Marfan sendromunda kardiyovasküler tutulum ve tedavi
Cardiovascular manifestat›ons and treatment in Marfan syndrome
‹lk kez 1896’da Antoine Marfan taraf›ndan tariflenen Marfan sendromu, kardiyovasküler, iskelet ve oküler anormalliklerle karakterize ba¤ doku bozuklu¤u sonucu ortaya ç›kan otozomal dominant geçiflli bir hastal›kt›r. Hastal›k fibrillin sentezinin bozulmas›na yol açan bir mutas-yonla iliflkili olup genel olarak 15. kromozomdaki FBN-1 genine ba¤lanm›flt›r. Ghent Kriterleri tan›da kullan›lmaktad›r. Aorta disseksiyonu ve rüptürüne neden olan proksimal aortan›n ilerleyen dilatasyonu hastal›¤›n tipik özelli¤idir. Aorta anevrizmas› ve beklenmeyen anevriz-ma rüptürü, bu sendromun önemini art›ran hayat› tehdit edici özelli¤idir. Yaflam süresinin uzaanevriz-mas› kardiyovasküler patoloji komplikasyon-lar›n›n kontrol veya önlenmesine ba¤l›d›r. En s›k kardiyovasküler tutulum mitral kapaktad›r. Mitral kapaktaki bafll›ca patolojik bulgular an-nuler dilatasyon, yaprakç›k ve kordalarda fibromiksomatöz de¤ifliklikler, kordalar›n uzamas›, rüptür ve kalsiyum birikimidir. Prolapsus has-talar›n %80’inde mevcuttur. Uygun zamanlama ile elektif koflullarda yap›lan cerrahinin yaflam süresine olumlu katk›s› vard›r. Disseksiyon ve anevrizma nedeniyle cerrahi giriflimde bulunulan hastalar›n takibinde aortan›n farkl› bölgelerinden geliflebilecek anevrizma ve dissek-siyonun tespit edilebilmesi için düzenli aral›klarla yap›lacak görüntüleme çal›flmalar› önemlidir. (Anadolu Kardiyol Derg 2005; 5: 46-52) A
Annaahhttaarr kkeelliimmeelleerr:: Marfan sendromu, kardiyovasküler tutulum
Ö
ZETDr. Vedat Erentu¤, Dr. Adil Polat, Dr. Kaan K›rali, Dr. Esat Ak›nc›, Dr. Cevat Yakut
Kofluyolu Kalp E¤itim ve Araflt›rma Hastanesi Kalp ve Damar Cerrahisi Klini¤i, ‹stanbul
Marfan syndrome is a dominantly inherited connective tissue disease characterized by cardiovascular, skeletal and ocular manifestati-ons which was firstly described by Antoine Marfan in 1896. The underlying disorder is a mutation, which impairs fibrillin synthesis and is associated with the FBN-1 gene on the 15th chromosome. Ghent Nosology is used for diagnosis. The progressive dilatation of the proxi-mal aorta leading to dissection and rupture is the typical feature of the disease. Aortic aneurysm and aortic rupture are the lethal comp-lications of the disorder. Increased life expectancy depends on the control and the prevention of the cardiovascular compcomp-lications. The most frequent cardiovascular manifestation is the mitral valve involvement. The principal pathologic findings on the mitral valve are an-nular dilatation, fibromyxomatous changes of the leaflets and chordae, elongation and rupture of chordae and deposition of calcium. Pro-lapsus occurs in 80% of the cases. Elective surgery with optimal timing is associated with increased survival. In the follow-up of patients after surgery for aortic aneurysm and dissection, serial imaging studies in order to detect a new onset aneurysm or dissection on diffe-rent sites of the aorta are essential. (Anadolu Kardiyol Derg 2005; 5: 46-52)
K
Keeyy wwoorrddss:: Marfan syndrome, cardiovascular involvement
Girifl
Marfan sendromu (MS), kardiyovasküler, iskelet sistemi ve oküler anormalliklerle karakterize ba¤ doku bozuklu¤u sonucu ortaya ç›kan otozomal dominant geçiflli bir hastal›kt›r. ‹nsidans› 100000’de 4 ila 17 aras›nda de¤iflmektedir (1). Aorta disseksiyo-nu (AD) ve rüptürüne neden olan proksimal aortan›n ilerleyen di-latasyonu hastal›¤›n tipik özelli¤idir. Aorta anevrizmas› ve bek-lenmeyen anevrizma rüptürü, bu sendromun önemini art›ran ve hayat› tehdit edici özelli¤idir. Bu hastal›ktaki tedavi edilmemifl kardiyovasküler komplikasyonlar hayat›n ilk 4 dekat›ndaki ölüm nedenidir. Yaflam süresinin uzamas› kardiyovasküler patoloji komplikasyonlar›n›n kontrol veya önlenmesine ba¤l›d›r.
Tarihçe
‹lk olarak 1896’da Antoine Marfan taraf›ndan, 5 yafl›ndaki bir hastada tan›mlanm›fl (2), hastada uzun kemikler ve
parmaklarda-ki dikkat çeparmaklarda-kici uzunluk daha sonra 1914’te araknodaktili ve ilifl-kili lens dislokasyonunun bildirilmesiyle önem kazanm›flt›r (3). Helen Taussig’in 1943’te iki hastan›n aorta rüptürü nedeniyle kaybedildi¤ini bildiren yaz›s›ndan sonra efllik eden kardiyovas-küler komplikasyonlar 1955’te McKusick taraf›ndan yay›nlanm›fl-t›r (2,4).
