Akciğer Gelişiminin Temel Mekanizması
Geç preterm yenidoğanlar ve İUBG’de respiratuvar morbiditeyi açıklayan olası mekanizmaları anlamak için, in utero faktörlerce şekillendirilen (Şekil 7) (124) akciğer gelişim evreleri (Şekil 8) (124) ve akciğer fizyolojisini anlamak gerekir.
9 ay 15 dakika Günler-aylar İlk yıllar Şekil 7. Fetal akciğer gelişim ve fonksiyonunu etkileyen faktörler (124)
Büyüme/gelişme SGA/İUBG Çevresel: Alkol, sigara Oksijen, Ventilasyon Virüs Matürasyon Antenatal steroid, İnflamasyon
Fetal akciğer Doğum odası
yönetimi Postnatal bakım
Hayat boyu devam eden akciğer sonuçları Erken yaşamda maruziyet Beslenme Sigara İnfeksiyon/inflamasyon Akut/kronik koryoamniyonit
Şekil 8. Fetal akciğer yapısal gelişim evreleri (124)
a) Akciğer gelişiminin evreleri: Normal akciğer gelişimi, dikkatlice planlanmış ve ardı
ardına seyreden, çeşitli faktörlerin bir araya gelmesi sonucu olan prenatal ve postnatal olaylar dizisiyle karakterizedir (125). İnsan akciğerinin erken dönemde büyümesi ve gelişimi bireyler arasında değişiklik gösteren süreğen bir süreç olsa da, klasik olarak 5 evreye ayrılmıştır. İlki embriyonik faz (26 gün-6. hafta), takiben sırasıyla psödoglandüler (6-16. gebelik haftası arasında), kanaliküler (16-28. gebelik haftası arasında), sakküler (28-36. gebelik haftası arasında) ve son olarak da alveoler (36 hafta-2 yaş arası) fazdır (Şekil 9). Bu son faz çocuklukta da devam eder (125). Bu adım adım süreç boyunca akciğer gelişimine herhangi bir fazdaki müdahale, akciğeri gaz değişimi fonksiyonu açısından daha az efektif ve hastalıklara daha duyarlı hale getirebilir (126).
İletici havayolları ve terminal bronşiyoller, kanaliküler dönem sırasında oluşur ve gaz değişimi ortamını oluşturur (125). Bronşiyal dallanmada, bronşiyal ağacın kabaca 16. jenerasyonu 16. gestasyon haftasında tamamlanır. Sakküler dönem olarak tanımlanan 28-36.
gebelik haftası arası dönem, alveollerin tam matürasyonu öncesinde sakkül sayısında artış ile karakterize bir geçiş fazıdır ve gaz değişimi konusunda giderek daha etkili olan bu primitif alveoller, preterm yenidoğanların yaşamlarını sürdürebilmeleri için sayı ve kalite bakımından yeterlidir. Sakküler evrede alveoler duvarlar, son dönemdeki alveol duvarlarına göre daha yoğun ve kalındır. Aynı zamanda bir katı alveollerin matürasyonunu sağlamak üzere bulunan çift kapiller yapıya sahiptirler. Ancak, kan damarları epitelyum ile uyumludur, hava boşluklarının içine çıkıntılar yapar ve alveoler fazda da tam olgunlaşarak gaz değişimi fonksiyonunun gerçekleştirilmesini sağlayacak olan çok sayıda ince hava-kan yüzeyini oluştururlar (127).
Alveoller sakküler faz sırasında oluşsa da, 36. haftaya kadar kalıcı olgun alveoller henüz daha oluşmazlar. Alveolar faz sırasında epitel ve interstisyumun kalınlığı azalır, hava-boşluk duvarları prolifere olur ve kapiller bağlantılar son tek bir kapiller ağ oluşturacak şekilde olgunlaşır. En erken evrelerden itibaren başlayan kan damarları gelişimi akciğerin gelişimiyle eş zamanlı olarak devam eder. Bu yapısal değişikliklerin sadece gaz değişimi fonksiyonu üzerine değil, akciğerin mekanik özellikleri ve bundan dolayı da tüm solunum sistemi üzerinde derin etkileri olduğunun bilinmesi önemlidir. Belirtildiği gibi bu kritik dönemlerde preterm doğum, akciğer fonksiyonunda ve fizyolojisinde belirgin değişikliklere neden olabilir (128) .
