Ali Ferit Pekel
İstanbul Üniversitesi Cerrahpaşa Tıp Fakültesi, Anesteziyoloji Anabilim Dalı, Ağrı Bilim Dalı, İstanbul
Kronik ağrı ve bağımlılık toplumların yaşamlarının gelişmişliği ile sorunsal önemi giderek artan, maladaptif ve bir –ağırlıklı olarak- santral sinir sistemi halidir. Kronik ağrının malign ve non-malign olgular olarak ayrıştırılması sorunun büyüklüğünü etkilemez ancak genişletir. Günümüzde malign yada non-malign akut ve kronik ağrı tedavilerinde opioidlerin desteğine giderek artan oranlarda yer ve- rilmektedir. Non-malign kronik ağrı sorunlarında opioidler ile ağrıyı
Bu sunumda, kronik ağrı ve yeti yitimi gelişiminde psikolojik fak- törlerin rolü ve çift yönlü etkileşim içinde ağrılı hastalarda süreçte gelişen duygusal ve davranışsal sorunlar ve psikiyatrik bozukluklara değinilecektir. Psikolojik süreçlerin ağrının hem yaşantılanması hem de tedavisi üzerine belirgin etkileri olduğu ve fiziksel tedavilere psi- kolojik, psikiyatrik tedavilerin entegre edilmesinin sonuçları iyileş- tirme üzerindeki potansiyelleri ele alınacaktır.
Ağrılı hasta, beden-beyin-ruh etkileşimi içinde ele alınmalı ve yakla- şım ağrıdan öte kişiye yönelik olmalıdır. Nosiseptif uyaran yanında ağrı duygu, algı, yaşantı ve ifadesini etkileyen tüm psikolojik faktör- ler dikkate alınmalıdır. Ağrının duygudurumla, kişinin tüm travma- tik yaşantılarıyla, zorlayıcı yaşam durumlarıyla, bilinçdışı dinamikle- riyle, çocukluktan bu yana öğrenme süreçleriyle, hastalık davranışı ve öğrenilmiş sosyodavranışsal süreçlerle ilişkisi vardır. Psikolojik faktörlerin ağrı yakınmasını tepki ve davranışını etkilemesi üç ek- sende düşünülebilir;
1. Psikofizyolojik mekanizmalar
2. Psikososyal etkenler, öğrenilmiş süreçler 3. Psikiyatrik komorbidite
Ağrının ortaya çıkmasında, seyrinde ve tedavi yanıtında etkili olan psikiyatrik ve psikososyal faktörler ele alınacaktır. Ayrıca cerrahi gi- rişimler ve kanser gibi durumlarda ağrının tedavisinde liyezon psi- kiyatrisinin katkıları anlatılacaktır. Klinik psikolojik tedaviler yanında psikotrop ilaçların tedavideki yerinden söz edilecektir.
yönetmek fikri geçmişte olduğu gibi bugün de tartışmalıdır. Kulla- nım sürecinin uzaması durumunda opioidlerin analjezik etkilerinin azalacak olması giderek daha yüksek dozların kullanılmasına yol aç- makta, bazı hastaların bu süreç sonrasında opioid istismarı -misuse/ abuse’, bağımlılığı ‘addiction’- geliştirmesi sorun teşkil etmektedir. Dünyada olduğu gibi ülkemizde de kanser olmayan kronik ağrı has- talarında ağrının yönetiminde opioidlere giderek daha fazla başvu- rulduğu görülmektedir. Tıbbi amaçla opioid kullanımının artması ile ilişkili bir olarak, artık hastanelere akut bir hastalık, travma ya da ameliyat için getirilen insanların bir bölümü opioidlere tolerans geliştirmiş bireylerdir. Bu bireylerin tümü bağımlı değildir ancak opioide bağımlı bireylerin ağrı yönetiminde uygulanması geçerli kuralların önemli bir bölümü opioid toleransı olanlar için de geçerli olmaktadır. Malign ya da non-malign, kronik ağrısı uzun süreli opi-
oidlerle tedavi edilmiş hastaların da önemli bir kısmı bu gruba gire- ceklerdir. Yani kronik ağrılı bu hastaların yüzyüze kalması muhtemel opioid toleransı ve opioid bağımlılığı riski ağrı yönetim stratejisi oluşturulurken dikkate alınmak zorundadır.