Etyoloji
Hastal›k fibrillin sentezinin bozulmas›na yol açan bir mutasyon-la iliflkilidir. Bafll›ca 15. kromozomdaki bir mutasyon saptanm›fl ve iliflkili FBN-1 genini etkileyen 125’ten fazla mutasyon bildirilmifltir. Bu mutasyonlar›n yaklafl›k %75’i kal›t›msal iken, %25’i sporadik ola-rak oluflmaktad›r (5). Hastal›k genel olaola-rak 15. kromozomdaki FBN-1 geniyle iliflkilendirilmifl olmas›na ra¤men, bir ailede 3. kromozom-da bilinmeyen bir gen ile ilgili MS kromozom-da bildirilmifltir (6).
Marfan sendromunda hayatta kal›m› etkileyen bafll›ca komplikasyonlar kardiyovasküler sisteme aittir. Hastalar,
dissek-Yaz›flma adresi: Dr. Vedat Erentu¤, Kofluyolu Kalp E¤itim ve Araflt›rma Hastanesi Kalp ve Damar Cerrahisi Klini¤i 81020 Kad›köy ‹stanbul
Tel: 0 216 326 6969, Faks: 0 216 339 04 41, e-mail: drvedat2002@yahoo.com / verentug@kosuyolu.gov.tr
siyon ve rüptür de dahil olmak üzere aorta kök genifllemesi so-nucu k›salm›fl bir sa¤kal›ma sahiplerdir. Uygun zamanlama ile elektif koflullarda yap›lan cerrahinin yaflam süresine olumlu kat-k›s› birçok yay›nda gösterilmifltir (3).
Patofizyoloji
Normal aorta, yaflla beraber genifller ve sertleflir. Bu de¤i-fliklikler, herhangi bir yafltaki Marfan sendromu hastas› için da-ha belirgindir (6). Hastal›k, esas olarak fibrillin-1 molekülünü et-kilemektedir.
Fibrillin-1, 350-kDa a¤›rl›¤›nda, sisteinden zengin bir glikopro-teindir. Yap›s›ndaki sistein sayesinde kalsiyum ba¤lama kapasi-tesi fazlad›r. Fibrillin-1 polimerleri agrege olarak oluflturduklar› mikrofibriller yap› sayesinde elastik liflerin oluflmas›na katk›da bulunur. Elastinin aksine, mikrofibrillerin esnek bir yap›s› vard›r. Bu nedenle, elastik lamellan›n mikrofibrilleri aortan›n geniflleme-sini s›n›rlarlar. Elastinden yoksun bu mikrofibriller yap›, olufltur-duklar› lamellar yap›lar› birbirine ba¤layarak tek bir kontraksiyon ünitesi gibi hareket etmelerini sa¤lad›¤› gibi intiman›n endotel ta-bakas›n› alt›ndaki elastik tabakaya ba¤lar (7).
Marfan sendromundaki fenotip–genotip iliflkisi tam olarak anlafl›lamamas›na ra¤men, mutasyonlar›n, bask›n olarak mik-rofibrillerin birleflmesini etkiledikleri düflünülmektedir (7). Fib-rillin-1’in, elastin oluflumundan çok, doku homeostaz›n›n sa¤-lanmas›nda etkili oldu¤unu gösteren deneysel çal›flmalar mevcuttur (7). Hastal›¤a neden olan mekanizmalar aras›nda azalm›fl fibrillin-1 sentezi ve genin merkezi bölgesindeki
(ne-onatal bölge) ekzonlar›n mutasyonlar› say›labilir. Bu farkl›l›k, ciddi neonatal Marfan’dan izole ektopi kordise kadar de¤ifle-bilen klinik spektrumu da aç›klar (6). Yaklafl›k tüm mutasyon-lar›n aileye özel oldu¤u görülmektedir (3). Çok çeflitli mutas-yonlar ile fenotip aras›ndaki iliflki yetersiz olup, klini¤i hastaya özel baflka risk faktörleri belirler. Genotip ile fenotip aras›nda-ki zay›f korelasyona tek istisna, ölümcül seyreden neonatal MS’dur.
Tedavi plan›n› ve prognozu etkileyen faktörlerden biri olan aort yetersizli¤i (AY) de tart›flma yaratan bir konudur. Modelleme ile yap›lan bir çal›flma, AY nedeni olarak aort kökündeki geliflme-ye ikincil olarak geliflen koaptasyonun azal›fl›n›n yan› s›ra yap-rakç›klar›n üzerindeki artm›fl stres ve gerilmenin önemini de gös-termifltir (8). Aort kökündeki anormal geniflleme, kökteki stresin beklenmedik bir flekilde yaprakç›klara iletilmesi sonucu ortaya ç›kmaktad›r. Az miktarda genifllemelerde bu flekilde adaptasyon sa¤lanabilmesine ra¤men, ileri derecede geniflleme oldu¤u du-rumlarda kapak üzerine binen yük artmakta ve dejeneratif de¤i-fliklikler oluflmaktad›r. Bunun yan›s›ra, genel normal görünümlü kapa¤›n immünohistokimyasal incelemesi, kapaktaki mikrofibril-ler yap›daki anomaliyi ortaya koymaktad›r (9).
