ÖFKE KONUSUNDA SAYIN PROF.DR. İBRAHİM YILDIRIM İLE YAPILAN RÖPORTAJ
HACETTEPE ÜNİVERSİTESİ EĞİTİM FAKÜLTESİ PSİKOLOJİK DANIŞMANLIK VE REHBERLİK ANABİLİM DALI
Evidenciou-se prevalência de 64,5%, 3,5%, 16,3% 2,8% e 12,7% do genótipo vacAs1m1, vacAs1m2, vacAs2m1, vacAs2m2 e vacA misto,respectivamente,na amostra geral estudada. Não houve associação significante entre os genótipos homA ou homB e as diferentes combinações alélicas vacA, como descrito na Tabela 9.
UNIVARIADA OR IC 95% p MULTIVARIADA OR IC 95% p DUP vs Gastrite homB
Câncer gástrico vs gastrite
homB
DUP vs Câncer Gástrico
homB 1,535 1,104 – 2,35 0,014 0,893 0,462 – 1,724 0,730 1,471 1,101 – 1,965 0,013 2,650 1,121 – 6,264 0,026 1,187 0,400 – 3,522 0,758 3,239 1,167 – 8,991 0,024
Tabela 9. Associação dos alelos vacA com os genótipos homA e homB
Alelos homB homA
n p n p vacA s1m1 (N=91) 28 0,246 57 0,277 vacA s1m2 (N= 5) 3 0,206 1 0,081 vacA s2m1 (N=23) 7 0,080 15 0,388 vacA s2m2 (N=4) 1 0,593 2 0,521 vacA misto (N=18) 8 0,209 10 0,423
5. DISCUSSÃO
O presente estudo buscou esclarecer a significância clínica da presença de um novo candidato a marcador de virulência do Helicobater pylori, o gene homB, que codifica a expressão de proteína da membrana externa da bactéria, no desenvolvimento de doença ulcerosa péptica, gastrite e câncer gástrico em pacientes do Hospital Universitário Walter Cantídio, Universidade Federal do Ceará. Foi evidenciado que o gene homB estava associado com doença ulcerosa péptica quando comparado com os grupos de câncer gástrico e gastrite. Além disso, não foi evidenciada associação entre o gene homB e câncer gástrico. O gene homA não foi fator de risco para nenhuma afecção gástrica estudada. No entanto, houve associação inversa do mesmo com ulcera péptica e gástrica. O genótipo vacA mais prevalente na amostra estudada foi o alelo vacAs1m1. Não houve associação entre os alelos vacA com o genótipo homB.
Existem poucos estudos na literatura avaliando o papel do gene homB no desenvolvimento de afecções gástricas. Um dos primeiros estudos foi realizado por Oleastro et al
(2008) em Portugal envolvendo 84 crianças e 106 adultos. Em crianças, a presença dos genes
homB, cagA e vacs1 foi significantemente associado com DUP e os genes homA e sabA “on”
foram associados à gastrite. Em adultos, o gene cagA foi o único associado com DUP. Somente no subgrupo com pacientes abaixo de 40 anos houve correlação significante entre o gene homB e DUP. Globalmente, o genótipo homB está associado significantemente com o genótipo vacAs1. Estudo envolvendo pacientes com gastrite, DUP e câncer gástrico no Ceará evidenciou que a combinação alélica mais prevalente foi vacAs1m1, considerada a mais virulenta (CAVALCANTE
et al., 2012), principalmente nos grupos de DUP e câncer gástrico. Similarmente, no presente estudo o genótipo vacAs1m1 foi o mais prevalente na amostra geral. Os genótipos vacA foram utilizados na análise multivariada como possível fator de confusão. No entanto, não houve associação significante entre o genótipo vacA e combinações alélicas com o genótipo homB ou
homA. Além disso, não se evidenciou associação do genótipo homA com gastrite.
No presente estudo evidenciou-se associação significante do gene homB com DUP em adultos independentemente da idade. No entanto, o gene homB não estava associado com os subgrupos de DUP, úlcera gástrica e úlcera duodenal, sendo este o primeiro estudo no Brasil a avaliar esta associação.
dispepsia não ulcerosa péptica do Iran e da Turquia, respectivamente, não evidenciaram diferença significante entre os grupos em relação a prevalência de homA ou homB, demonstrando que, na população estudada, o gene homB não foi um marcador importante para diferenciar gastrite de DUP (HUSSEIN et al., 2011).