Kronik ağrı
Bir uyaranın nosisepsiyon süreci sonunda ağrı olarak idrak edilmiş olması periferik sensitizasyonu ve santral sensitizasyonu içerir. Akut fizyolojik ağrıda periferik sensitizasyon ve mütakiben oluşan santral sensitizasyon sinir sisteminin adaptif bir yol izleyerek iyileşme süre- cine girmesi ile ‘makul’ süre sonrasında iyileşmesi söz konusu iken; kronik patofizyolojik ağrıda üç aydan uzun süreli olarak periferik sensitizasyon ve oluşan santral sensitizasyonun maladaptif bir düze- ne bürünerek, ağrıda kronikleşmiş, spontan ve abartılı duyarlılık ha- linin gelişmesine (hiperaljezi, allodini) yol açmaktadır. Bu kronisiteyi selüler ve moleküler düzeyde açıklama çabaları sürmektedir. Neden kimi hastaların (%5-45) zararlı uyarana karşı gelişen enflamasyon ile kronik ağrı hastalığına dönüşüp yaşam kaliteleri bozulmuş ola- rak yaşamak durumunda olmaları hala tam olarak açıklanabilmiş değildir. Genetik ve epigenetik değişimlerin akut ağrının kronikleş-
mesinde şekillendirici olduğu düşünülmektedir.[7] Uyarının dokuda
oluşturduğu inflamasyonun glial aktivasyona yol açıp nosiseptörün uzamış duyarlılığına yol açtığı, glutamat, P maddesi ve beyin türev- li nörotrofik faktör’ün (BDNF) sinaptik iletiyi modüle ederek AMPA ve NMDA reseptörleri üzerinden uzun süreli plastisiteye imkan ta-
nıdıkları düşünülmektedir.[7] Plastik değişimlerin sensorispinal glu-
tamaterjik ileti üzerine etkisi ile oluşan hiperaljeziye varan sentral sensitizasyon sadece kolaylaştırılmış eksitasyonun ürünü değildir. Eksite edici sistemin yanısıra inhibe edici sistemin de kronik ağrıda önemli anahtar rolü olduğu düşünülmektedir. İnhibe edici sistemin tonik olarak engellenmesi yada etkisizleştirilmesinin (mikroglial ak- tivasyon burada da rol oynamaktadır) GABA reseptörleri üzerinden iş gören ağrı engelleyici bir sistemi bertaraf ederek ağrının uzun
süreli potansiyasyonuna (LTP) yol açtığı düşünülmektedir.[7] Yani
eksitatör glutamaterjik proçesler ya da disinhibitör mekanizmalar uyarı mesajının kodlanmasını değiştirerek supraspinal merkezlere iletilecek bilginin önemli boyutlarda değişmesine yol açmaktadır- lar. Oluşan ‘aşırı duyarlı’ hal, endojen analjezik adaptif sistemler ko- runuyor olmasına karşın inhibisyonda etkin olamamasına bağlıdır. Kronik ağrılı bireylerde anksiyete ve depresyon komorbiditesi nadir değildir. Genel olarak stres ve travma ile karşılaştıklarında adaptif tavır göstermekte güçlük çekmekte, yaşanılanı katastrofize edici ele alış tarzları ile maladaptif davranış sürecine sürüklenme eğilimi gös- termektedirler.
Bağımlılık
İlaç bağımlılığı; olumsuz etkileri ve sosyal sonuçlarına rağmen o ilacın kompulsif (zorlantılı) bir şekilde kullanımının sürdürülmesi halidir. Bu durum, nöroadaptasyon yoluyla bağımlı olunana karşı koyulamaz bir istek, kullanımı konusunda tüm kontrolün yitirilmesi, sonuçtaki olumsuzluk çok iyi biliniyor olmasına rağmen kullanımı- na devam edilmesi ile sonuçlanmaktadır. İlaç bağımlılığının nadiren tek kullanım ile başladığı, sıklıkla bunun bir sürecin sonucu olarak bağımlı davranışı şeklinde geliştiği fikri yaygın kabul görmektedir. Belirgin ‘nüks ve azalma’(relaps ve remisyon) dönemleri ile seyreden tekrarlayıcı bir beyin hastalığıdır.
Bağımlılığa duyarlılığı belirleyici çok sayıda değişken söz konusu- dur. Genetik, çevresel koşullar en önemlileridir. Bireyin bağımlılığa duyarlılığından -bağımlı olunan şey’den ilişkisiz olarak- en az %50 nisbetinde genetik yapısı sorumludur. Bu predisposan genetik ya- pıya rağmen çevresel koşulları şekillendirecek olan; stres, madde ile karşılaşma düzeni gibi şartlar genin ekspresyonu ve işlevini değiş- tirebilmektedir. Kişilik yapılanmasının da adaptif yada maladaptif davranış seçimleri bakımından, bağımlılıkta belirleyici olmasa da bağımlılığa duyarlılıkta önem taşımakta olduğu görüşü de seslen- dirilmektedir.