Aort kökü haricinde en s›k efllik eden kardiyak bozukluk mit-ral kapak tutulumudur (10). Mitmit-ral kapaktaki bafll›ca patolojik bulgular annüler dilatasyon, yaprakç›k ve kordalarda fibromik-somatöz de¤ifliklikler, kordalar›n uzamas›, rüptürü ve kalsiyum birikimidir (10). Hastalar›n % 60 ile 80’inde mitral kapak prolapsu-su (MKP) mevcuttur ve bunun sebebi s›kl›kla kordalar›n uzama-s›d›r (10).
MMAAJJÖÖRR KKRR‹‹TTEERRLLEERR MM‹‹NNÖÖRR KKRR‹‹TTEERRLLEERR ‹‹SSKKEELLEETT SS‹‹SSTTEEMM‹‹ Pektus karinatum Pektus ekskavatum (orta)
Pektus ekskavatum (cerrahi) Hipermobil eklemler
Anormal kol mesafesi/uzunluk oran› Çok say›da difl ile yüksek damak Bilek, baflparmak iflareti Tipik yüz görünümü
Artm›fl skolyoz ve spondilolitezis -Azalm›fl dirsek ekstansiyonu -Mediyal malleolusun mediyal ç›k›¤›
-Asetabuler protrüzyon
-O
OKKÜÜLLEERR SS‹‹SSTTEEMM - Artm›fl globe uzunlu¤u
- ‹ris ve siliyer adale hipoplazisi
K
KAARRDD‹‹YYOOVVAASSKKÜÜLLEERR SS‹‹SSTTEEMM Assandan aort dilatasyonu±AY MKP ± MY
Valsalva sinüs tutulumu Pulmoner arterin dilatasyonu ± pulmoner darl›k (<40 yafl) Tip A disseksiyonu Kalsifiye mitral annulus (<40 yafl)
- Abdominal veya desandan aortada anevrizma/disseksiyon (<50 yafl) P
PUULLMMOONNEERR SS‹‹SSTTEEMM - Spontan pnömotoraks
- Apikal blebler
D
DEERR‹‹ - Stria (gebelik ±)
- Tekrarlayan ve insizyonel herniasyon
D
DUURRAA Dural ektazi
-G
GEENNEETT‹‹KK Fibrillin-1 mutasyonu, DNA haplotipinin - kal›t›m› ailesel Marfan ile iliflkilidir.
*: 6. kaynaktan BMJ Publishing Group izniyle bas›lm›flt›r.
AY: aort yetersizli¤i, MKP: mitral kapak prolapsusu, MY: mitral yetersizli¤i
T
Tan›
Hastal›¤›n tan›s› için 1986’dan 1996’ya kadar olan dönemde Berlin Nozolojisi kullan›lm›fl, 1996’da kriterler gözden geçirilerek bugün de kullan›lan Ghent kriterleri oluflturulmufltur (3). Ghent Kriterleri Tablo 1’de özetlenmifltir. Marfan sendromu tan›s› için sistemlerin en az ikisinde majör bulgular olmal› ve üçüncü bir sistem de tutulmufl olmal›d›r.
Hasta de¤erlendirilirken ayr›nt›l› hikaye, aile öyküsü ve fizik muayene yap›l›r. Klinik de¤erlendirme, oftalmolojik muayene ve transtorasik ekokardiyografiyi de mutlaka kapsamal›d›r. Ak›lda tutulmas› gereken bir di¤er nokta, özellikle kardiyotorasik indek-si normal s›n›rlar içinde olan olgularda, frontal planda çekilen röntgen ile Marfan hastalar›nda sol midkardiyak bölgede kontur-da görülen genifllemedir (11). Bu bulgu, assankontur-dan aorta anevriz-mas› tan›s› aç›s›ndan önem tafl›r. Hastalarda skolyoz ve asetabu-ler protrüzyon geliflmesi yaflla iliflkilidir (6). Yafla ba¤l› olarak, e¤er Marfan tan›s› için gerekliyse, radyolojik inceleme yap›labi-lir. Benzer flekilde, dural ektazi için pelvisin manyetik rezonans incelemesi de ancak tan› için gereklili¤inde endikedir (6).
Genç yafltaki MS hastalar› ayr› bir önem göstermektedirler. Bu hastal›¤›n tan›s› erken yaflta konulabilirse, takip alt›na al›na-cak kiflinin en uygun zamanlama ile yap›laal›na-cak bir operasyondan en fazla fayday› sa¤layaca¤› çal›flmalarla da gösterilmifltir. An-cak, genç yaflta, MS baz› tan›sal sorunlar tafl›r. Hastal›¤›n pato-lojisinde de belirtti¤imiz gibi, hastal›k bir protein disfonksiyonu-dur, yani fonksiyonel bir bozukluktur. Bu da hastal›¤›n, ancak bu bozuklu¤un açt›¤› sorunlar sonras›nda karfl›m›za gelebilmesi de-mektir. Hastalar, bazen aorta rüptürüne kadar tamamen asemp-tomatik olabilirler. Çocukluk döneminde ise komplikasyonlar çok nadiren görülür (12). Aile hikayesi, iskelet sistemi anomalileri ve oftalmolojik bulgular ile risk grubu olarak kendilerine dan›fl›lan 250 hastal›k bir populasyonu inceleyen bir merkez, bunlardan yaln›zca 71’ine kesin olarak MS tan›s›n›n konabildi¤ini, 104’ünde ise kesin olarak MS tan›s›n›n ekarte edildi¤i bildirmifltir (13).
