Myokard hasarının belirlenmesinde biyokimyasal parametreler

Myokardial hücre enfarktı ve membran bütünlüğündeki bozulma, hücre içindeki makromoleküllerin periferik kan dolaşımına geçmesine neden olmaktadır (53). Kalp belirteçleri olarak da adlandırılabilecek bu molekülleri periferik dolaşımda saptamak mümkün olabilmektedir.

Kardiyak belirteçler myokard hasarı sonrası farklı salınma kinetikleri ile dolaşıma geçerler. Bu geçişi etkileyen faktörler (54);

• Sitozolik enzimler: Hücre içi kalsiyum artışı ile fosfolipaz ve proteaz kalpaz gibi çeşitli enzimler aktive olurlar. Kalpaz, troponin I ve troponin T gibi miyofibriler proteinlerin erken yıkımına ve ayrışmasına katkı sağlarken, lizozomlar iskemiyi takip eden 3-4 saatte stabil kaldıklarından bu dönemde subselüler yapıların parçalanmasına etki etmezler.

• Hücre içi yerleşim: FABP gibi çözünebilir sitozolik moleküller, yapısal olarak bağlı moleküllere göre hızlı salınır.

• Moleküler kütle: Miyoglobin ve FABP gibi küçük moleküller mikrovasküler endotelden damar sistemine daha hızlı geçerler.

• Plazma klirensi: FABP ve miyoglobin gibi küçük moleküller glomerüler membranı doğrudan geçip reabsorbe edilerek tübüler eptelyal hücrelerde metabolize

21

edilir. Renal yetmezlik ya da hipermetabolik durumlarda plazma konsatrasyonlarında bir artma ya da azalma gözlenebilir.

• Konsantrasyon gradiyenti: kardiyomiyositler ile interstisyel alandaki konsantrasyon farkı, lokal lenfatik ve kan akımı, bu belirteçlerin genel dolaşımdaki miktarlarını etkileyebilir.

İdeal bir kardiyak belirteçte bulunması gereken özellikler (53,55) şu şekilde özetlenebilir;

• Spesifite; myokardda yoğun bulunmalı, diğer dokularda olmamalı,

• Sensitivite; myokarddaki en küçük hasarı saptayabilmeli,

• Salınım ve klirens kinetiği uygun ve pratik bir tanı sağlamalı,

• Erken tanıyı kolaylaştırmak için hasar sonrası hızlı bir şekilde dolaşıma salınmalı,

• Tanı için yeterli süre sağlayacak şekilde stabil kalmalı,

• Ölçülen miktarı myokard hasarının büyüklüğü ile orantılı olmalı,

• Test ticari olarak elde edilebilmeli, pahalı olmamalı, uygulaması kolay ve hızlı olmalı.

2.6.1. Myoglobin

Kalp kası ve iskelet kasında bulunan, içerdiği Hem ile oksijen bağlama kapasitesine sahip, 17800 Dalton ağırlığında düşük molekül ağırlıklı bir proteindir.

Tek bir formu olup kalbe spesifik değildir. Hasardan sonra diğer proteinlerden hızlı bir şekilde dolaşıma salınır, yarı ömrü yaklaşık 4 saat olup vücuttan böbrek filtrasyonu ile atılır. Myokard hasarının duyarlı bir göstergesi olup sağlıklı bireylerde seviyesi kas kütlesi ve kas aktivitesi ile ilişkilidir. Serumda patolojik yükselmeler şikâyetler başladıktan 1-4 saat sonra saptanır, yaklaşık olarak 6 saatte pik yapar ve 24 saatte normale döner. Herhangi bir sebeple ortaya çıkan iskelet kası hasarı, travma, böbrek yetmezliği gibi durumlar myoglobin düzeylerinin artmasına neden olabilir (53,56).

