Kendi İşyerlerini Açmaları

Não se sabe se a disfunção microvascular, entendida em seu aspecto “endotélio e elementos circulantes”, tem papel inicial/deflagrador em relação à vasculopatia pulmonar. É possível que alguns dos seus componentes sejam iniciais no processo, como a produção defectiva de óxido nítrico e

prostaciclina,28-30,32 _{ou o contato de elementos circulantes com a parede do}

vaso, decorrente de lesão endotelial (propriamente dita) por fatores

mecânicos.143 _{Por outro lado, parece não haver dúvidas quanto à}

importância da disfunção microvascular (agora entendida em sua multiplicidade de componentes) na progressão da vasculopatia pulmonar. A

expressão aumentada de endotelina e seus receptores,144-146 tromboxane-

A2,34 PAI-1,147 fator tissular,148,149 citocinas,150,151 moléculas de adesão152-154

e fatores peptídicos de crescimento,155-158 e reduzida de

trombomodulina159,160 _{e outros proteoglicanos, são apenas alguns dos}

múltiplos fatores que concorrem para a vasoconstrição, proliferação celular, recrutamento de elementos circulantes e trombose em modelos experimentais de hipertensão pulmonar, assim como na doença humana.

A caracterização clínica/bioquímica da disfunção microvascular, no presente estudo, não é absolutamente inédita com respeito à HAP, uma vez que estudos anteriores, conforme mencionado, já chamaram a atenção para este aspecto. Há referências inclusive à melhora no perfil de marcadores

120 5. Discussão

biológicos ocorrendo de maneira paralela à estabilização clínica, mediante tratamentos específicos, particularmente com epoprostenol por via

intravenosa.161-164 _{Este estudo contribui de forma particular para a}

caracterização do problema, sobretudo na forma associada às cardiopatias congênitas, sua relação com variáveis de gravidade clínica, como o hematócrito e a saturação de oxigênio, e reforça evidências de participação

de elementos inflamatórios, um aspecto ainda pouco explorado.77,78 _Neste

sentido, embora com o uso de restrito número de marcadores, as observações sugerem a presença de resposta inflamatória do tipo Th2 em HAPCCg, a se julgar pelo nível plasmático aumentado de IL-10 em relação ao TNF-α. De maneira interessante, verificações experimentais recentemente publicadas parecem também apontar na direção da participação de resposta tipo Th2 no processo de remodelagem arterial pulmonar.165

Um aspecto que merece comentário é a relação entre disfunção microvascular (notadamente endotelial) e hipóxia. Este fato requer atenção, em virtude do número de pacientes, no estudo, apresentando-se com hipoxemia crônica. A hipóxia promove uma série de alterações envolvendo o endotélio e componentes circulantes, incluindo o recrutamento de células inflamatórias via selectina-P, moléculas de adesão intracelular (ICAM), quimiocinas (interleucina-8/NAP-1) e fator ativador de plaquetas (PAF), entre

outros mecanismos.166-170 A hipóxia também possui efeito pró-coagulante,

mediante expressão gênica do fator tissular e ativação do fator X em

5. Discussão

supressão da expressão gênica da trombomodulina,173 _{um proteoglicano}

implicado na ativação da proteína C e inativação dos fatores V e VIII da coagulação. Por outro lado, a hipóxia possui efeito inibitório sobre a

fibrinólise, através da indução da expressão gênica do PAI-1.59 Em

condições de hipóxia, os corpúsculos de Weibel-Palade, em células endoteliais, são mobilizados em direção à membrana plasmática, à qual se

unem com a abertura de poros de secreção.174 _{Três dos marcadores}

analisados no presente estudo (a selectina-P, o fator de von Willebrand e o t-PA) são armazenados nos corpúsculos de Weibel-Palade e liberados

mediante hipóxia.58 _{Dois deles estão implicados com a adesão de leucócitos}

e plaquetas (respectivamente, a selectina-P e o fator de von Willebrand). Estas observações permitem inferir sobre o papel da hipóxia na deflagração

e agravamento da disfunção microvascular, com alterações

microcirculatórias na direção da vaso-oclusão. Neste sentido, em portadores de HAPCCg com diminuição na saturação periférica de oxigênio (grupo C no presente estudo), justifica-se especular sobre a sequência “hipóxia- disfunção microvascular-piora da hipoxemia”, associada à falência ventricular direita e progressivo aumento do shunt de direita para esquerda. Este “ciclo vicioso” poderia, especulativamente, ser quebrado por intervenções, por exemplo, sobre mecanismos envolvidos no processo de disfunção endotelial/microvascular.