Genç yafltaki hastalarda, aorta geniflli¤inin de¤erlendirilme-si de özellik arz eder. Normal olarak aortan›nun de¤erlendirilme-sinotübüler bi-leflkesi üzerinden yap›lan ölçümlerde, 30’lu yafllardan 60’l› yafl-lara do¤ru artan bir ortalama çap bildirilmifltir (14). Aortan›n an-nuler çap› yafl, vücut yüzey alan›, boy ve a¤›rl›k ile do¤rusal ilifl-kili bulunmufltur (14). Do¤umda sadece birkaç milimetre olan an-nulus 60’l› yafllarda 25 milimetreye ulafl›r (14). Yine de hastalar›n ilk annuler boyutlar› ile büyüme h›z› aras›nda pozitif korelasyon tespit edilmifltir (13). Seri ekokardiyografik ölçümlerle takip edi-len hastalarda, aorta çap›nda y›lda %5’in üzerinde art›fl olmas› aorta ile ilgili komplikasyonlar›n geliflmesi aç›s›ndan risk faktörü olarak bulunmufltur (13). Aort kökünün sinüs Valsalva seviyesin-deki çaplar›n›n iki farkl› ekokardiyografik yöntemle ölçülmesi so-nucu farkl› sonuçlar al›nabilece¤ini de¤erlendiren çal›flmalar-dan birinde, klinik olarak geçerli bir fark bulunamam›flt›r (15). Marfan sendromu nedeniyle flüphelenilen çocuklarda aort kök geniflli¤i de¤iflkenli¤i normal populasyondan daha farkl› olup, farkl› bir nomogram ile de¤erlendirilmeleri daha uygundur (15).
Hastal›¤›n di¤er bulgular› olmadan saptanan tipik aort kökü için “form fruste” denmektedir (3). Hastal›¤›n her ailede farkl› seyretti¤inin anlafl›lmas›ndan sonra, bu durum anlaml› de¤erlen-dirilmeye bafllanm›flt›r. Aksi flekilde, belirgin iskelet anomalileri olan baz› Marfan ailelerinde aort kökü normal olup AD’na rastla-namam›flt›r (3). Hastal›¤›n ele al›n›fl›nda, artan bilgi ve tecrübey-le iki farkl› grup karfl›m›za ç›kmaktad›r: Fibrillin-1 anomalisi
tes-pit edilen ve marfanoid vücut yap›s› olan hastalar. Bu iki grupta-ki hastalar her zaman örtüflmemektedirler. Hastal›¤›n annulo-aortik ektazi bafll›¤›yla grupland›r›lmas› önerisi ise gerçek annu-lus yoklu¤u ve MS’nun esas olarak aortan›n sinüslerini etkileme-si nedeniyle kabul görmemifltir (3). Kardiyak cerrahi aç›s›ndan ise, yaklafl›m› belirleyen bafll›ca faktörler aorta kökünün büyük-lü¤ü ve morfolojisi, AY ve sonuçlar› ile efllik eden mitral kapak yahut di¤er aorta patolojileridir. Nitekim son dönemde aort ve mitral kapa¤a müdahale yan›nda giderek artan say›da reoperas-yonlar bildirilmektedir (16). Ay›r›c› tan›da düflünülmesi gereken hastal›klar (6) Tablo 2’de özetlenmifltir.
Klinik Özellikler
A. Kardiyovasküler komplikasyonlar
Tedavi edilmemifl kardiyovasküler komponentler bu hasta-l›kta hayat›n ilk 4 dekat›ndaki ölüm nedenidir. Yaflam süresinin uzamas› kardiyovasküler patoloji komplikasyonlar›n›n kontrol veya önlenmesine ba¤l›d›r. Marfan sendromlu hastalarda morbi-dite ve mortalitenin bafll›ca sebebi aort kök genifllemesidir. Ge-nel olarak aort kök geniflli¤i, 5 cm’ye ulaflt›ktan sonra geniflleme h›z› da artar (2). Aortan›n disseksiyon ve rüptür riski artt›¤› için profilaktik cerrahi giriflim önerilmektedir. Cerrahi sonras› hasta-lar›n uzun dönem takip edildi¤i 130 hastay› kapsayan bir çal›fl-mada, disseksiyon nedeniyle acil olarak ameliyat edilen hasta-larda belirgin bir geniflleme olmad›¤› bildirilmifltir (17). Bu grup-taki hastalarda lens subluksasyonu daha az görülmüfl olup, bu-nun hastalar›n tarama çal›flmalar›nda gözden kaçmas›nda se-bep olarak etkili oldu¤u sonucuna var›lm›flt›r. Aort yetersizli¤i ise geniflleyen aort köküne ikincil geliflen bir komplikasyonudur.
Aorta patolojilerine ek olarak en s›k görülen kardiyak tutu-lum mitral kapaktad›r. Marfan sendromu hastalar›n›n yaklafl›k olarak %80’inde mitral kapak hastal›¤› oldu¤u ve bunun çocuk yafllarda progresyon gösterdi¤i ve aortun tutulumundan önce geldi¤i bildirilmifltir (10).