2.6.2. Kreatin kinaz

Kreatin Kinaz (CK) ağırlıklı olarak her biri yaklaşık olarak 40 kDa moleküler ağırlığındaki katalitik alt ünitenin dimerleri şeklinde bulunur. Bu iki alt ünite kas için M ve beyin için B olarak adlandırılır. Sonuçta ortaya CK1 (BB), CK2 (MB) ve CK3

22

(MM) olarak üç izoenzim ortaya çıkmaktadır. CK, tüm vücutta az miktarda bulunurken kas ve beyinde yüksek konsantrasyonlarda bulunur. CK, beyinde kan beyin bariyerini geçip plazmaya ulaşamaz, kalpte ise yaklaşık % 15-20 oranında CK-MB formundadır. CK-BB, beyin, akciğerler ve gastrointestinal sistemde, CK-MM primer olarak kalp ve iskelet kasında, CK-MB ise baskın olarak myokardiyumda bulunur. Serum CK konsantrasyonu AMI ile ilişkili olarak göğüs ağrısı başlangıcından sonra 4-8 saat içerisinde yükselir, 24 saatte zirve yaparak 3-4 günde normale döner. CK konsantrasyonu, myokardiyal hasarla birlikte normal değerinin 5-7 katına ulaşabilmektedir. Serum CK düzeyleri iskelet kası hasarında, kas hastalıklarında, intramüsküler enjeksiyonu takiben artmaktadır. AMI, travma, iskelet kas hasarı ile ince barsak, dil, diyafram, uterus, prostatı ilgilendiren cerrahi uygulamalarda CK-MB seviyesi artmaktadır. Kreatin Kinaz (CK), lenf nodunda proteoliz ile inaktive edilir ve retiküloendotelyal sistemin Zymozan ile nonspesifik blokajı sonrasında CK klirensi gecikir (53,56,57).

2.6.3. Laktat Dehidrogenaz

İki aktif alt ünitesi (H; kalp ve M; kas) bulunan ve molekül ağırlığı 134 kDa olan tetramerdir. Anaerobik glikolizin son basamağında piruvat-laktat dönüşümünde görev alan çinko içeren bir enzimdir. LDH’ın 5 izoenzimi vardır. LDH5 en fazla iskelet kasında, LDH1 başlıca kalpte bulunur. LDH’ın klirensi retiküloendotelyal sistem tarafından yapılır. Bu enzim AMI’den sonraki 24-48 saat içerisinde artar, 2-3 günde pik yapar, 8-14 günde normal döner. Kalp, akciğer, karaciğer, böbrek, iskelet kası, kırmızı kan hücreleri ile lenfositler gibi pek çok organ ve dokuda bulunmaktadır (53,56,58).

2.6.4.Troponinler

Troponinler, çizgili kasların ince flamentinde belirli aralıklarla bulunan üç proteinin düzenleyici kompleksi olup kasılma işleminde rol oynarlar. Troponin kompleksi T, I ve C olmak üzere üç alt gruptan oluşmaktadır. Troponin T, 37000 Dalton ağırlığında olup tropomiyozine bağlanır. Troponin I, 24000 Dalton ağırlığında olup aktine bağlanarak aktin-myozin etkileşimini engeller. Troponin C, 18000 Dalton ağırlığında olup kalsiyumu bağlayarak kontraksiyonu başlatır (56).

23

Düz kas hücrelerinde kontraksiyonu düzenleyen bir troponin kompleksi tanımlanmamıştır (59).

İskelet kası ve myokard hücrelerindeki troponin C özdeş iken troponin I ve troponin T farklı genler tarafından kodlanır ve faklı aminoasit dizisine sahiptirler.

Troponinlerin çoğu sitozolde yapısal (bağlı) proteinler olarak bulunmakla birlikte akut salınım sonrası serbest olarak sitozolik havuzda da bulunabilirler. Bu havuz, troponin T’nin % 6-8, troponin I’nın % 3,5’ini içerir. Başlangıç aşamasında sitoplazmik salınıma bağlı olarak troponin artışı olurken sonraki uzun süreli salınım myofilamentlerdeki parçalanmayla kompleks troponinlere bağlı olarak ortaya çıkar (53,60,61).

Diğer kardiyak belirteçlerden farklı olarak sağlıklı insanların serumunda cTnI ve kardiyak troponin T (cTnT) yok denecek kadar azdır. Sağlıklı bireylerde kardiyak troponin nadiren 0,1 ng/mL’yi geçer. Troponinlerin serum değerleri, myositler travma, toksin, inflamasyon, sepsis gibi bir nedenle hasar gördüğünde, pulmoner embolide, kas hastalıklarında, böbrek yetmezliğinde artmaktadır (56).

