Bazal Serum Ġnhibin B değer

Foliküler geliĢmenin gonadotropin regülatörleri yalnızca seks steroidleri değildir. Ġki granüloza hücre kökenli peptidin (Ġnhibin ve Aktivin) hipofiz üzerine negatif

25 feedback etkisi yaptığı gösterilmiĢtir. Bunlardan ilki olan Ġnhibin; 2 formda salgılanır: Ġnhibin A ve Ġnhibin B (34, 37).

Ġnhibin B primer olarak foliküler fazda salgılanır. Ġnhibin A ise luteal fazda aktif olmaktadır. Her iki form da FSH sentezi ve salgılanmasını inhibe etmektedir. Ġkinci peptid olan Aktivin hipofizden FSH salgısını artırmakta ve FSH‟ nin overler üzerindeki etkisini kuvvetlendirmektedir. Ġnhibin ve Aktivin‟ e benzer yapıda olan ve normal ovulasyon olayının oluĢmasında anahtar rol oynayan birçok baĢka intraoveryan regülatörler; Ġnsülin Like Growth faktör (IGF-1), Epidermal Growth Faktör (EGF), Transforming Growth Faktör (TGF-α ve TGF-β), Beta Fibroblast Growth Faktör (FGF- β), Ġnterlökin 1 (IL-1), Tümor Nekrozis Faktör α (TNF-α), Oosit Maturasyon Ġnhibitörü (OMI) ve Renin-Anjiotensin mevcuttur (34, 37).

Ġnhibin B; TGF-β (Transforming Growth Faktör Beta) ailesinden bir glikoproteindir. Asıl olarak gonadlardan sentez edilen Ġnhibin B erken antral foliküllerde gonadlarda üretilir, granüloza ve teka hücrelerinde yapılır, FSH salınımını inhibe eder. Foliküler dönemin ortasına kadar FSH ile ters, granüloza hücre kitlesi ile doğru orantılı olarak artar, sonra düĢüĢ göstererek luteal dönem boyunca, LH artıĢını takiben kısa bir yükseliĢ haricinde sabit düzeyde kalır. Bu özellikleri nedeniyle FSH seviyelerinde aĢikar artma oluĢmadan önceki günlerde dahi azalan over rezervini iĢaret edebilir. Ġnhibin B‟ nin ≤ 45 pg / ml olması kötü over rezervine iĢaret etmektedir (34, 41). Ġnhibin B menstrüel siklusların arasında, siklus içinde ve eksojen hormon alımına bağlı değiĢiklikler gösterdiği için over rezervinin değerlendirilmesinde güvenilir bir yöntem değildir (34). 3. gün Ġnhibin B testinin over rezervi taraması için kullanılması açısından hala yeterli çalıĢma olmadığı düĢünülmektedir. Bazal Ġnhibin B düzeyinin yardımcı üreme tekniklerinin uygulaması sırasında gebelik sonuçlarının tahmin edilmesi açısından yaĢ faktöründen bağımsız bir yararı olmadığı gösterilmiĢtir. Bunun nedeni Ġnhibin düzeyinin granüloza hücrelerinin fonksiyonunu yansıtması ve dolayısıyla sadece over yanıtını tahmin etmede rol oynaması olabilir (37).

26 2.9.1.5 Anti-Müllerian Hormon (AMH) değeri

Anti-Müllerian Hormon (AMH) insanlarda 19. kromozomun kısa kolunda (p) 13.2 - 13.3‟ de yer alan gen tarafından kodlanır (55, 56). Mullerian Ġnhibiting Substans (MIS) olarak da adlandırılan AMH TGF-β ailesine mensup dimerik glikoprotein yapıdaki bir hormondur (6, 14, 34, 57).