Aort kökündeki patoloji ve cerrahi ile artan sa¤kal›m sonu-cunda di¤er aorta ile ilgili sorunlar da an s›kl›kta görülmeye bafl-lam›flt›r. Özellikle ilk ameliyat›nda AD olan hastalarda reoperas-yon ihtiyac› daha da fazla olmaktad›r. ‹lk operasreoperas-yonda rezeke edilmeden b›rak›lan aorta segmentinin anevrizmal geliflim gös-terdi¤i bildirilmifltir (18,19).
Bunlar›n yan›nda, nadir olarak da koroner, aksiller, subklavi-yan arter anevrizmalar› bildirilmifltir (20). Marfan sendromu ile intrakraniyel anevrizma varl›¤›n›n iliflkisi uzun süre klinisyenleri meflgul etmifl bir konudur. De¤iflik gruplar›n çal›flmalar› ve otop-si serilerinden elde edilen bulgulara dayan›larak böyle bir iliflki
Lujan Fryns Sendromu Shprintzen Goldberg Sendromu Homosistinüri
Beals Sendromu (KKA) MASS Sendromu
Torasik iskelet anomalileri ile beraber görülen MKP Otozomal dominant ektopia lentis
Ehlers-Danlos Sendromu Stickler Sendromu
MKP: Mitral Kapak Prolapsusu KKA: Konjenital Kontraktürel Araknodaktili
T
için yeterince kan›t olmad›¤› sonucuna ulafl›lm›flt›r (21). Marfan sendromunda geliflen nörovasküler olaylar daha çok iskemik kö-kenli olup, hastalar›n ço¤unlu¤unda yüksek riskli bir kardiyak emboli oda¤› saptanabilmektedir (22).
B. Di¤er sistemler
Marfan sendromu tan›s› halen de¤iflik sistemlere ait minör ve majör bulgulara ba¤l›d›r. Bu bulgular bafllang›ç ve fliddetleri itibar›yla, özellikle pediyatrik yafl grubunda de¤iflkenlik göstere-bilirler (15). S›kl›kla bulgular do¤umda görülmeyip çocuklukta ve adölesan döneminde geliflir. ‹nfantil Marfan olarak bilinen spo-radik bir formunda ise bulgular daha erken yafllarda ç›kar ve kli-nik olarak daha a¤›r seyreder. ‹nfantil Marfan sendromunda tipik olarak bollaflm›fl ve gevflek deri görünümü, araknodaktili ve am-fizem görülür. ‹skelet sistemi bulgular› araknodaktili, vücut üst ve alt segmentlerinin oran›nda azalma (<0.86) ve Tablo 1’de be-lirtilen bafll›ca 8 bulgudur. Bunlar›n 4 veya daha fazlas›n›n bulun-mas› tan› için gereklidir (6). Majör göz bulgusu lens dislokasyo-nu olup, miyopi gibi daha özgül olmayan bulgular, göz tutulumu olarak de¤erlendirilmektedir (6).
Marfan hastalar›nda s›kl›kla gözden kaç›r›lan pulmoner tutu-lum ciddi sorunlara yol açabilmektedir. ‹ntrensek pulmoner ne-denler haricinde fibrillin disfonksiyonuna nedeniyle geliflen mi-yopatiye ikincil geliflen pulmoner yetmezlik olgular› bildirilmifltir (23). Hastalar›n yaflam kalitesini etkileyen bir di¤er faktör ise uy-ku apnesidir. Yüksek damak (24) ve di¤er baz› mekanik nedenler-le görünedenler-len uyku apnesi, esas olarak artm›fl nazal havayolu diren-cine ba¤l› olarak geliflir (25,26).
Tedavi
Marfan sendromlu hastaya yaklafl›m
Tan›, geliflebilecek komplikasyonlar›n önlenmesinde ilk afla-mad›r. Marfan sendromu tan›s› konulmufl hastalar›n organ tutu-lumu yönünden araflt›r›lmas› kardiyovaskuler komplikasyonlar›n önlenmesi ve yaflam süresinin uzat›lmas› için mutlak flartt›r. Hastalarda aile taramas› yap›lmas› zorunludur. Tan› konulan hastalarda en önemli olay izlem olup geliflebilecek komplikas-yonlar erken tan› ve tedavi ile önlenebilmektedir.
A. Medikal Tedavi
Marfan sendromlu hastalar›n takibinde operasyon öncesi, hatta operasyon sonras› dönemde de devam edecek flekilde be-ta-bloker kullan›m› önerilmektedir. Propranolol, atenolol veya me-toprolol ile aorta distansibilitesinin artt›¤›, aorta sertli¤inin ve na-b›z dalga h›z›n›n azald›¤› bildirilmifltir. Beta-blokajdan en fazla fay-da gören hasta grubu küçük çapl› aortas› olanlar ile genç hasta-lard›r. Kalsiyum kanal antagonistleri ve anjiyotenzin dönüfltürücü enzim inhibitörleri ile benzer fayda sa¤lanamam›flt›r (6).