No Brasil, somente um estudo avaliou a associação de homA e homB com DUP e gastrite (OLEASTRO et al., 2009). Esse estudo avaliou 415 amostras de pacientes de diversos países Orientais e Ocidentais (37 amostras do Brasil). Dessas 37 cepas , 15 foram positivas para
homA e homB (40,5%) as quais foram excluídas das análises estatísticas. Portanto, foram analisadas 22 cepas, sendo 10 pacientes com doença ulcerosa não péptica e 12 DUP. O gene
homB estava presente em 27,3% das amostras brasileiras de gastrite e em 70% das amostras de DUP, não tendo sido encontrada diferença estatística significante entre os grupos. O estudo citado, concluiu que as cepas homB positivas provenientes de países Ocidentais, quando analisadas em conjunto, foram significantemente associadas com DUP, confirmando achados anteriores, e que as cepas homB de países Orientais não foram associadas a DUP, apesar da elevada prevalência do mesmo nessa região. No presente estudo, 22,9% das amostras foram positivas para homA e homB, sendo tal prevalência maior do que a relatada na Coréia do Sul (0,4%) e no Irã (0,4%) e menor do que a prevalência de 40,5% encontrada no Sudeste do Brasil (ORLESTRO et al., 2009; ABADI et al., 2011; KANG et al., 2012). Além disso, quando as cepas positivas para homA e homB foram excluídas, foi encontrada uma prevalência para o gene
homB de 24,5% em pacientes com gastrite, de 47,4% em pacientes com DUP.
O presente estudo, após consulta a literatura atual, é o primeiro no Brasil a avaliar os genes do H. pylori homA e homB em pacientes com câncer gástrico. Não se evidenciou associação significante entre presença do gene homB e câncer gástrico, estando este gene associado somente com DUP. A prevalência de homB foi de 47,4% no grupo de DUP e de 21,2% em pacientes com câncer gástrico. Similarmente, estudo em Portugal não evidenciou uma associação significante do gene homB com câncer gástrico quando comparado com o grupo de DUP e prevalência de 33,3% e 65,6% , respectivamente (OLEASTRO et al., 2006).
Em contraste, Jung et al avaliaram a relevância da presença do gene homB nas cepas de
H. pylori em 286 pacientes com úlcera duodenal, gastrite e câncer gástrico provenientes dos EUA (173 pacientes) e Colômbia (113 pacientes). A prevalência dos genes homA, homB e cagA foi de 61,9%, 61,2% e 82,2%, respectivamente. A presença de homB foi significativamente associada
com câncer gástrico quando comparada a encontrada no grupo de úlcera duodenal (71,9% vs
52,1%). Não houve diferença significante em relação a prevalência de homA. Similarmente, estudo realizado no Iran, envolvendo 138 amostras de pacientes com gastrite (35 pacientes), DUP (62 pacientes) e câncer gástrico (41 pacientes) encontrou associação significante entre o genótipo
homB com câncer gástrico quando comparado ao grupo de gastrite e de úlcera péptica. Nesse estudo não foram encontradas amostras de cepas mistas (homB e homA simultaneamente). A prevalência de cagA não foi significativamente diferente entre os grupos estudados, evidenciando a importância clínica do status homB nessa população a fim de diferenciar as patologias gástricas citadas.
Estudo envolvendo amostras de 225 pacientes da Coréia do Sul com gastrite, DUP e câncer gástrico, não evidenciou diferença significante entre os grupos em relação a prevalência de
homB, postulando que a origem geográfica de H. pylori pode influenciar na associação desse gene com câncer gástrico. Os autores postularam a existência de uma hierarquia dos fatores de virulência e que nas cepas do Sudeste Asiático a presença de EPIYA-ABD CagA parece ser o principal fator determinante para o desenvolvimento de câncer gástrico (KANG J et al., 2012).
Vale ressaltar que a distribuição de homA e homB varia entre regiões geográficas distintas bem como a associação dos mesmo com afecções gástricas e que na maioria dos países Orientais o gene homB não está associado com DUP, enquanto que no ocidente existe essas associação (OLEASTRO et al., 2009).
