Grafiksel Yaklaşım…

Orantılı hazard varsayımlarının test edilmesinde kullanılan iki grafiksel yaklaşım, log-log yaşam sürdürme eğrilerinin karşılaştırılması, beklenen yaşam sürdürme eğrilerinin gözlenen yaşam sürdürme eğrileriyle karşılaştırılmasıdır.

4.1.1. Log-log grafikleri yaklaşımı

Grafiksel yaklaşımda en fazla uygulamakta olan yöntem incelenen değişkenlere ilişkin log-log yaşam sürdürme eğrilerinin karşılaştırılmasıdır. Karşılaştırılan eğrilerin birbirine paralel olması, varsayımın doğru olduğunu gösterir.

Bir log-log yaşam sürdürme eğrisi tahmin edilen yaşam sürdürme fonksiyonunun iki kere logaritmasının alınması ile elde edilen eğridir. Bir log-log eğrisi

şekilde ifade edilmektedir.

ln(-lnS(t) ) ˆ

Yaşam sürdürme fonksiyonu gibi (0,1) arasında değer alan bir olasılığın logaritması daima negatif bir sayı olacağından, birinci kez ’nın logaritması alınır ancak negatif işareti olan birinci logaritmanın yeniden logaritmasının alınması için ifade (-) ile çarpılarak pozitif işaret alması sağlanır. Yaşam sürdürme eğrileri bir adım

ˆS(t)

fonksiyonu olarak çizildiğinden log-log eğrisi de bir adım fonksiyonu olarak (-∞,+∞) arasında değer alır. Orantılı hazard modeli için hazard ve yaşam sürdürme fonksiyonları ;

şeklinde ifade edilir. Yaşam olasılığı tahmini olan yaşam sürdürme fonksiyonunun iki kez logaritması alındığında;

p

ifadesi elde edilir [Kleinbaum, 1996].

Örneğin;

iki bireye ait eşdeğişken vektörü olsun.

[ ] [

Yukarıdaki iki ifade oranlanırsa,

[

] [

]

ve eşitlik t zamanını içermediğinden yeniden düzenlenirse,

[

] [

]

ifadesi elde edilir. Bu iki birey için log(-log) yaşam eğrilerinin tahmini çizilirse, iki bireye ilişkin eğrilerinin paralellik olup olmadığı görülebilir.

∑

Şekil 4.2. Bireylere ilişkin log-log grafiği

Grafiksel yöntemle orantılı hazard varsayımının test edilmesinin bazı olumsuz yönleri vardır. Bunlardan ilki; paralel olup olmadığına karar verirken yaşanan öznel kararlar sonucunda yöntemin güvenilirliği sarsılmaktadır. İkinci bir sorun da sürekli değişkenlerin nasıl sınıflandırılacağına karar vermektir. Farklı sınıflandırmalar farklı sonuçlar ortaya çıkarabilir. Sürekli değişkenler gruplanırken sınıf sayısının mümkün olduğunca az olmasına dikkat edilmelidir. Sınıfların seçiminde anlamlılık ön planda tutulmalıdır.

Bir diğer konu da, birçok değişken için orantılı hazard varsayımının eş zamanlı olarak nasıl değerlendirileceğidir. Bir çözüm yolu olarak bütün değişkenler ayrı ayrı sınıflandırılmalı, bu sınıflardan ayrı kombinasyonlar oluşturulmalı daha sonra ise aynı grafik üzerinden bütün log-log yaşam eğrileri kıyaslanmalıdır. Ancak bütün

bunlara rağmen paralellik olup olmadığına karar vermek ya da başka bir deyişle paralellik olmadığını söylemek zordur [Kleinbaum, 1996].

4.1.2. Gözlenen ve beklenen yaşam eğrileri yaklaşımı

Orantılı hazard varsayımının test edilmesinde kullanılan bir diğer grafiksel yöntem ise tahmin edilen eğrilerin, gözlenen eğrilerle karşılaştırılmasıdır. Beklenen ve gözlenen eğrilerin birbirine yakın olması durumunda orantılılık varsayımı doğrulanmış olmaktadır.

Gözlenen ve beklenen yaşam eğrileri testinde gözlenen ve beklenen yaşam olasılıkları kullanılır. Bu yaklaşım aşağıda belirtilen metotlardan biri ya da ikisi de kullanarak uygulanır.

1. Her bir zaman noktasındaki değişkenler için orantılı hazard varsayımının değerlendirilmesi

2. Diğer değişkenler için gerekli düzeltmeler yapıldıktan sonra orantılı hazard varsayımının değerlendirilmesi.

Birinci metotta gözlenen çizimleri elde etmek için Kaplan-Meier (KM) eğrileri kullanılır.