Diferentemente dos modelos experimentais, em que as condições podem ser até certo ponto controladas, as relações entre hipóxia/hipoxemia, disfunção microvascular e resposta a intervenções terapêuticas são mais

122 5. Discussão

difíceis de se demonstrar no cenário mais complexo da doença clínica em humanos. Apesar disso, no presente estudo, foram observadas correlações entre os níveis circulantes de t-PA e selectina-P, e a intensidade da hipoxemia, assim como a elevação do hematócrito. O nível plasmático do vWF:Ag, entretanto, não guardou relação com essas variáveis, embora tenha refletido a gravidade clínica, em termos de risco de evolução para óbito. Por outro lado, a administração de rosuvastatina associou-se a redução significante do nível plasmático de selectina-P, e à melhora da saturação periférica de oxigênio, após esforço, em pacientes do grupo C.

A possibilidade de se modular, através de intervenções terapêuticas, a função endotelial (e de forma estendida, microvascular), e se obter, como conseqüência, a melhora das condições microcirculatórias (neste caso, pulmonares), ou pelo menos algum grau de desaceleração no remodelamento e oclusão dos vasos, teoricamente parece real. A literatura, entretanto, com respeito à HAP, é escassa no sentido de responder se os pacientes tratados apropriadamente, e que apresentam modificações favoráveis em índices bioquímicos de disfunção endotelial/microvascular, evoluem de maneira mais satisfatória e com melhores desfechos em relação àqueles que não exibem tais mudanças. Há alguma informação neste

sentido, sobretudo com uso de prostanóides por via intravenosa,124 _mas

esses “atrelamentos” precisam ser feitos de maneira mais ampla, em formas específicas de hipertensão pulmonar. Além das drogas disponíveis para uso clínico, alguns medicamentos propostos para o tratamento da HAP, incluindo fármacos em fases avançadas de testes e estudos clínicos, possuem ação

5. Discussão

inequívoca sobre funções endoteliais, ainda que a expectativa inicial seja de que possam agir primariamente como vasodilatadores, inibidores de proliferação celular e/ou indutores de apoptose. Entre elas, podem ser citados os inibidores de tirosina-quinases,99,100 os ativadores da guanilato ciclase solúvel que não dependem do óxido nítrico,101 e as estatinas.108,109 No contexto de “reparo endotelial”, merecem ser citadas as tentativas com a

utilização de células tronco e progenitoras de endotélio.175,176

A possibilidade de emprego das estatinas como coadjuvantes no tratamento da HAP surgiu com estudos, em modelos experimentais, nos quais a sinvastatina se mostrou eficaz em inibir a proliferação e induzir apoptose em células musculares lisas de vasos pulmonares, a partir da modulação de vários genes implicados.105-107 _{A partir desse ponto, várias}

interrogações apareceram, e as questões ainda permanecem sem resposta. O que foi verificado com uso da sinvastatina seria reproduzido com outras estatinas? As doses a serem utilizadas seriam semelhantes às recomendadas para o tratamento das dislipidemias? Seriam necessárias doses com capacidade de imunomodulação e portanto muito mais altas? Os efeitos observados em modelos animais poderiam ser transpostos para a doença humana? Em que formas de apresentação clínica da HAP?

Frente a todas essas interrogações e preocupados, sobretudo, com a segurança em relação à hepatotoxicidade e aos potenciais efeitos sobre o músculo esquelético, decidiu-se, neste estudo, utilizar a rosuvastatina (justificativa de escolha já mencionada) em dose considerada baixa. Com efeito, nenhum sintoma (ou alteração laboratorial) foi observado, de

124 5. Discussão

magnitude que justificasse a interrupção. O tratamento assim administrado resultou em redução significante no nível de selectina-P circulante, o que poderia refletir melhora ainda mais relevante na produção/secreção desta proteína em locais de lesão microvascular avançada. Por outro lado, especula-se que a resposta, em termos de melhora nos níveis das proteínas, poderia ter sido mais expressiva (mais ampla) com doses de rosuvastatina, por exemplo, até 40 mg diários.

Estudo recentemente publicado com uso clínico da sinvastatina em

pacientes com HAP109 _{revelou melhora em índices ecocardiográficos e}

laboratoriais, porém não mostrou efeito significante sobre variáveis funcionais após período de um ano de tratamento. Antes, porém, de se desqualificar esta classe de drogas quanto à sua potencial utilidade em pacientes com HAP, é necessário verificar se os indivíduos com formas específicas da doença, em estágios determinados, tratados com a estatina apropriada e na dose adequada, podem ser beneficiados. Nesse sentido, os desfechos utilizados em estudos clínicos com drogas primariamente vasodilatadoras (efeitos hemodinâmicos e funcionais, e modificação no tempo de piora clínica e na sobrevida) não parecem apropriados. A definição de índices que poderiam ser mais adequados para a medida da eficácia dessas drogas na HAP permanece como assunto ainda em discussão.

5. Discussão