Alguns estudos avaliaram de forma mais detalhada utilizando seqüenciamento genético, a importância do número de cópias dos genes homA e homB para o desenvolvimento de afecções gástricas. Estudo in vitro demonstrou que a presença de duas cópias do gene homB induziu processo inflamatório mais acentuado em células gástricas, quando comparada com a presença de somente uma cópia de homB. Em concordância, ao avaliar 58 das 190 amostras, evidenciou-se que as cepas com duas cópias homB estavam significantemente associadas com DUP e cepas com uma cópia homA com doença ulcerosa péptica. Possivelmente, o número de cópias do genes homA e
homB podem ser uma das explicações para a diferença entre cepas ocidentais de orientais já que as cepas Orientais possuem um baixo percentual de cópias duplas quando comparadas com as Ocidentais. O presente estudo não teve como objetivo avaliar o número de cópias dos genes homA
e homB.
importante avaliar em estudos posteriores detalhadamente o gene homB, levando em consideração o número de cópias do gene por meio de sequenciamento genético.
6. CONCLUSÃO
Foi demonstrado que, na amostra geral estudada, dentre os genótipos da família Hom de proteínas da membrana externa do Helicobacter pylori, o genótipo homA foi o mais prevalente, seguido do genótipo homB e finalmente, cepas consideradas mistas (positivas para
homA e homB).
Dentre os grupos estudados, o grupo de DUP apresentou a maior prevalência de
homB. Em relação ao fator de virulência vacA, a combinação alélica mais prevalente foi s1m1, consideradas cepas mais virulentas.
Não houve diferença significante entre os genótipos homA, homB em relação ao gênero ou idade dos pacientes em estudo. Houve uma associação significante entre o genótipo
homB e DUP, mesmo após análise estatística multivariada. O gene homA não foi fator de risco para nenhuma afecção gástrica estudada. No entanto, houve uma associação inversa com ulcera péptica e úlcera gástrica.
Os dados do presentes estudo sugerem que, na amostra populacional estudada, a presença do gene homB pode ser um preditor para DUP.
7. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
ARGENT, R.H.; HALE, J.L.; EL-OMAR, E.M.; ATHERTON, J.C. Differences in Helicobacter pylori CagA tyrosine phosphorylation motif patterns between western and East Asian strains, and influences on interleukin-8 secretion. J. Med. Micro. v. 57: p.1062-1067, 2008
ASHOUR, A.A.; MAGALHÃES, P.P.; MENDES, E.N.; COLLARES, G.B.; DE GUSMÃO, V.R.; QUEIROZ, D.M., et al. Distribution of vacA genotypes in Helicobacter pylori strains isolated from Brazilian adult patients with gastritis, duodenal ulcer or gastric carcinoma. FEMS Immunol Med Microbiol., v.33: p.173-178, 2002.
ATHERTON, J.C.; CAO, P.; PEEK, R.M. JR; TUMMURU, M.K.; BLASER, M.J.; COVER, T.L. Mosaicism in vacuolating cytotoxin alleles of Helicobacter pylori. Association of specific vacA types with cytotoxin production and peptic ulceration. J. Biol. Chem., v.270: p.17771-177777, 1995.
BASSO, D.; ZAMBON, C.F.; LETLEY, D.P.; STRANGES, A.; MARCHET, A.; RHEAD, J.L., et al. Clinical relevance of Helicobacter pylori cagA and vacA gene polymorphisms. Gastroenterology., v.135: p.91-99, 2008.
BATISTA S.A.; ROCHA G.A.; ROCHA A.M.; SARAIVA I.E.; CABRAL M.M.; OLIVEIRA RC, et al. Higher number of Helicobacter pylori CagA EPIYA C phosphorylation sites increases the risk of gastric cancer, but not duodenal ulcer. BMC Microbiol;11:61, 2011.
BLASER, M. J. Helicobacter pylori and gastric diseases. BMJ., v.316: p.1507-10, 1998.
BLASER, M. J.; PEREZ-PEREZ, G. I; KLEANTHOUS, H; COVER T. L.; PEEK R. M.; CHYOU P. H.; STEMMERMANN G. N.; NOMURA A. Infection with Helicobacter pylori strains possessing cagA is associated with an increased risk of developing adenocarcinoma of the stomach. Cancer Res. v.55: p.2111-5, 1995.
CAVALCANTE M. Q., SILVA C. I., BRAGA-NETO M. B., FIALHO A. B., FIALHO A. M., BARBOSA A. M., CRUZ F. W., ROCHA G. A., QUEIROZ D. M., BRAGA L. L. Helicobacter pylori vacA and cagA genotypes in patients in from northeastern Brazil with upper gastrointestinal diseases. Mem. Inst. Oswaldo Cruz., v. 107: p. 561-563.
CLAYTON, C. L; KLEANTOUS, H; COATES, P. J; MORGAN, D. D; TABAQCHALLI S. Sensitive detection of Helicobacter pylori by polymerase chain reaction. J. Clin. Microbiol, v. 30, p. 192-200, 1992.