Fizik aktivite olarak düflük ve orta dereceli aktivite seviyele-ri uygundur. Muhtemel bir lens dislokasyonuna imkan vermemek için çarp›flma olas›l›¤› bulunan spor türlerinden (futbol, basket-bol, binicilik vb) kaç›n›lmas› uygundur. Marfan hastalar›nda pnö-motoraks riskini art›rd›¤› için tüplü dalma yapmaktan ve izomet-rik egzersizlerden kaç›nmalar› önerilebilir (3,6).
Marfan hastalar›yla ilgili önemli bir di¤er husus da gebelik-tir. Biküspid aort kapak hastal›¤› ile Marfan sendromu hastala-r›nda artm›fl aort kök geniflli¤i Tip A AD için anlaml› bir risk fak-törüdür (27). Aort disseksiyonu ve rüptürünü gebelik esnas›nda artt›ran olas› sebepler Tablo 3’te özetlenmifltir. Gebeli¤in yüksek morbidite ile seyri nedeniyle bu hastalar›n yak›n takibi çok önemlidir.
Antikoagülasyon rejimleri için Marfan hastalar›na özel bir öneri bulunmamaktad›r. St Jude ve ATS kapaklar için, izole aort kapak replasmanlar›nda oldu¤u gibi 2-2.5 aras› bir INR seviyesi-nin yeterli oldu¤u ve INR’›n 2’seviyesi-nin alt›na düflmemesi gerekti¤i bil-dirilmektedir (9). Kompozit kapakl› konduit implantasyonu yap›-lan hastalarda, izole aort kapak replasman›na göre daha az tromboemboli bildirilmesine ra¤men özellikle pediyatrik hasta grubunda tek bafl›na antitrombosit ajanlarla idame denemelerin-de al›nan sonuçlar hiç denemelerin-de yüz güldürücü olmam›flt›r (9,28). Antit-rombosit ajan kullan›m› zorunlu olmamakla beraber, kullan›la-caksa, günlük 75 mg.l›k doz yeterlidir.
Cerrahi Tedavi
Kalp damar cerrahisindeki geliflmeler Marfan sendromunun do¤al seyrinde önemli de¤ifliklikler oluflturmufltur. Bentall DeBo-no taraf›ndan 1968 y›l›nda aort kökü ve assandan aortan›n kom-pozit greft ile degifltirilmesi, koroner arterlerin reimplantasyonu-nu bildirmeleri gerek MS gerekse aort kökü ve assandan aorta-y› ilgilendiren patolojilerin tedavisindeki en önemli ad›m olmufl-tur (1). Günümüzde assandan aorta ve aort kapa¤›n kompozit greft ile replasman› ve koroner arterlerin reimplantasyonu aort kökü anevrizmas› MS’nun tedavisinde alt›n standartt›r. Gerek operatif gerekse geç dönemde oluflan komplikasyonlar› azalt-mak için tekni¤in modifikasyonlar› gelifltirilmifltir. Aorta disseksi-yonu ile sonuçlanabilen aort kök genifllemesi, s›kl›kla, sinüs Val-salvada bafllar. Bu patolojik bulgu, erken ve radikal cerrahi ile daha iyi bir sa¤kal›m sa¤lanabilece¤ini düflündürmektedir (6). Aort kök geniflli¤i 5.5-6 cm’ye ulaflt›¤›nda cerrahi önerilmektedir (2). Çocuklarda ve ailesinde AD ve rüptürü hikayesi olan hasta-larda ise tercihen daha erken bir dönemde, aort kökü 5 cm iken operasyona al›nmal›d›r. Di¤er operasyon endikasyonlar› da akut ve kronik AD, ciddi AY, seri ekokardiyografik ölçümlerde giderek artan dilatasyon ve aort kök çap›n›n normal aortadan iki kat ve-ya daha fazla olmas› olarak özetlenebilir (2).
Assandan aortada oluflan disseksiyon acil cerrahi için bir endikasyon oluflturur (3). Cerrahi s›ras›nda, bu hastalar›n intima-lar›nda, önceden geçirilmifl ve spontan iyileflmifl intimal y›rt›kla-ra ait skarlar bulunabilir (3).
Cerrahi planlan›rken anahtar sorulardan biri zamanlama ile ilgilidir. Aorta geniflledikçe riskin artt›¤› bilinmektedir. Alt› cm üzerindeki anevrizmalarda, yeri ve etyolojisinden ba¤›ms›z olarak gelecek y›l içinde yaklafl›k %10 rüptür riski oldu¤u bildirilmifltir (3). Bu riskin, cerrahi mortaliteyi aflt›¤› durumlar için cerrahi iyi bir alternatif olarak görünmektedir. Hastalara uygun bir öneride bulunmak aç›s›ndan cerrahi mortalite yan›nda izleyen y›llarda ya-lanc› anevrizma geliflimi, koroner anastomotik problemler, anti-koagülan iliflkili kanama, kapak trombozu ve enfektif endokardit gibi nedenler de göz önüne al›nmal›d›r (3). Anevrizman›n büyüme h›z›, hastan›n aile hikayesi de operasyonun zamanlamas›nda önemli birer faktördür. Marfan sendromunda, aort kökünde y›ll›k
Aortada elastin ve kolajen depolanmas›n›n östrojen taraf›ndan inhi-bisyonu
Hiperdinamik, hipervolemik fizyoloji Gestasyonel hipertansiyon Preeklampsi
Önceden var olan kalp hastal›¤›
(6. kaynaktan BMJ Publishing Group izniyle bas›lm›flt›r)
T
%5’in üzerindeki bir art›fl komplikasyon riskini 4.1 kat art›rmakta-d›r (29). Seri ölçümün yan› s›ra ilk ölçümde genifl bulunan aorta için yafl, boy, a¤›rl›k ve efllik eden morbidite ile korelasyon kuran bir risk formulasyonu bildirilmifltir (29).