Bir maddeye bağımlılıkta, tüketime devam edilmesinde belirleyici olan davranışın ‘olumlu ve olumsuz pekiştirme’ gücüdür. Olumlu pekiştirme, -pozitive reinforcement- maddenin doğrudan beynin ‘hedonik’ bölgesinde yarattığı ‘ödüllendirici etkiye bağlıdır. Santral sinir sisteminin mesokortikolimbik sisteminde dopamin düzeyinin artması ile sağlanır. Bu sistem dopamin örotransmitteri salgıla- yan dopaminerjik nöronlarca oluşturulmuştur. Ventral tegmental alan’dan (VTA) nükleus akkumbens’e, olfaktör tüberkül, frontal kor-
teks ve amigdala’ya aksonları ile uzanırlar.[4]
Bu yapının aktive olması direkt olarak dopamin salınımın başlatıl- masıyla (amfetamin, methamfetamin); yada indirekt olarak reupta- ke’inin engellenmesi yoluyla oluşabilmektedir (morfin, buprenorfin, esrar). Opioid yada kannabinoid reseptörlerin aktivasyonu dopami- nerjik nöronların aktivasyonunu inhibe eden GABA nörotransmitte- rini azaltarak dopamin salınımın artmasına yol açmaktadır. Olumsuz pekiştirme ise nahoş withdrawal etkilerinden sakınmaya ilişkindir. Olumlu ve olumsuz pekiştirme yoluyla birey giderek artan sıklıkla madde tüketimini sürdürmeye teşvik edilmiş olmaktadır. Dopamin bağımlılık sürecinin gelişiminde başrolde olmasına karşın GABA, glu- tamat, serotonin, noradrenalin ve çeşitli opioid peptidlerinin de ara- larında yer aldığı çok sayıda nörotransmitter’lar ve nöromodülatörler mesokortikolimbik dopamin sisteminin aktivasyonunu düzenlemek
de işe karışmaktadırlar.[5] Bağımlılık başlangıcını yapan olumlu pekiş-
tirme, sürdürülmeye zorlayan ise negatif pekiştirmedir.[7]
Kronik ağrı ve bağımlılık
‘Ödül’ anlamı alacak şekilde kronik ilaç kullanımı beynin mesokor- tikolimbik devresinde bağımlılık oluşumuna yol açacak şekilde nöroadaptasyon ile sonuçlanmaktadır. Bu da maladaptif bir nö- roplastisiteye yol açıp bağımlılık davranışlarına (şiddetli ilaç isteği, tekrarlayıcı ilaç kullanım zorlantısı, engellenmesi güç ilaç arama davranışı), tolerans, ‘withdrawal’ kliniğine zemin oluşturmaktadır. Tekrarlanan davranışla sağlanan ödül ve oluşan pekişme ‘davranış- sal duyarlılaşma’nın gelişmesine yol açmakta, ilaç alım davranışı, ilaç uygulanan yer, ilaç-çevre-haz ilişkisi kurulmasına, bellekte ‘ödül’
ile ilişkilendirilmesine, davranışın yinelenmesine yol açmaktadır.[12]
Burada ilginç olan ilacın uygulanma yolu, tüketim yeri ve tüketim patterninin oluşacak nöroadaptasyonu şekillendirmekte önem ta-
şımakta olduğudur.[7]
Kronik opioid kullanımının başlattığı tüm nöroadaptasyon halle-
rinde ağrı persepsiyonunun farklılaştığı görülmektedir.[1,11] Bağım-
lılığın farklı süreçlerinde (başlangıç, idame, yoksunluk) de farklı ağrı persepsiyonları görülmektedir. Santral glutamaterjik sistemin NMDA reseptörleri üzerinden aktivasyonu ile spinal dinorfin muh- tevasındaki artışın primer afferentlerden eksite edici spinal nöro- peptidlerin (CGRP) salınımını kolaylaştırmasının bunda rol oynuyor
olabileceği düşünülmektedir.[6,10]
Bağımlılıkta kronik ağrı yönetimi
Opioid bağımlıları yada opioid toleransı gelişmiş olanlarda kronik ağrı yönetimine ilişkin esaslar az çok normal bireylerde hedefle- nene yakındır. İyi bir analjezi sağlamak, ‘withdrawal’ sorunundan sakınmak ve hastanın taburculuğunun planlanması tedavi esasını teşkil edecektir. Bağımlılık, opioid toleransı ve kronik ağrının altında yatan fizyolojiler dikkate alındığında hastaların çoğunda var olan psikososyal sorunlar, psikiyatrik komorbiditeler ve zihinsel sıkıntılar önem kazanmaktadır.