Kardiyak troponin I ve cTnT hasardan sonra 3-12 saat içerisinde yükselir, troponin I 24 saat içerisinde ve troponin T ise 12-48 saat içerisinde zirve değerine ulaşır, troponin I 5-10 günde, troponin T ise 5-14 günde normale döner (53).

Kardiyak troponin I ve T sadece kalp kasından salınmaları nedeni ile myokard hasarının tespitinde kreatin kinazdan daha spesifik bir değere sahiptir (60).

2.6.5. Yağ Asit Bağlayıcı Proteinler

Yağ asit bağlayıcı proteinler sitozolik protein ailesinin üyeleridirler. “Yağ asit bağlayıcı protein” adı, yağ asitlerini yüksek afinite ile non-kovalent olarak bağlama yeteneğinden kaynaklanmaktadır (62). FABP, yağ asidi kullanan hücrelerin sitoplazmasında yoğun biçimde bulunurlar ve hücre içi uzun zincirli yağ asidi taşınmasında, gen ekspresyonunun düzenlenmesinde, özellikle iskemi sırasında yüksek konsantrasyondaki uzun zincirli yağ asitlerinin deterjan benzeri etkilerine karşı kardiyak myositlerin korunmasında rol oynarlar (63,64).

Uzun zincirli yağ asitleri plazmada albumin, hücre içerisinde ise FABP’ler tarafından taşınırlar. FABP yağ asidi metabolizmasının fazla olduğu kalp, karaciğer ve ince barsak gibi organlarda yoğun olarak bulunur ve yoğun oldukları dokuyu gösteren doku adının ilk harfi ile tanımlanırlar (kalp için H-FABP, karaciğer için L-FABP, barsak için I-FABP vb). Yağ asitleri kalbin en önemli enerji kaynağı olup

24

lipid membran, prostoglandin, lökotrien ve tromboksan sentezine de katılırlar.

Vücuttaki toplam yağ asit sentezinin yalnızca % 0,1'i kalpte gerçekleşirken, kalp enerjisinin % 50-80’i lipid oksidasyonundan sağlanmaktadır (65-67).

Yakın geçmişte myokard hasarı için yeni bir spesifik serum belirteci olarak tanıtılan H-FABP, düşük molekül ağırlıklı (14-15 kDa), özel doku dağılımı olan ve myokard hücrelerinin sitoplazmasında bulunan 132 aminoasit içeren küçük bir moleküldür (66,68). H-FABP, kalpte sitoplazmik proteinlerin % 5-15’ini oluşturmakla ve kalpte yoğun olarak bulunmakla birlikte, tamamen kalbe spesifik değildir. İskelet kası, karaciğer, ince bağırsaklar, beyin gibi pek çok dokuda daha düşük konsantrasyonlarda bulunmaktadır. Plazma yarı ömrü 20-30 dakika civarında olan H-FABP renal yolla kandan uzaklaştırılmaktadır (65).

Kalp tipi yağ asidi bağlayıcı proteinin myokard hasarı belirteci olarak kullanılmaya başlanmasındaki en önemli sebepler olarak, myokardda yüksek konsantrasyonda bulunması, küçük molekül yapısı, rölatif doku özgüllüğü ve myokard hasarı sonrası erken dönemde kan ve idrarda saptanabilmesi sayılabilir (66). H-FABP myosit içinde bol miktarda bulunduğundan akut myokard iskemisi ve sarkolemmal bütünlüğün bozulması ile hızlı bir şekilde dolaşıma salınır (63).

AMI’nü takip eden ilk 1-3 saatte yükselir, 6-8 saat içinde pik seviyeye ulaşarak 24-36 saat içinde normal seviyelerine döner. Plazma kinetiği ve salınım özelliği myoglobine benzer olmakla birlikte, myoglobinden farklı olarak kardiyak dokuda daha yüksek konsantrasyonda bulunduğundan iskelet kası hasarı ile myokard hasarını ayırmak amacı ile miyoglobin/H-FABP oranı kullanılır. AMI hastalarında plazma myoglobin/H-FABP oranı 5, iskelet kası hasarında 21-70 olarak bildirilmiştir (66,68,69).