Marfan sendromu olan hastalarda, AY iyi de¤erlendirilmeli-dir. Aort yetersizli¤i için kabul edilen operasyon endikasyonlar› MS hastalar› için de geçerlidir. Bu hastalarda aort kökü de muh-temelen genifllemifl olaca¤› için, bir kök replasman› tercih edilen ifllem olabilir. Sonuç olarak cerrahi tedavi tercih edilirken göz önüne al›nan bafll›ca faktörler aort kök patolojisi, AY’n›n ciddiye-ti ve sol ventrikül disfonksiyonudur (19).
Marfan sendromunda aort kökü genifllemesi nedeniyle cer-rahi planlanan hastalarda ideal yaklafl›m tüm anormal dokuyu ç›kararak geliflebilecek yeni bir anevrizma veya AD olas›l›¤›n› en aza indirmektir (30). Standart olarak uygulanan ifllem kompozit greft ile aort kökü replasman›d›r (19). Operasyon s›ras›nda, ar-kus replasman› planlanm›yorsa orta dereceli hipotermi yeterli koruma sa¤lar. Klini¤imizde aort kök replasman›nda annulusun geometrik ve fizyolojik flekline en uygun etekli Bentall de Bono prosedürünü tercih edilmektedir (31,32).
Son y›llarda giderek popülaritesi artan bir di¤er yaklafl›m da kapak koruyucu operasyonlard›r. Özellikle çocuklar ve genç eriflkinler gibi gruplarda, antikoagülasyon kullan›m›n› zorunlu k›-lan mekanik kapak impk›-lantasyonuna alternatif olarak bu yön-temler gelifltirilmifltir. Bu yafl grubunda biyoprotez dejenerasyo-nunun da h›zl› olmas›, rekonstrüktif cerrahiyi tercih edilen seçe-nek durumuna getirmifltir. Özellikle Yacoub ve David, serilerinde, Marfan hastalar›nda ald›klar› iyi sonuçlar› bildirmifllerdir (33). David, aort sinüslerinin 50 mm çapa ulaflt›¤›nda, yaprakç›klar normal ise kapa¤›n korundu¤u cerrahi yaklafl›mlar› önermekte-dir (33). Marfan hastalar›nda, her ne kadar patoloji sinüsleri et-kilese de, bir miktar annuloaortik ektazi de mevcutur. Bu da, si-nüslerin yaprakç›klar üzerinde stresi azalt›c› etkinli¤ini bozar (33). Operasyonun erken yap›lmas›, yaprakç›k hasar›ndan önce müdahale flans› sa¤lamaktad›r ki bu da operasyonun baflar›s›n› belirleyen önemli bir faktördür.
Aorta dilatasyonunun assandan aortun ötesini, arkus ve de-sandan aortay› etkiledi¤i durumlarda; etkilenmifl olan tüm aortun rezeksiyonu önerilmektedir (2). Genifllemifl segmentin 6 cm.yi geçti¤i durumlarda ya da takip alt›ndaki hastada 5-5.5 cm.ye ula-flan anevrizmalar için operasyon önerilir (3). Aortada boylu bo-yunca geniflleme oldu¤unda medikal takip öneren görüfller vard›r (3). Prognozu iyi olmayan desandan AD akut da disseksiyona ve hastaya ba¤l› faktörler beraber de¤erlendirilerek operasyon ka-rar› al›nmal›d›r (34). Borst taraf›ndan ilk olarak önerilen bu iki afla-mal› aorta replasman›n›n ilk evresinde “elephant trunk” prosedü-rü uygulan›r. ‹kinci evre, hastan›n derlenmesi ard›ndan planlan›r. Torakoabdominal insizyonla desandan aorta ve anevrizmatik aorta segmentine ulafl›l›r. Desandan torasik aorta aç›larak, ilk operasyonda serbest halde b›rak›lan greft serbest ucuna greft proksimal anastomozu yap›l›r (2). ‹nterkostal arterler, adac›klar halinde grefte anastomoz edilir. Operasyon, zorlu bir prosedürdür ve belli bafll› riskler tafl›maktad›r. Desandan aorta üzerindeki ifl-lemlerde, cerrah›n bafll›ca korkusu paraplejidir. Cerrahinin ge-niflli¤ine ba¤l› olarak %5 ila %20 aras›nda de¤iflen oranlarda pa-rapleji bildirilmektedir (3). Riskler anatomik ve fizyolojik sebeple-re ba¤l›d›r. Anatomik sebeplerin omurili¤in beslenmesinin bozul-mas›na neden olan interkostal arterler ile ilgilidir. Fizyolojik ola-rak, uzam›fl aorta kros-klemp süresi ile iliflkili sorunlar parapleji-ye sebep olabilir (3). Distal perfüzyon ve parsiparapleji-yel baypas tekni¤i
gibi yöntemler ile iskemi süresi k›s›tlanabilir. Hastanemizde MS tan›s›yla izlenen olgularda uygulanan aflamal› cerrahi ile iyi so-nuçlar al›nm›fl, mortalite ve parapleji gözlenmemifltir (35). Assan-dan, arkus ve desandan aorta tamirinde önerilen bir baflka teknik de tek evreli “önce arkus” tekni¤idir (2). Özellikle subklaviyan ar-ter orijini sonras›, aorta çap› 4.5-5 cm ve üzerinde olan ve abdo-minal aortaya kadar tutulumu olmayan anevrizmalarda öneril-mektedir. Derin hipotermik sirkulatuvar arrest (DHSA) kullan›la-rak yap›lan operasyonda, öncelikle arkus elemanlar›n›n bulundu-¤u adac›k greft üzerine anastomoz edilerek, bir yan greft üzerin-den serebral perfüzyon bafllat›l›r. Hipotermik düflük ak›m perfüz-yon ile distal anastomoz tamamland›ktan sonra ›s›nma esnas›nda proksimal anastomoz tamamlan›r (2). Arkus replasman› için, geli-flen nöroprotektif mekanizmalara ra¤men, %9 ile %34 aras›nda nörolojik yaralanma insidans› verilmektedir (36). Derin hipotermik sirkulatuvar arrestin yan›s›ra, retrograd serebral perfüzyon ve or-ta dereceli hipotermi ile selektif serebral perfüzyon kullan›mlar› da de¤iflik serilerde bildirilmektedir (37).
