Preterm doğumun respiratuvar sonuçları ile ilgili güncel çalışmaların sonuçlarında; preterm doğumların olumsuz respiratuvar neticelerinin akciğerin persistan yapısal anormalliklerin sonucu olduğunu öne sürmektedir (153).
Geç preterm yenidoğanlarda respiratuvar morbidite riskindeki artış immatür akciğer yapısına bağlıdır. Terminal respiratuvar kese ve alveollerin matürasyonu dolayısıyla da akciğer gelişimi 34-36. gebelik haftasına kadar devam etmektedir. Ek olarak, bazı geç pretermler genellikle 34. gebelik haftasında olan sürfaktan dalgalanmasını kaçırırlar. Bu durum akciğer matürasyonunda gecikmeye ve özellikle antenatal steroid uygulanmamış annelerin bebeklerinde olmak üzere, RDS riskinde artışa neden olur (27, 28, 154). Doğum eylemi sırasındaki biyokimyasal değişiklikler fetal akciğer matürasyonunu ve akciğer sıvılarının temizlenmesini artırır. Diyabetik anne bebekleri ve doğum eylemi başlamadan sezaryen ile doğanlarda bu biyokimyasal değişiklikler olmayacağı için RDS görülme ihtimali daha yüksektir (155).
Gebelik haftaları 24 ile 31 arasında değişen bebekler ile yapılan çok merkezli bir Avrupa çalışmasında, doğum tartısı persantilinde düşüş ile BPD oranlarının arttığı gösterilmiştir (121).
Birleşmiş Krallıkta, 174‘ ü (%22’ si) İUBG, 797 preterm bebek ile yapılan “Oscillation Preterm” çalışmasında, İUBG’de artmış respiratuvar morbiditenin araştırılması planlanmıştır. Kohorta dâhil edilen vakaların çoğuna rutin antenatal kortikosteroid (%92) ve sürfaktan (%97) uygulanmıştı. AGA doğmuş olanlar ile karşılaştırıldıklarında, SGA doğmuş olanlarda bronkopulmoner displazi, pulmoner hemoraji ve ölüm oranları daha yüksek iken; postnatal kortikosteroid tedavi gereksinimleri de daha fazla idi. Düşük doğum ağırlığının, 24 aylık takip sonrasında, (respiratuvar hastalıklar nedeni ile başvuru, öksürük ve bronkodilatör, inhale steroid veya antibiotik kullanımı gibi) artmış respiratuvar hastalık riski ile ilişkili olduğu gösterilmiştir (156).
Gestasyon haftası <27 olan İUBG’ olanlar ile AGA kontrol grubunu karşılaştıran NICHHD Yenidoğan Araştırma Ağından bir çalışmada, postnatal kortikosteroid tedavi gereksinimlerinin daha fazla olduğu ve düzeltilmiş 18-22 aylıkken değerlendirildiklerinde ölüm, büyüme yetersizliği ve nörogelişimsel bozukluk risklerinin daha yüksek olduğu raporlanmıştır (106).
Term ve geç-pretermlerin respiratuvar gelişimleri arasındaki farklılıklar, geç pretermlerin Respiratory syncytial virüs(RSV) gibi patojenlerin ortaya çıkardığı enfeksiyonlara duyarlılıkları ile izah edilmektedir. Geç pretermlerin enfeksiyon oranları, termlerle kıyaslandığında daha genç preterm yenidoğanlardaki (gestasyon haftası <33 hafta) oranlara daha yakındır (157).