COVACCI, A.; CENSINI, S.; BUGNOLI, M.; PETRACCA, R.; BURRONI, D.; MACCHIA, G.; MASSONE, A.; PAPINI, E.; XIANG, Z.; FIGURA, N.; RAPPUOLI, R. Molecular
characterization of the 128-kDa immunodominant antigen of Helicobacter pylori associated with cytotoxicity and duodenal ulcer. Proc. Natl. Acad. Sci., v. 90: p.5791-5, 1993.
FIGURA, N.; GUGLIELMETTI, P.; ROSSOLINI, A.; BARBERI A.; CUSI, G.; MUSMANNO R. A.; RUSSI M.; QUARANTA S. Cytotoxin production by Campylobacter pylori strains isolated from patients with peptic ulcers and from patients with chronic gastritis only. J. Clin. Microbiol. v.27: p.225-6, 1989.
FIGUEIREDO, C.; MACHADO, J. C; YAMAOKA, Y. Pathogenesis of Helicobacter pylori Infection. Helicobacter., 10 (Suppl. 1), 14–20, 2005.
GUANG W.; DING H.; CZINN S. J.; KIM K. C.; BLANCHARD T. G.; LILLEHOJ E. P. Muc1 cell surface mucin attenuates epithelial inflammation in response to a common mucosal pathogen.
J. Biol. Chem., v. 285: p. 20547-20557, 2010.
GUO X.; ZHAO B.H.; ZHANG M.X. Risk factors of Helicobacter pylori infection among adults in Northern China. Hepatogastroenterology., v 105: p. 306-310, 2011.
GWACK, J.; SHIN, A.; KIM, C. S.; KO, K. P.; KIM, Y.; JUN, J. K.; BAE, J.; PARK, S. K.; HONG, Y. C.; KANG, D.; CHANG, S. H.; SHIN, H. R.; YOO, K. Y. CagA- producing
Helicobacter pylori and increased risk of gastric cancer: a nested case- control study in Korea. Br. J. Cancer., v.95: p.639-41, 2006.
HATAKEYAMA, M. Oncogenic mechanisms of the Helicobacter pylori CagA protein. Nat Rev Cancer 4:688-694, 2004.
HIGASHI, H.; NAKAYA, A.; TSUTSUMI, R.; YOKOYAMA, K.; FUJII, Y.; ISHIKAWA, S.; HIGUCHI, M.; TAKAHASHI, A.; KURASHIMA, Y.; TEISHIKATA, Y.; TANAKA, S.; AZUMA, T.; HATAKEYAMA, M. Helicobacter pylori CagA induces Ras-independent morphogenetic response through SHP-2 recruitment and activation. J. Biol. Chem. v.279: p.17205-16, 2004.
HIGASHI, H.; TSUTSUMI, R.; FUJITA, A.; YAMAZAKI, S.; ASAKA, M.; AZUMA, T; HATAKEYAMA, M. Biological activity of the Helicobacter pylori virulence factor CagA is determined by variation in the tyrosine phosphorylation sites. Proc Natl Acad Sci., v.99: p.14428- 33, 2002.
HIGASHI, H.; TSUTSUMI, R.; MUTO, S.; SUGIYAMA, T.; AZUMA, T.; ASAKA, M.;
HATAKEYAMA, M. SHP-2 tyrosine phosphatase as an intracellular target of Helicobacter pylori CagA protein. Science., v.295: p.683-6, 2002.
HOLTON, J. Clinical relevance of culture: why, how and when. Helicobacter, v. 2, suppl. 1, p. 25-33, 1999.
HUSSEIN N. R. A study of Helicobacter pylori outer-membrane proteins (hom) A and B in Iraq and Turkey. J Infect Public Health., v. 3: p. 135-139, 2011.
International Agency for Research on Cancer. Infection with Helicobacter pylori, , Monographs on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans, vol. 61, p. 177-240, 1994.
JANJETIC M.A.; GOLDMAN C.G.; BARRADO D.A.; CUETO RUA E.; BALCARCE N.; MANTERO P.; ZUBILLAGA M. B.; LOPEZ L.B.; BOCCIO J.R. Decreasing trend of Helicobacter pylori infection in children with gastrointestinal symptoms from Buenos Aires, Argentina. Helicobacter, vol. 16, p. 316-319, 2011.
KANG J.; JONES K.; JANG S.; OLSEN C.; YOO Y.; MERRELL S.; CHA J. The Geographic Origin of Helicobacter pylori Influences the Association of the homB Gene with Gastric Cancer. J. Clin. Microbiol., v. 50: p 1082-1085, 2012.