b) Pulmoner sürfaktan sistemi: Pulmoner sürfaktan, terminal hava yollarının hava-sıvı
yüzeyinde yüzey-aktif bir katman üreterek akciğeri stabilize eder. Bu da ekspirasyon sonu alveolar kollapsı engelleyen doğumdan sonra nefes alma adaptasyonunu sağlamada gerekli bir fonksiyondur. Alveolar Tip II epitelyal hücreler ( alveollerin %5’ıni oluştururlar ) tarafından sentez ve sekrete edilirler; %90 lipit (%70-80’ i fosfatidilkolin ve %10’ u temel olarak kolesterol olmak üzere nötral lipitler) ve % 10 protein içerirler (129). Pulmoner sürfaktan, çift katmanlı fosfatidilkolinden zengin yüzey aktif komponentli yapısıyla oldukça özeldir. SP-A, SP-B, SP-C ve SP-D olmak üzere dört tane spesifik sürfaktan proteini (SP) tanımlanmıştır. Sürfaktan fonksiyonu, hidrofobik olan SP-B ve SP-C proteinleri ile alveolün yapısal organizasyonuna, yayılımına ve sürfaktanın stabilitesine katkı sağlayan fosfolipidler arasındaki etkileşime bağlıdır (129). SP-B ve SP-C, alveollerin yüzeyinde lipitlerin emilimini artırırlar. SP-B’nin ve olgun SP-C’nin kombine eksikliği yaşamla bağdaşmaz. SP-A ve SP-D kollektinler grubuna aittir. Fetal akciğer matürasyonu için potansiyel belirteçlerdir (129) ve inhale mikroorganizmalar ile alerjenlere karşı doğuştan gelen immün savunmanın bir parçasıdırlar. SP-A, lameller cisimde sürfaktan depolanması, tübüler myelin ve sürfaktan katmanı
oluşumunda etkilidir (129). SP-D, sürfaktanın ince yapısını etkileyerek ve tip II hücrelerce hücre içine geri alınımını sağlayarak, sürfaktan havuzunun boyutunu regüle etmektedir (130).
c) Akciğerin diğer sekretuar ürünleri: Alveolar Tip I epiteliyal hücreler, alveollerin
95%’ini ve endotelyal hücreler ile birlikte gaz değişim bariyerini oluştururlar . Tip I hücreler, insan akciğerinde alveolar epitelyal hasarın ciddiyetini saptamada biyokimyasal gösterge olarak kullanılabilecek, birçok proteini sekrete ederler (131).
Pulmoner nöroendokrin hücreler, iletici hava yolları boyunca yayılmış granüle epitelyal hücrelerdir. Bu hücrelerin sekretuar granüllerinin içinde bulunan biyoaktif ürünler; olası mitojenler, bronkoaktif ve vazoaktif ajanlardır . Toplanan veriler, hava yolu epitelyal farklılaşmanın düzenlenmesinde, pulmoner nöroendokrin hücrelerin sekretuar bileşenlerinin birtakım roller oynadığını göstermektedir (132).
Clara hücre proteini (CC16), bronşiyal epitel ve bronşiyoller arasında yerleşmiş silyasız ve mukus üretmeyen hücrelerin ürünü olup, akciğerlerin bir diğer majör sekretuar proteinidir . CC16 fetal akciğer gelişiminde etkili olup , postnatal pulmoner adaptasyonda ve akciğer immatüritesiyle ilişkili akciğer hasarı gelişiminde hayati rol oynar (133).
d) Stabil fonksiyonel rezidüel kapasite ve gaz değişiminin etkinliği: Stabil ve uygun
fonksiyonel rezidüel kapasitenin (FRK) sürdürülmesi stabil gaz değişimini korumak için önemlidir. FRK, göğüs duvarı ve akciğerin karşılıklı kuvvetlerinin dengesi ile belirlenir ve bu yüzden doğrudan kendi mekanik özelliklerinin bir fonksiyonudur. Yaşamın erken dönemlerinde göğüs duvarının esnek yapısı respiratuvar sistemin hafif dışarı yer değiştirebilmesine, bu durumda akciğer ve dolayısıyla solunum sisteminin elastik karakterini kazanmasını sağlar. Akciğerin kompliyansı (yani düşük elastisite) preterm ve term yenidoğanlarda daha fazladır. Alveolarizasyon ilerledikçe ve interstisyum girintili çıkıntılı olan karmaşık yapısını kazandıkça, akciğerin kompliyansı azalır (elastikiyet artar) . Göğüs duvarının kompliyansı yaşamın ilk 2 yılında azalır (134). Erken yaşamda akciğer-göğüs duvarı dengesi mekanik olarak belirlenen, daha büyük çocuklar ve yetişkinlere nazaran henüz daha düşük olan ve yaşa bağlı hipoksiye duyarlılığın önemli bir göstergesi olan, FRC’nin oluşmasıyla sonuçlanır. Bu kısıtlamaların üstesinden gelebilmek için, süt çocukları tidal ekspirasyon sırasında larinksten hava geçişini durdurarak ve göğüs duvarı-akciğerlerin mekanik özellikleri tarafından belirlenen ekspirasyon sonu hacim üzerine inspirasyonu başlatarak FRC’lerini aktif
olarak artırırlar (135). Ek bir mekanizma da, inspiratuvar kasların ekspiratuvar fazda da aktive olarak ekspiratuvar akımı modüle etmesidir (136).