Yapılan çalışmaların esas amacı; sürfaktan eksikliğine bağlı neonatal respiratuvar problemlerin insidansının düşük olduğu 34-36 haftalık gestasyonel yaşa sahip geç pretermlerdeki yüksek respiratuvar morbidite oranlarını ve bu sağlıklı görünen yenidoğanlarda, termlere göre neden daha yüksek sıklıkta solunumsal problemler görüldüğünün fizyolojik açıklamasını sağlamaktır. Bu popülasyonun yatkınlığını destekleyen fizyolojik ve gelişimsel özellikler, uzun süreli sekellerin bu bebeklerin akciğer gelişimi henüz sakküler evrede iken doğmaları ile ilişkili olduğunun kanıtlanması ile tanımlanabilmiştir. Yenidoğan döneminde herhangi bir respiratuvar hastalığa neden olmasa bile, preterm doğumun akciğer büyüme ve gelişimi üzerine olumsuz etkileri olabileceği, bu olumsuz etkilerin de devam ederek veya daha da ilerleyerek yaşamın ilk 5 yılında kötüleşebileceği hipotezine dair kanıtlar gün geçtikçe artmaktadır (158-160). Sınırlı sayıdaki çalışmaların sonuçları, gebelik haftaları farklılık gösteren preterm yenidoğanların, klinik olarak akciğer hastalığı olmadan doğmalarına rağmen akciğer fonksiyonlarının bozulmuş olduğunu göstermektedir. Yenidoğan döneminde herhangi bir respiratuvar hastalık olmaksızın 29-36. gebelik haftasında doğmuş olup 1 yaşına gelen sağlıklı popülasyonunda hava yolu fonksiyonundaki azalma gösterilmiştir (160). Mansell ve ark. (161)‘ın yaptığı bir çalışmada, preterm olarak doğmuş olup herhangi bir solunum problemi yaşamadan, 5-7 yaşına ulaşan çocuklarda alt hava yolu iletiminin ve maksimum ekspiratuvar akımlarının daha düşük olduğunu gösterilmiş, bundan yola çıkarak havayolu disfonksiyonunun çocukluk döneminde de sürdüğü öne sürülmektedir. Bu etkiler, doğumdan hemen sonra ortaya çıkıp sıklıkla BPD gelişimine neden olan respiratuvar sorunların ciddiyeti nedeniyle genel olarak dikkatlerin toplanmış olduğu, ileri derecede preterm yenidoğanların (<32. gebelik haftası) yaşadıklarından çok da farklı olmayabilir (162). Preterm doğumla düşük ekspiratuvar akım arasında doğrudan bir ilişki olduğu güncel olarak yüksek-hacimli hızlı-torasik-
kompresyon tekniği kullanılarak gösterilmiştir (163). Çalışmalarda ortalama 8 haftalık düzeltilmiş yaşa sahip sağlıklı preterm yenidoğanların (30-34. gebelik haftası [ortalama: 33,4 hafta]), term yenidoğanlarla karşılaştırıldığında zorlu vital kapasiteleri (FVC) normal olması dışında diğer havayolu akımlarının düşük olduğu gösterilmiştir. Takip değerlendirmelerinde de düşük olarak saptanan hava yolu akımlarının 16.aya kadar normalleşmediği, yaşamın ikinci yılının başında hava yolu fonksiyonlarında büyümenin yakalanması konusunda eksikliğin olduğunu gösterilmiştir (Şekil 11) (164). Bu sonuçlar da, preterm doğumlar ile bozulmuş akciğer gelişimi arasında bir ilişki olduğu düşüncesini desteklemektedir. Yüksek-hacim yönteminin kullanıldığı ileriye dönük izlem çalışmaları da, geçmişte bu konu üzerine yapılmış olan benzer çalışmalar da bu ilişkiyi doğrulamaktadır (153).
Rastgele seçilmiş olan çocuklardan (herhangi spesifik bir kriter kullanmadan doğumda kaydedilen) oluşturulan büyük bir grubunun dahil edildiği ileriye dönük Tucson Çocuk Respiratuvar Çalışması’nda, hayatın erken evresinde kötü havayolu fonksiyonlarının uzun dönemdeki etkileri vurgulanmıştır (165). Çalışmanın sonuçları, akciğer fonksiyonları en alt aralıkta olan yenidoğanların, yetişkinliğin erken yıllarına kadar yapılan düzenli takiplerinde fonksiyonlarının hep aynı aralıkta seyrettiği göstermiştir (165). Normal, rastgele seçilmiş bir popülasyon ile yapılan çalışmadaki bu bulgular, erken yaşta akciğer fonksiyonlarındaki seviyesinin büyümeyle birlikte çok az değişiklik gösterdiğini akla getirmektedir. Weiss ve Ware (166)‘ın verileri yaşamın erken yıllarında, özellikle alt solunum hastalıklarıyla ilişkili olarak, akciğer fonksiyonlarındaki defisitin, yetişkin hayatta kronik obstrüktif akciğer hastalığı
Colin A A et al. Pediatrics 2010;126:115-128
Şekil 11. <35 hafta gebelik haftasında doğmuş sağlıklı pretermlerin akciğer fonksiyonları gelişim oranları: A- FVC, B-FEF 75 (164) Preterm Kontrol 4. ay 16. ay A - FV C ( m l) B - FEF 75 (ml /sn ) 4. ay 16. ay Preterm Kontrol
etkilediği bilinen RSV önemli bir rol oynamaktadır. Welliver ve ark. (167), viral alt solunum yolları enfeksiyonunun patogenezinin primer olarak adaptif sitotoksik T-lenfosit yanıtı gelişimindeki hataya bağlı olduğunu ve virüsün klirensinin makrofajlar-nötrofiller aracılı doğuştan gelen immün yanıtlara bağlı olduğunu öne sürmüşlerdir. Geç pretermlerin RSV’ ye karşı artmış duyarlılıkları nedeniyle, immün yanıt matürasyonuna bağlı bu eksikliklerin de bu yaş grubunda düşünülmesi gerekmektedir.