KUSTERS, J. G.; VAN VLIET A.H.; KUIPERS E. J. Pathogenesis of Helicobacter pylori infection. Clin. Microbiol. Rev. Jul;19(3):449-90, 2006.
LAPOINTE T. K.; O’CONNOR P. M.; JONES N. L.; MENARD D., BURET A. G.; Interleukin-1 receptor phosphorylation activates Rho kinase to disrupt human gastric tight junctional claudin-4 during Helicobacter pylori infection. Cell Microbiol., v. 12: p. 692-703, 2010.
LEE I. O., KIM J. H., CHOI Y. J., PILLINGER M. H., KIM S. Y., BLASER M. J., LEE Y. C. Helicobacter pylori CagA phosphorylation status determines the gp130-activated SHP2/ ERK and JAK/STAT signal transduction pathways in gastric epithelial cells. J. Biol. Chem., v. 285: p. 16042-50.
LINDÉN S.; SEMINO-MORA C.; LIU H.; RICK J.; DUBOIS A.; Role of mucin Lewis status in resistance to Helicobacter pylori infection in pediatric patients. Helicobacter., v. 15: p. 251-8, 2010.
LINZ B.; BALLOUX F.; MOODLEY Y.; MANICA A.; Liu H.; ROUMAGNAC P.; FALUSH D.; STAMER C.; PRUGNOLLE F.; VAN DER MERWE S. W.; YAMAOKA Y.; GRAHAM D. Y.; PEREZ TRALLERO E.; WADSTROM T.; SUERBAUM S.; ACHTAM T. An African origin for the intimate association between humans and Helicobacter pylori. Nature., v. 445: p. 915-918, 2007.
LU H., HSU P.I., GRAHAM D.Y., YAMAOKA Y. Duodenal ulcer promoting gene of Helicobacter pylori. Gastroenterology., v. 123: p.1992-2004, 2002.
MARSHALL, B. J.; J. R. WARREN. Unidentified curved bacilli in the stomach of patients with gastritis and peptic ulceration. Lancet., v.1: p.1311-5, 1984.
MARSHALL, B. J.; ARMSTRONG J. A.; MCGECHIE D. B.; GLANCY R. J. Attempt to fulfill Koch's postulates for pyloric Campylobacter. Med. J. Austr. 142:436-439, 1985.
MATYSIAK-BUDNIK, T.; F. MEGRAUD. Epidemiology of Helicobacter pylori infection with special reference to professional risk. J. Physiol. Pharmacol. 48 Suppl 4:3-17, 1997.
MENDALL M. A.; GOGGIN P. M.; MOLINEAUX N.; LEVY J.; TOOSY T.; STRACHAN D.; NORTHFIELD T. H. Childhood living conditions and Helicobacter pylori seropositivity in adult life. Lancet., v. 339, p. 896-7, 1992.
MIENDJE DEYI V.Y.; BONTEMS P.; VANDERPAS J.; DE KOSTER E.; NTOUNDA R.; VAN DER BORRE C.; CADRANEL S.; BURETTE A. Multicenter survey of routine determination of resistance of Helicobacter pylori to antimicrobials over the last 20 years (1990 to 2009) in
Belgium. J. Clin. Microbiol. v. 49: p. 2200-2209, 2011.
MISIEWICZ, J.J. The Sydney System: a new classification of gastritis. Introdution. J Gastroenterol Hepatol, v.6: p. 207-208, 1991.
MOBLEY, H. L. T. Helicobacter pylori urease. In: ACHTMAN, M.; SUERBAUM, S. (Ed.) Helicobacter pylori: molecular and cellular biology. Wymondham, United Kingdom: Horizon Scientifc Press: p. 155-170, 2001.
NAITO Y.; YOSHIKAWA T. Molecular and cellular mechanisms involved in Helicobacter- induced inflammation and oxidative stress. Free. Radic. Biol. Med., v.33: p.323-336, 2001.
NDIP, R. N.; MACKAY, W.G.; PALACIOS, J. L. Cloning and comparison of ten gene sequences of a Chilean H. pylori strain with other H. pylori strains revealed higher variability for VacA and CagA virulence factors. Biol. Res.; 35 (1): 67-84, 2002.
NEUGUT, A. I.; HAYEK, M.; G. HOWE. Epidemiology of gastric cancer. Semin. Oncol. v.23: p.281-91, 1996.