Aktif olarak sürdürülen FRK’nın, yetişkin ve daha büyük çocuklardaki seviyeye ulaşması için geçiş dönemi term yenidoğanlarda yaşamın ilk yılın sonları ve ikinci yılın başında mekanik olarak belirlenir (137). Bu geçişin zamanlaması, göğüs duvarının kompliyansının azalması ile eş zamanlıdır ve respiratuvar sistemin genel olarak stabilizasyonuna giderek artan bir katkı sağlar (Şekil 9) (134). Göğüs duvarı kompliyansı özellikle preterm yenidoğanlarda yüksektir, kompliyans değişim eğimindeki azalma postnatal yaşamın herhangi bir evresine kıyasla 28-40 haftalık gebelik haftasında en fazladır (134). Term dönemden önce doğanlar, yüksek kompliyanslı bir göğüs duvarı, yüksek akciğer kompliyansı ve hava içeren birimlerin sayısının az olduğu dönemde doğmaları nedeniyle, solunumlarının sıkıntılı olduğu varsayılmaktadır. Stabil gaz değişimine izin veren bir FRC’ yi sürdürme zorluğu, preterm yenidoğanlarda apneik olayları artırarak sistemin akciğer hacminin kritik olarak azalmasına ve ani desatürasyona yol açtığı gösterilmiştir (135).
e) Havayolu bağlantıları: Havayolu açıklığını ve dolayısıyla FRK’nın uygun bir şekilde
sürdürülmesini sağlayan bir diğer önemli koruyucu mekanizma da havayolundaki dengeli bağlantılardır (138). Bağlantılar bronşları saran alveolar duvarların elastik komponentleri aracılığıyla sağlanır. Bu elastik lifler, intraparankimal havayollarında çevresel bir çekme kuvveti yaratan geniş bir örgü oluşturarak birbirlerine sabitlenmiştir. Bu karışık elastik bağlantılar plevral yüzeyden gelen gerilimi her bir bronşa iletir. Sistemdeki bu gerilim inspirasyon sırasında artarak havayolu çapının artmasına yol açar. Havayolunun kesitsel alanı akciğer hacminin azalmasıyla azalır. Böylelikle akciğer hacim değişikliği aynı zamanda havayolu çapını da etkiler. Havayolu bağlantıları preterm doğanlarda daha az etkindir, çünkü alveolarizasyon ve ilişkili parenkimal elastik bağlantıların gelişimi 32-36. gebelik haftasındaki yenidoğanlarda halen daha sakküler evrededir. Azalmış gerginliğin etkisiyle havayolu stabilitesi azalır, kapanmaya eğilim artar, havayolu direnci artar ve en önemlisi akciğer periferindeki alveollerde kollapsa eğilim artar (138).
f) Gestasyonun son trimesteri sırasında akciğer volümünde değişiklikler: Total
akciğer hacminde gestasyonun son trimesteri ile birlikte hızlı değişiklikler meydana gelir. Langston ve ark. (128)‘ın yaptığı hesaplamada, 30. gebelik haftasında akciğer hacmi miadlı bir doğumda olması gerekenin yalnızca %34’ ü kadar iken, 34. gebelik haftasında ise bu oran ancak
%47’ ye ulaştığını göstermişlerdir. Tam tersine hava boşluğu duvarlarının kalınlığı ise giderek azalır; 30 gebelik haftasında duvar kalınlığı olgun doğumdaki optimal duvar kalınlığına (17 µm) göre %168 (28 µm) daha kalınken, 34. gebelik haftasında ise %135 (23 µm) daha kalındır. Buna paralel olarak hava boşluğu yüzey alanında dramatik artışlar meydana gelir. Yüzey alanı 30-32. gebelik haftaları arasında 1,0 m2’den 2,0 m2 ‘ye çıkarken term döneme ulaşana değin 3,0 ve sonrasında 4,0 m2’ ye kadar yükselir (128).
g) Gestasyonun son trimesteri sırasında akciğer volümünde değişiklikler: Düşük ve
anstabil FRK’nın neden olduğu zaafların önlenmesinde, bu hacim değişikliklerinin muhtemel doğrudan mekanik etkileri vardır. Alveoler bağlantıların matürasyonu parankimal elastisiteyi ve bu sayede de havayolunda gerginliği oluşturur (128).