AMH‟ nin molekül ağırlığı 140kDa olup disülfit bağları ile bağlı 70 kDa‟ lık iki monomerden oluĢmaktadır. Her bir monomer, “pro” bölge olarak adlandırılan N- terminal bölge ve “matür” bölge olarak adlandırılan C - terminal bölgeden oluĢmaktadır. Prohormon olarak sentezlenen AMH etkisini biyolojik aktif olan C - terminal yıkım ürünü üzerinden gösterir (15, 57, 58). AMH reseptör tip 2, 12. kromozom üzerinde uzun kolda lokalize olup 11 ekzondan oluĢur. TGF-β ailesinin diğer üyeleri gibi AMH sinyalleri tip 2 trans-membran serin / treonin kinaz (S / T) reseptörüne bağlanır. Bu reseptör kompleks Ģeklindedir ve tip 1 Serin-Treonin Kinaz reseptörünün fosforilasyonu vasıtasıyla sonradan aktive olmaktadır. AMH‟ nin spesifik tip 2 reseptörü ve bu reseptörün m-RNA‟ sı granüloza hücrelerinde AMH ile birlikte ko-lokalize haldedir. AMH sinyalizasyonu reseptörler tarafından regüle edilen SMAD diye bilinen intraselüler mediatörlerin fosforilasyonu ile ortaya çıkmaktadır. FosforillenmiĢ R- SMAD‟ lar SMAD-4 ile kompleks oluĢturur ve nükleus içinde transloke olurlar. Bu düzenleme ile hedef genler uyarılmıĢ olur (56). Bu faktör fetal testiste Sertoli hücreleri tarafından üretilir, diĢilerde küçük preantral (< 8 mm) ve erken antral foliküllerin granüloza hücreleri tarafından eksprese edilir (6, 15, 34, 57, 59). AMH, erkekte müllerian kanal regresyonunda rol alarak erkek üreme sistemini sağlarken, kadında folikül seçiminin inhibisyonunda rol oynayarak embriyogenez döneminde AMH yokluğu ile fallop tüpleri, uterus ve vajinanın üst bölümünün geliĢimini sağlamaktadır (57, 59) ġekil 5).

27 AMH Glikoprotein - TGF-β ♂ ♀

Sertoli Hücresi Granüloz Hücresi ↓ ↓

Müllerian Kanal Regresyonu Folikül Seçiminin Ġnhibisyonu ġekil 5. AMH sekresyonu ve major fonksiyonu (59).

AMH erkekte 7. haftada salgılanmaya baĢlarken kadında farklılaĢma sürecinde bulunmayan AMH intrauterin hayatın 36. haftası civarında primordiyal foliküllerin foliküler havuza giriĢini (recruitment) takiben granüloza hücrelerinde yapımı baĢlar ve pubertede en yüksek düzeyine ulaĢır (59, 60).

ġekil 6. AMH' nin folikül seçiminde negatif regülasyonu (60)

AMH folikülogenezin ve primordiyal foliküler rüptürün biyolojik düzenleyicisidir (60). Folikülogeneziste, primordiyal folikül evresinden preantral folikül evresine geçiĢ olan inisiyel seçim aĢamasında (Ģekil 6‟ da 1 ile gösterilmiĢtir) AMH inhibitör rol oynamaktadır. 4mm‟ nin altındaki antral folikülden salgılanan AMH, siklik

28 seçim aĢamasında (ġekil 6‟ da 2 ile gösterilmiĢtir) FSH üzerine inhibitör etkiye sahip olup preovulatuar ve ovulatuar folikülde saptanmamıĢtır (59, 60, 61) (ġekil 6).

AMH primordiyal folikülün havuza giriĢini, granüloza hücrelerinde aromataz etkinliğini ve LH reseptör yapımını baskılar. Böylece foliküler havuza giriĢin denetim altında tutulmasına yardım eder. Folikül rezervinin göstergesi küçük antral folikül sayısıdır ve AMH düzeyleri de bu durumla koreledir; menopozla ve ilerleyen yaĢla birlikte primordiyal folikül havuzundaki sayı azaldıkça AMH seviyesi düĢer. Doğumdan itibaren kıyaslandığında kadınlarda AMH erkeklere göre oldukça düĢük düzeylerdeyken pubertede menstrüel siklusların baĢlaması ile AMH seviyesi artıĢı baĢlar ve 20‟ li yaĢların ortasında pik yapar. YaĢam boyu yavaĢça azalarak final menstrüal periyoddan 5 yıl öncesinde saptanamayacak düzeye iner (15, 34, 41, 57, 59).