Örneğin 42 lösemi hastasının tedavi edildiği bir çalışmada, hastaların 21 tanesi tedavi edilen ve 21 tanesi de placebo olarak adlandırılsın. Gözlenen değerler Kaplan-Meier KM grafiği ile gösterilsin. Aşağıda gösterilen grafik bize “gözlenen yaşam eğrisini” vermektedir. Beklenen yaşam eğrilerini elde etmek için yaşam sürdürme fonksiyonunun tahmini elde edilir.

0.2 0.4 0.6 0.8 1

0

0 8 16 24 32 Haftalar

Tedavi Placebo

Şekil 4.3. Tedavi edilen ve placebo hastalar için gözlenen yaşam eğrisi.

Sürekli değişkenler için gözlenen ve beklenen yaşam eğrilerini kullanırken; sürekli değişkenler önce kategorik hale dönüştürülür ve her düzey için Kaplan-Meier eğrisi çizilir

Gözlenen ve beklenen değerleri kıyaslamak için her iki grafiğin de birlikte yorumlanması gerekir. Tahmin edilen değişkenin her bir düzeyi için gözlenen ve beklenen yaşam eğrileri birbirine yakın ise orantılı hazard varsayımının sağlandığına, eğer eğriler birbirinden ciddi farklılık gösteriyorsa orantılı hazard varsayımının sağlanmadığına karar verilir [Kleinbaum, 1996].

4.2. Uyum iyiliği Yaklaşımı

Orantılı hazard varsayımının değerlendirilmesinde kullanılan ikinci bir yaklaşım ise uyum iyiliği testleridir. Bu yaklaşım modeldeki her değişken için hesaplanabilen ki-kare istatistiklerine dayanan testler yardımıyla orantılı hazard varsayımını test eder.

Uyum iyiliği testi, orantılı hazard varsayımının değerlendirilmesinde istatistiksel güvenilirliği yüksek bir test sağlar. Bu nedenle uyum iyiliği testi kullanarak grafiksel yaklaşımlardan daha kesin ve objektif karar verilebilir.

Uyum iyiliği testlerinin avantajlarının yanı sıra dezavantajları da bulunmaktadır. İlk olarak, Uyum iyiliği testi genel anlamda orantılı hazard varsayımından sapmaları tespit etmek için yapılmış genel bir kontrol mekanizmasıdır. Ancak bu test orantılı hazard varsayımında özel bir sapmayı tespit edemeyebilir. Daha önce anlatılan grafiksel testler bu tarz özel sapmaların tespitinde daha kullanışlıdır. Sonuç olarak orantılı hazard varsayımının değerlendirilmesinde son karar verilirken hem grafiksel yöntemlerin hem de uyum iyiliği testinin kullanılması tavsiye edilmektedir [Kleinbaum, 1996].

4.3. Oransal Hazard Varsayımının Testi İçin Zamana Bağlı Değişkenlerin Kullanılması

Cox modeli, zamana bağlı değişkenleri kapsayacak şekilde genişletilir. Örneğin orantılı hazard varsayımı cinsiyet için değerlendiriliyorsa Cox modeli cinsiyet’e ek olarak “ ” yi de kapsayacak şekilde genişletilebilir. Bu değişkenin katsayısı anlamsız çıkarsa orantılı hazard varsayımının cinsiyet için sağlandığı anlaşılır.

x ( ) cinsiyet t

Orantılı hazard varsayımının denetlenmesinde zamana bağlı değişkenler bir gösterge fonksiyonu yardımıyla modele katılırken, zamandan bağımsız değişken yine gösterge fonksiyonu ve zamandan bağımsız değişkenin çarpımından oluşan yapay değişken ile modele katılır.

Xi değişkeninin orantılı olup olmamasının test edilmesi için Eş. 4.7’de verilen δ_i katsayısının anlamlı olup olmadığına bakılır.

Hipotez;

0 1

: 0

: 0

i i

H H

δ δ

=

≠

dir. Burada H₀ hipotezi red edilemez ise X_i değişkeninin orantılı olduğuna karar verilir [Kleinbaum, 1996].

Orantılı hazard varsayımının denetlenmesinde şimdiye kadar belirttiğimiz yöntemlerin yanı sıra, arjas grafikleri, schoenfeld artıkları, Cox-Snell artıkları ve korelasyon testi gibi başka yöntemlerle de kullanılabilir.