya topi- kal capsaicin krem (%0.025-0.075) kullanılabilir, kapsaisin irritasyon yaptığında veya 3-5 gün kullanım sonrası fayda olmadığında kesi- lebilir. Yukarıdaki ilaç tedavilerine cevap vermeyen, girişimsel işlem yaptırmak istemeyen hastalarda aşağıdaki diğer ilaçların kullanıl- ması önerilmektedir. Glikokortikoidler özellikle stroke sonrası CRPS gelişen veya NSAI ilaçlara cevap vermeyen hastalarda kullanılabi- lir. Kalsitonin kemik rezorpsiyonunu geciktirmesi ve muhtemelen analjezik etkisi nedeniyle kullanılır. Kalsiyum kanal blokerleri, alfa adrenerjik blokerler, vazomotor bozukluk, sempatik sistem bozuk- luğunun tedavisinde, akut fazın başlangıcında vazodilatörler ilaçlar- dan fayda sağlanabilir. CRPS’ li hastalarda ketaminin etkinliği ile ilgili düşük orta düzeyde kanıt mevcuttur. İntravenöz immün globülin (IVIG) ile yapılan çalışmaların sonuçları çelişkili olup etkinliği kanıt- lanmamıştır. NO yapıcı isosorbide dinitrate (ISDN) diğer tedavilere yanıt vermeyen hastalarda kullanılabilir. Tadalafil, fosfodiesteraz tip V (pde-5) inhibitörüdür. Düz kas hücresinde Guanilat siklazdan (GC) siklik guanozin monofosfat (CGMP) oluşumunu artırır. CGMP artışı vazodilatasyona neden olur. Carnitine (Propionil-L-carnitidine, Acetyl-L-carnitidine) endotelial disfonksiyonda rol oynayan oksi- datif strese karşı koruyucudur. Opiyoidler, yapılan tedavilere cevap
vermeyen hastalarda ağrıyı azaltmak amacıyla kullanılabilir.[14–16]
Girişimsel işlemler
Tedaviye cevap vermeyen, semptom ve bulguları ağır seyreden hastalarda tetik nokta enjeksiyonu, sempatik blok, spinal kord sitü- mülatörü, epidural klonidin gibi işlemler yapılabilir. Sempatik sinir bloğu’nun CRPS de başarı oranının %30 olduğu bildirildiğinden, sempatik bloğun sadece tanısal bir işlem olarak yapılması öneril- mektedir. Guanitidin ile yapılan intravenöz sempatik bloğunun ağ-
rıyı azaltmada faydası olmadığını bildirmektedir. Diğer geleneksel tedaviler faydalı olmadığında, özellikle hastalığın tek ekstremite ile sınırlı olduğu hastalarda spinal kord stimülasyonu yapılabilir. Epidu- ral klonidin uygulamasının ağrıyı azaltmada etkili olabileceği, intra- tekal baklofen, botulinium toksin enjeksiyonu fokal distonili hasta- larda faydalı olabileceği bildirilmektedir. Sempatektominin etkisi ile
ilgili yeterince çalışma bulunmamaktadır.[5,13,15,17]
Sonuç
CRPS günümüzde hala yaygın olarak görülmekte ve büyük bir sosyo- ekonomik problem olmaya devam etmektedir. Erken tanı ve tedavi hastalığın prognozunda oldukça önemlidir. Bu hastalar mümkün ol- duğunca altta yatan patofizyoloji ve mekanizmaya yönelik olarak ve muldisipliner yaklaşımla tedavi edilmelidir. CRPS gelişme riski yüksek hastalarda uygun proflaksi ve önlemler mutlaka alınmalıdır.
Kaynaklar
1. Todorova J, Gencho G, Alexandra S, et al. Cost effectiveness and activ- ities of Daily living in patients with complex regional pain syndrome type I. Int J Pharm Sci Rev Res 2012;17:16–21.
2. Ott S, Maihöfner C. Signs and Symptoms in 1,043 Patients with Complex Regional Pain Syndrome. J Pain 2018;19:599.
3. Harden RN, Oaklander AL, Burton AW, et al. Complex regional pain syn- drome: practical diagnostic and treatment guidelines, 4th edition. Pain Med 2013;14:180.
4. Eberle T, Doganci B, Krämer HH, et al. Warm and cold complex region- al pain syndromes: differences beyond skin temperature? Neurology 2009;72:505.
5. Bussa M, Guttilla D, Lucia M, et al. Complex regional pain syndrome type I: a comprehensive review. Acta Anaesthesiol Scand 2015;59:685. 6. Renate JMM, Muis C, Boersma M, et al. İntermadiate stage complex re-
gioanl pain syndrome tip I is unrelated to proinflammatory cytokines. Mediatırs of İnflamation 2005;6:366-72.
7. Beerthuizen A, van ‘t Spijker A, Huygen FJ, et al. Is there an association between psychological factors and the Complex Regional Pain Syn- drome type 1 (CRPS1) in adults? A systematic review. Pain 2009;145:52. 8. Borches TA, Gershwin ME. The clinical relevance of complex regional
pain syndrome tip I: The Emperor’s new clothes. Authoimmunity Re- views 2017;22–3.
9. Harden RN, Bruehl S, Stanton-Hicks M, Wilson PR. Proposed new di- agnostic criteria for complex regional pain syndrome. Pain Med 2007;8:326.
10. Harden RN, Bruehl S, Perez RSGM, et al. Validation of proposed diag- nostic criteria (the “Budapest Criteria”) for Complex Regional Pain Syn- drome. Pain 2010;150:268–74.
11. Wüppenhorst N, Maier C, Frettlöh J, et al. Sensitivity and specificity of 3-phase bone scintigraphy in the diagnosis of complex regional pain syndrome of the upper extremity. Clin J Pain 2010;26:182.
12. Parkitny L, McAuley JH, Di Pietro F, et al. Inflammation in complex re- gional pain syndrome: a systematic review and meta-analysis. Neurolo- gy 2013;80:106.
13. Birklein F, O’Neill D, Schlereth T. Complex regional pain syndrome: An optimistic perspective. Neurology 2015;84:89.
14. Perez RS, Zollinger PE, Dijkstra PU, et al. Evidence based guidelines for complex regional pain syndrome type 1. BMC Neurol 2010;10:20. 15. Duong S, Bravo D, Todd KJ, et al. Treatment of complex regional pain
syndrome: an updated systematic review and narrative synthesis. Can J Anaesth 2018;65:658.
16. Turner-Stokes L, Goebel A, Guideline Development Group. Complex regional pain syndrome in adults: concise guidance. Clin Med (Lond) 2011;11:596.
17. McCormick ZL, Gagnon CM, Caldwell M, et al. Short-Term Functional, Emotional, and Pain Outcomes of Patients with Complex Regional Pain Syndrome Treated in a Comprehensive Interdisciplinary Pain Manage- ment Program. Pain Med 2015;16:2357.