OLEASTRO, M.; CORDEIRO, R.; YAMAOKA, Y.; QUEIROZ, D.; MEGRAUD F.;
MONTEIRO, L.; A. MENARD. Disease association with two Helicobacter pylori duplicate outer membrane protein genes, homB and homA. Gut Pathog. v.1: p.12, 2009
PARSONNET, J.; FRIEDMAN, G. D.; VANDERSTEEN, D. P.; CHANG, Y.; VOGELMAN, J. H.; ORENTREICH, N.; SIBLEY, R. K. Helicobacter pylori infection and the risk of gastric carcinoma. N. Engl. J. Med., v.325: p.1127-31, 1991
PARSONNET, J.; HANSEN, S.; RODRIGUEZ, L.; GELB, A. B.; WARNKE, R. A.L; JELLUM, E.; ORENTREICH, N.; VOGELMAN, J. H.; FRIEDMAN, G. D. Helicobacter pylori infection and gastric lymphoma. N. Engl. J. Med., v.330: p.1267-71, 1994.
PERSSON C.; CANEDO P.; MACHADO J. C.; EL-OMAR E. M.; FORMAN D.; Polymorphisms in inflammatory response genes and their association with gastric cancer. A HuGE systematic review and meta-anaylsis. Am. J. Epidemiol., v. 173: p. 259-270, 2011
PETERSON A. J.; MENHENIOTT T. R.; O’CONNOR L.; WALDUCK A. K.; FOX J. G.; KAWAKAMI K.; MINAMOTO T.; ONG E. K .; WANG T. C.; JUDD L. M.; GIRAUD A. S. Helicobacter pylori infection promotes methylation and silencing of trefoil factor 2, leading to gastric tumor development in mice and humans. Gastroenterology., v. 139: p. 2005-2017, 2010.
PIEDRAFITA F. J.; MOLANDER R.B., VANSANT G, ORLOVA E.A., PFAHL M., REYNOLDS W. F. An Alu elemento in the myeloperoxidase promoter contains a composite SP1- thyroid hormone-retinoid acid response elemento. J. Biol. Chem. v.271: p.14412-14420, 1996.
ROCHA V., FRANCO R.F., PORCHER R.; BITTENCOURT H., SILVA W.A. JR.; LATOUCHE A.; DEVERGIE A.; ESPEROU H.; RIBAUD P.; SOCIE G.; ZAGO M.A.; GLUCKMAN E. Host defense and inflammatory polymorphisms are associated with outcomes after HLA-identical sibling bone marrow transplantation. Blood., v.100: p.3908-3918, 2002.
ROCHA G. A., ROCHA A. M., SILVA L. D., SANTOS A., QUEIROZ R. R. M., BETHONY J., GAZINELLI A., CORREIA-OLIVEIRA R., QUEIROZ D. M. Transmission of Helicobacter pylori infection in families of preschool-aged children from Minas Gerais, Brazil. Trop. Med. Int. Health., v. 11: p. 987-91, 2003.
RODRIGUES M. N., QUEIROZ D. M., BEZERRA FILHO J. G., PONTES L. K., RODRIGUES R. T., BRAGA L. L. Prevalence of Helicobacter pylori infection in children from an urban community in north-east Brazil and risk factors for infection. Eur. J. Gastroenterol. Hepatol., v. 16: p. 201-205, 2004.
ROOVERS, K., ASSOIAN R. K. Integrating the MAP kinase signal into the G1 phase cell cycle machinery. Bioessays., v.22: p.818-26, 2000.
SAKITA, T. Endoscopy in the diagnosis of early ulcer. Clin. Gastroenterol., v.2, p.345-360, 1973.
SEPULVEDA A. R.; YAO Y.; YAN W.; PARK D. I.; KIM J. J.; GOODING W.; ABUDAYYEH S.; GRAHMA D. Y. CpG methylation and reduced expression of O-6-Methylguanine DNA methyltransferase is associated with Helicobacter pylori infection. Gastroenterology., v. 138: p. 1836-1844, 2010.
SICINSCHI L.A.; CORREA P.; PEEK R.M.; CAMARGO M.C.; PIAZUELO M.B.; ROMERO- GALLO J.; HOBBS S.S.; KRISHNA U.; DELGADO A.; MERA R.; BRAVO L.E.; SCHNEIDER B.G. CagA C-terminal variations in Helicobacter pylori strains from Colombian patients with gastric precancerous lesions. Clin. Microbiol. Infect., v.16: p.369-378, 2010.