İleri derecede preterm yenidoğanlar (gebelik haftası <32), BPD’li veya konjenital kalp hastalığı olan yenidoğanlar ve 32-36. gebelik haftasında doğmuş preterm yenidoğanlar hastane yatışı gerektiren ciddi alt solunum yolu enfeksiyonu gelişimine özellikle duyarlıdırlar (28, 33, 168). Bovee ve ark. (157) tarafından yapılan bir araştırma, 33-36. gebelik haftasında doğmuş yenidoğanların, gebelik haftası <33 hafta olan yenidoğanlar ile RSV enfeksiyonu nedeniyle hastaneye başvuru oranları benzer olduğunu ve bu 2 popülasyonun da term yenidoğanlara göre hastaneye başvuru oranlarının oldukça yüksek olduğunu ortaya koymuştur. Hastane sonuçları, RSV bronşiyoliti veya nonspesifik bronşiyolit tanılı olmalarından bağımsız olarak, gebelik haftası 33-35 hafta olanlarda, <32 hafta olan yenidoğanlara benzer ya da daha kötü olarak bulunmuştur (169, 170) . RSV tanısı ile yatırılan 32-36 gebelik haftasında doğmuş olan
yenidoğanların, RSV tanısı almayan benzer yenidoğanlara göre yeniden yatış oranları 2 kat, hastanede kalış süreleri 3 kat daha fazla ve poliklinik başvuruları ise 2 kat daha sık olduğu görülmüştür (171). Bu durum aynı zamanda prematürite, artmış bronşiyolit-ilişkili-ölüm riskiyle bağlantılıdır.
Sonuç olarak yayımlanan çalışmalarda vurgulandığı üzere geç preterm doğum, yenidoğan dönemi ve erken çocukluk döneminde respiratuvar morbidite açısından çok önemli bir risk faktörüdür. Klinik akciğer hastalığı olmadan 30-34. gebelik haftasında doğanlarda, tüm süt çocukluk dönemi boyunca devam eden bozulmuş akciğer fonksiyonları belirtilmiştir (163, 164). Yukarıda tanımlanan tamamlanamamış akciğer gelişiminden kaynaklanan fizyolojik eksiklikler de, erken morbidite ve enfeksiyona duyarlılık konusunda hesaba katılmalıdır. Yaşamın ilk ve ikinci yılında büyümeyle, göğüs duvarının fizyolojik instabilitesi ve uygunsuz akciğer hacimi kendini toparlama eğilimindedir. Preterm doğum ile düşük zorlu ekspirasyon akımları (FEF) (163) arasındaki doğrudan ilişkinin gözlemlenmesi, akciğer gelişimindeki bozulmanın gelecekte respiratuvar morbidite artışında önemli bir etken olduğunu göstermektedir. Yaşamın erken dönemlerinde görülen akciğer fonksiyonundaki defisitler erken yetişkinliğe kadar ısrarla devam eder ve eğer bu bozulma özellikle alt solunum yolu hastalıkları
ile ilişkiliyse gelecekte kronik obstrüktif akciğer hastalığı riskini artırabilir (166). Bu bulgular obstetrik ve yenidoğan bakım konularının gözden geçirilmesinde majör belirleyiciler olabilir.
Geç preterm yenidoğanların bakımıyla sorumlu olanlar, bu yenidoğanların ortalama olarak term yenidoğanlara göre daha düşük hava yolu fonksiyonuna sahip olduğunu ve yenidoğan dönemi ve erken çocukluk döneminde ayrıntılı değerlendirme ve takip gerektirdiğini akılda bulundurmalıdırlar (172).
Gelecekte morbidite riski yüksek olan grupların özelliklerinin tanımlanması, bu yenidoğanlarda geç respiratuvar morbiditeleri engellemeye yönelik terapötik müdahale denemelerinin gelişimini etkinleştirecektir. Monoklonal antiviral ilaçların, <32. gebelik haftasında doğanlarda ve BPD’li yenidoğanlarda geç respiratuvar morbiditeyi azaltmada etkinliği gösterilmiştir. Respiratuvar hastalıklar nedeniyle yeniden hastaneye yatışın yüksek oranda olduğu bu geç pretermlerin de hedef grup olarak tanımlanması, bu ajanların terapötik deneylerini daha uygulanabilir yapacaktır (7).
Ek fonksiyonel ölçümler (pletismografik fraksiyonel akciğer hacmi, akciğer klirensi indeksi, diffüzyon kapasitesi) ve akciğer görüntüleme teknikleri kullanmak bu risk altındaki bebeklerde akciğer anormalliklerinin doğasını ve dağılımını daha iyi tanımlamak için de önemli olacaktır. Yapılan çalışmaların çoğu, hemen doğum sonrasında veya ilk 6 ay içerisinde meydana gelen morbidite ve mortaliteler üzerinde durmaktadır. Değerlendirmeler, klinik sonuçların uzun dönem etkilerini incelemeyi hedef almamışlardır. Risk altındakilerle yapılan fizyolojik çalışmalar, geç preterm doğumların fizyolojik uzun dönem sonuçlarını araştırmak için çocukluk dönemine kadar genişletilmelidir (7).