Hastanın değerlendirmesi empati kurularak, güven telkin ederek ve yargılayıcı olmadan yapılmalıdır. Uygulanması mümkün olan en et- kili analjezi yönteminin uygulanacağı ve bu süreçte olası ‘withdrawal’
sorunun göz önünde tutulacağı konusunda güven verilmelidir.[9]
Tedavinin başından itibaren kronik ağrıda “tümüyle ağrısızlık” he- define ulaşılamayabileceği bildirilmeli, asıl hedeflenilenin o bireyin olabildiğince yaşama kalitesini geliştirecek düzeyde anlamlı bir ağrı
azalması ve işlevsel düzelme olduğu anlatılmalıdır.[8] Bu güvenin
yıt dışı başka madde suistimallerinden haberdar olmayı sağlayacak,
olası ‘withdrawal’ sorunların kaçınmayı kolaylaştırabilecektir.[1]
Opioidlerden sakınarak etkin bir analjezi sağlamak için gündemde yer tutmaya devam eden “multimodal analjezi” bağımlı bireylerde de dikkate alınmalı; nonopioid olarak NSAID’lar, parasetamol, sant- ral sensitizasyona karşı ve antihiperaljezik etkinliği olan ketamin,
gabapentin, pregabalin denenebilir.[9]
Bağımlı bireyin opioidler ile tedavisinde analjezik etkinliğe haiz dozun naif hastalara göre %30-300 oranında artmış olabileceği
gözönünde bulundurulmalıdır.[9] Bağımlı bireyin bağımlılığını sür-
dürdüğü madde opioid türevi olmasa bile anti hiperaljezik adjuvan- ların santral etkinliklerini öngörmek güç olacaktır. Hem bu neden ile hem de bireyin bağımlı olduğu maddeyi karaborsadan temin ediyor olması durumunda eşdeğer analjezik dozun belirlenmesini kolaylaştırmak için etkin analjezik dozunun belirlenmesinde “hasta kontrolünde analjezi” (PCA) düzeneğinden yararlanılması uygun olacaktır. Buradan elde edilecek bilgi doğrultusunda opioid rotas- yonu yada non-opioid seçenekler analjezi kalitesini artıran ve yan etki riskini azaltan bir yaklaşım olabilir.
Kronik ağrı tedavisinde ağrı tine göre etkinliği öngörülen girişimsel yöntemler olası yararlanım konusunda doğru ve detaylı bilgilendiri- lerek uygulanabilir. Bireyin uygulamaya yanıtının öngörülenden az yada çok olması, iki ‘beyin hastalığı’ve ‘hedonik sorun’u olan birey için şaşırtıcı olmayacaktır.
Kaynaklar
1. Célèrier E, Laulin JP, Corcuff JB, Le Moal M, Simonnet G. Progressive
enhancement of delayed hyperalgesia induced by repeated heroin ad- ministration: a sensitization process. J Neurosci 2001;21:4074–80. 2. Friedman R, Li V, Mehrotra D. Treating pain patients at risk: evaluation of
a screening tool in opioid-treated pain patients with and without addic- tion. Pain Med 2003;4:186–9.
3. Goldman D, Oroszi G, Ducci F. The genetics of addictions: uncovering the genes. Nat Rev Genet 2005;6:521–32.
4. Koob GF, Nestler EJ. The neurobiology of drug addiction. J Neuro-psy- chiatry Clin Neurosci 1997;9482–97.
5. Koob GF. Neurobiology of addiction. Toward the development of new therapies. Ann NY Acad Sci 2000;909:170–85.
6. Mao J, Sung B, Ji RR, Lim G. Chronic morphine induces downregulation of spinal glutamate transporters: implications in morphine tolerance and abnormal pain sensitivity. J Neurosci 2002;22:8312–23.
7. Noble F, Sommer CL, Wallace MS, Cohen SP, KressM. 2016. Pain 2016: Refresher Courses 16th World Congress on Pain. IASP Press, p. 359–64. 8. Schug SA, Sommer CL, Wallace MS, Cohen SP, KressM. 2016. Pain 2016:
Refresher Courses 16th World Congress on Pain. IASP Press, p. 371–6. 9. Schug SA. Acute pain management in the opioid tolerant patient. Pain
Manag 2012;2:581–91.
10. Xu XJ, Colpaert F, Wiesenfelt-Hallin Z. Opioid hyperalgesia and tolerance versus 5-HT1A receptor-mediated inverse tolerance. Trends Pharmacol Sci 2003;24:634–9.
11. White JM. Pleasure into pain: the consequences of long term opioid use. Addict Behav 2004;29:1311–24.
12. Robinson TE, Berridge KC. Addiction. Annu Rev Psychol 2003;54:25–53.