TOMITA H.; TAKAISHI S.; MENHENIOTT T. R.; YANG X.; SHIBATA W.; JIN G.; BETZ K. S.; KAWAKAMI K,; MINAMOTO T.; TOMASETTO C.; RIO M. C.; LERKOWIT N.; VARRO A.; GIRAUD A. S.; WANG T. C. Inhibition of gastric carcinogenesis by the hormone gastrin is mediated by suppression of TFF1 epigenetic silencing. Gastroenterology., v. 140: p. 879-91, 2011.
TSUTSUMI, R.; TAKAHASHI, A.; AZUMA, T.; HIGASHI, H.; HATAKEYAMA M. Focal adhesion kinase is a substrate and downstream effector of SHP-2 complexed with Helicobacter pylori CagA. Mol. Cell. Biol., v.26: p.261-76, 2006.
VAN DOORN L.J., FIGUEREDO C., MEGRAUD F., PENA S., MIDOLO P., QUEIROZ D. M. M., CARNEIRO F., VANDERBORGHT B., PEGADO M. G. F., SANNA R., DE BOER W., SCHNEEBERGER P. M., CORREA P., ATHERTON J. C., BLASER M. J., QUINT W. G. V. Geographic distribution of vacA allelic types of Helicobacter pylori. Gastroenterology., v. 116: p. 832-830, 1999.
WILLIHITE D.C.; BLANKE S.R. Helicobacter pylori vauolating cytotoxin induces activation of the proapoptotic enters cells, localizes to the mithochondria, and induces mithochondrial membrane permeability changes correlated to toxin channel activity. Cell Microbiol., v.6: p.143- 154, 2004.
YAMAOKA Y.; EL-ZIMAITY H.M.T.; GUTIERREZ O.; FIGURA N.; KIM J. K.; KODAMA T.; KASHIMA K.; GRAHAM DY. Relationship between the cagA 3 ' repeat region of Helicobacter pylori, gastric histology, and susceptibility to low pH. Gastroenterology., 117:342- 349, 1999.
membrane protein (oipA) of Helicobacter pylori. Proc. Natl. Acad. Sci., v.97: p.7533-7538, 2000.
YAMAOKA, Y.; KIKUCHI S.; EL-ZIMAITY H.M.; GUTIERREZ O.; OSATO M.S.; GRAHAM DY. Importance of Helicobacter pylori oipA in clinical presentation, gastric
inflammation, and mucosal interleukin 8 production. Gastroenterology., v.123, p. 414–424, 2002.
YAMAOKA, Y.; KUDO T.; LU H.; CASOLA A.; BRAISER A.R.; GRAHAM D.Y. Role of interferon-stimulated responsive element-like element in interleukin-8 promoter in Helicobacter pylori infection. Gastroenterology., v.126, p. 1030–1043, 2004.
YAMAOKA, Y.; OJO O.; FUJIMOTO S.; ARNQVIST A.; GRAHAM D.Y. Helicobacter pylori outer membrane proteins and gastroduodenal disease. Gut., v. 55, p. 775–781, 2006.
YAMASAKI E.; WADA A.; KUMATORI A.; NAKAGAWA I.; FUNAO J.; NAKAYAMA M.; HISATSUNE J.; KIMURA M.; MOSS J.; HIRAYAMA T. Helicobacter pylori vacuolating cytotoxin induces activation of the proapoptotic proteins Bax and Bak, leading to cytochrome c release and cell death, independent of vacuolation. J. Biol. Chem., v.281: p.11250-11259, 2006.