AMH konsantrasyonu yumurtalıklarda geliĢmekte olan folikül sayısıyla orantılı olduğundan dolayı AMH‟ nin yumurtalık yaĢlanma sürecinin bir göstergesi olduğu düĢünülmüĢtür (62). AMH; FSH, Estradiol, Ġnhibin B ve menstrüel döngü gününden bağımsız olarak azalmıĢ bir değiĢkenlikle salgılanır (15). Bu özelliği kliniksel değerlendirmelerde avantaj sağlayabilir. AMH over rezervi değerlendirmenin yanı sıra granüloza hücreli tümörlerin saptanmasında ve takibinde, gecikmiĢ pubertenin tanınmasında ve diĢi gonad fonksiyonlarının değerlendirilmesinde kullanılmaktadır (56). Tek bir AMH ölçümü, Estradiol, FSH veya inhibin B' nin ölçülmesinden ziyade yumurtalık rezervinin değerlendirilmesinde daha değerlidir (63). Menstrüel döngünün herhangi bir gününde tetkik edilebilir (15, 64) (Grafik 1).

29 Grafik 1. Anti-Müllerian hormon siklus günleri değiĢim grafiği (15, 64).

AMH seviyesi menstrüasyon siklusu boyunca dominant folikül ve korpus luteumun AMH‟ yi salgılamamasından dolayı stabil olarak düĢünülmektedir (15). AMH seviyesi azalan over fonksiyonunun erken, güvenilir, direkt göstergesidir. Ancak eĢik değer hakkında tam bir ortak fikir yoktur. Serum AMH seviyesinin 0,5 ng / ml‟nin üzerinde olması iyi overyan rezervi gösterirken daha düĢük seviyeler overyan folikül havuzunun azaldığını gösterir. 0,15 ng / ml‟ nin altındaki değerler overyan stimülasyona cevabın çok kötü olacağını gösterir (34). AMH için zayıf yanıtlı olguları saptamada eĢik değer 0,25 ng / ml olarak alınması önerilmektedir (41). DüĢük AMH seviyeleri kötü overyan yanıt açısından oldukça spesifiktir, ancak gebelik Ģansını yansıtmaz. AMH değerleri; oral kontraseptif kullanımından, GnRH agonisti kullanımından, obeziteden, hipogonadotropik hipogondizmden etkilenebilir. Bu durumlarda normalden düĢük AMH seviyeleri belirlenebilir. Preovulatuar dönemde de AMH bakılmasının normalden daha yüksek AMH değerlerinin tespit edilmesine neden olabileceği bildirilmiĢtir (6,56,59). Dewailly AMH ile ilgili 2014 yılında yaptığı derlemede BMI (Body Mass Ġndex-Vücut Kitle Ġndeksi) ve AMH arasında negatif bir iliĢki olduğunu gösteren bazı çalıĢmaların olduğunu ancak bu çalıĢmaların tutarlı olmadığını belirtmiĢtir. Sigara içme, gebelik ve oral kontraseptif kullanımıyla AMH‟ nin iliĢkisi hakkında yapılan çalıĢmalarda AMH

30 düzeylerinin azaldığını gösteren çalıĢmalar mevcutsa da bu iliĢki hakkında çeliĢkili sonuçların var olduğu da bildirilmiĢtir (15, 54).

PCOS (Polikistik Over Sendromu) olan hastalarda oligo / anovulasyon görülür. Transvajinal ultrasonografi ile değerlendirilen hastalarda matur ya da dominant folikül seçiminin olmadığı görülür. PCOS‟ li kadınlarda erken antral folikül sayısının artmasıyla direkt iliĢkili olarak serum AMH düzeyleri 2 - 3 kat artar (14, 60). Endometriozis vakalarında hastalığın Ģiddeti ile ters orantılı olarak AMH düzeyleri düĢük bulunması azalmıĢ over cevabını gösterir, buna uygun olarak ovulasyon indüksiyon dozlarının ayarlaması yapılabilir (41).