8. APÊNDICES
APÊNDICE A
Genótipos homA e homB da membrana externa do Helicobacter pylori em pacientes com gastrite, úlcera péptica e câncer gástrico
Questionário para pacientes com câncer gástrico
CÓDIGO:________________ DATA:_____/_______/________ Preenchido por: ___________________
1.IDENTIFICAÇÃO
1.1 Paciente:__________________________________________ 1.2 Prontuário:______________
1.2 Sexo: 1.|__| Masculino 2.|__| Feminino 1.3 Idade: ________
1.4 Data de Nascimento ___/___/___
1.5 : Naturalidade__________________________ 1.6 Procedência __________________________ 1.7 Endereço: ______________________________________________________________________ 1.8 Fones contato: _______________________________ 1.9 Referência: ______________________ 1.10 Cidades: ___________________________________ 1.11 Estado: ________________________ 1.12 N º Lâmina da peça cirúrgica ____________________
2.HISTÓRIA CLÍNICA
2.1) Queixa Principal: _______________________________________________________________ 2.2)Data do início dos sintomas:_________________ 2.3) 1ª Consulta:__________________
2.4) Anemia: 1.|__|S Sim 2. |__| Não Hemoglobina:________ Hemácias:_________ Hematócrito:_______
2.5) Dor: 1.|__| Queimação 2.|__| Pontada 3.|__|”Roendo” 4. |__| Tipo “fome”
5. |__| Outra: _________________________________________ 2.6) Localização: 1.|__| Epigástrica 2.|__|Hipocôndrio direito 3.|__| Costas
4.|__| Outra:________________________________________ 2.7) Dor noturna: : 1.|__| Freqüente 2.|__| Rara 3.|__| Nunca
2.8)Relação com o estresse: 1. |__| Sim 2.|__| Não
2.9)Alívio da Dor: 1. |__| Alimentação 2. |__| Antiácidos 3. |__| Antagonista H2 4. |__| Inibidor de bomba de próton 5. |__| Outros: __________ 2.10) Hematêmese : 1. |__| Sim 2. |__| Não. 2.11) Melena: 1. |__| Sim 2.|__| Não 2.12) Perda de peso: 1. |__| Sim 2. |__| Não Quantos quilos? _______ Há quanto tempo? _________
2.13) Saciedade precoce: 1. |__| Sim 2. |__| Não 2.14) Azia: 1. |__| Sim 2. |__| Não 2.15) Disfagia: 1. |__| Sim 2. |__| Não 2.16) Vômito: 1. |__| Sim 2. |__| Não 2.17) Ascite: 1. |__| Sim 2. |__| Não 2.18) Icterícia: 1. |__| Sim 2. |__| Não 2.19) Outro: _______________
2.20)
Comorbidades:___________________________________________________________________ 2.21) Tipo sanguíneo: _____ 2.22) Transfusões sanguíneas: 1. |__| Sim _____________________ 2. |__| Não
2.23) Cirurgia gástrica anterior: 1.|__| Sim Qual?_________________ Há quanto tempo?_______ 2.|__| Não
2.24) Endoscopia; TC; US : 1. |__| Sim 2. |__| Não
Resultados:__________________________________________________________________________ ________ ___________________________________________________________________________________ ___________________________________________________________________________________ ___________________________________________________________________________________ ___________________________
2. 25) Infecção por H. pylori: 1. |__| Sim 2.|__| Não 3.|__| Não informa 2.26)Doença de Ménétrier: 1.|__| Sim 2. |__| Não 3.|__| Não informa 2.27) Uso freqüente de AINES (Anti-inflamatórios Não-Esteroidais)? 1.|__|Sim. Qual? _________________________ 2.|__| Não 2.28) Em uso atual (Últimos 30 dias)? 1. |__| Sim 2. |__| Não
2.29) Fumante (atual) 1.|__| Sim Idade de início:______ Quantos maços/dia:________________ O que fuma?___________ Há quanto tempo?__________ Se parou, há quanto tempo?___________ 2.|__| Não
2.30) Etilista? 1.|__| Sim Idade de início:_________ Quantidade: ___________
O que bebe? _______________ Há quanto tempo?__________ Se parou, há quanto tempo?_________ 2.|__| Não
2.31) Uso freqüente de antibióticos? 1. |__| Sim 2.|__| Não
2.32) Em uso atual (Últimos 30 dias)? 1. |__| Sim Qual _____________ 2.|__| Não 2.33) Uso freqüente de anti-secretores? 1. |__| Sim Qual:_____________ 2.|__| Não 2.34) Em uso atual (Últimos 30 dias)? 1. |__| Sim Qual:_____________ 2.|__| Não
3. HISTÓRIA FAMILIAR
3.1) História de úlcera na família? 1. |__| Sim; Qual o parentesco? _________________________ 2. |__| Não
3.2) Câncer gástrico na família? 1. |__| Sim; Qual o parentesco?
1.1|__| Irmão (ã); 1.2 |__| Tio/Tia; 1.3|__| Pai; 1.4|__| Mãe; 1.5|__| Avô/Avó; 1.6 |__| Filho(a); 1.7 |__|Pai e Mãe Qual a idade de aparecimento do Câncer?_____________
2. |__| Não
3.3) Câncer na família em outros sítios? 1.|__| Sim Quem?_________Local __________________ 2.|__| Não
4.CONDIÇÕES PSICO-SOCIAIS
4.1 Tipo de moradia: 1.|__| Alvenaria; 2. |__|Taipa; 3.|__| Madeira; 4.|__|Papelão; 5.|__| Outro