Marfan hastas›nda tespit edilen MKP, mitral yetersizli¤inin di¤er sebeplerinden biri gibi de¤erlendirilir (3). Aort kapak ya da kök hastal›¤› ile beraber görüldü¤ünde ise, operasyonun optimal zamanlamas›n› yapmak güçtür. Zamanlama, aort cerrahisi ile efl zamanl› planlanabilir (3). Aort yetersizli¤i 2 derece veya üzerinde olan olgularda cerrahi önerilmekte olup rekonstrüktif cerrahi alt-ta yaalt-tan hasalt-tal›k nedeniyle alt-tart›flma konusudur (10).
Genetik Tedavi ve Dan›flmanl›k
Hastal›¤›n kal›tsal yönü aç›s›ndan genetik dan›flma verilme-lidir. Gen tedavisi flu aflamada fazla umut verici de¤ildir. Fonksi-yonel bozukluk ve mekanizmas› hat›rlan›rsa, gen tedavisi için en uygun zaman›n fetal dönem oldu¤u düflünülmektedir (9). Marfan sendromu olmadan fibrillin-1 geni mutasyonu ile geliflen torasik aorta anevrizmalar› bildirilmifltir (38). ‹zole olarak, otozomal do-minant kal›t›m› olan bu ailesel torasik aorta anevrizmalar› MS spektrumunda yer almamaktad›r.
Takip
Marfan sendromlu hastalarda hastal›¤›n karakteristik özel-likleri nedeniyle birden fazla operasyon s›kt›r. Disseksiyon ve anevrizma nedeniyle cerrahi giriflimde bulunulan hastalar›n taki-binde aortan›n tomografi ile düzenli aral›klarla takibi geliflebile-cek vasküler komplikasyonlar› azaltmak için çok önemlidir (35). Ailede erken yaflta ölüm, disseksiyon ve gebelik durumlar›nda takip aralar› daha k›sa olmal›d›r.
Mitral ve aort yetersizliklerinin seyri için telegrafi, ekokardi-yografi, tomografi gibi tetkikler eflli¤inde 6 ayl›k periyotlarla iz-lem gereklidir. Kapak replasman› yap›lm›fl hastalarda antikoagü-lasyonun ayl›k takibi gereklidir. Endokardit proflaksisi gereklidir.
Sonuçlar
Sa¤kal›m
Tedavi edilmedi¤i takdirde, kardiyovasküler komplikasyonlar nedeniyle MS hastalar› için beklenen yaflam süresi 30 ila 40 y›l aras›nda verilmekteyken, özellikle Bentall de Bono prosedürü-nün de kullan›lmas›yla bu süre, son y›llarda 70’li yafllara kadar uzam›flt›r (19). Yüz doksan iki Marfan hastas›n›n izleminden elde edilen verilerle oluflturulan sa¤kal›m e¤rileri ve veri analizi ile sa¤kal›m mediyan kümülatif olas›l›¤› 61 y›l olarak hesaplanm›flt›r (40). Koroner anevrizma oluflumunun gözlenmedi¤ini bildiren Westaby ve ark., Bentall prosedürü modifikasyonlar›n›n güvenli ve öngörülen iyi sonuçlar›n› bildirmektedirler (41).
Marfan hastas›nda aort kök replasman› yap›lm›fl olan seride erken mortalite %6.1, elektif vakalarda %2.6 ve acil giriflimlerde %11 iken, erken sa¤kal›m %88-98.7, geç sa¤kal›m %75-96.2 oranlar›nda bildirilmifltir (4,16,28). Klini¤imizde 34 Marfan hasta-s›n›n aort kök replasman› sonras› takiplerinde 12 y›ll›k sa¤kal›m ve aort ile ilgili komplikasyon geliflmeme oranlar› s›ras›yla %92.3 ve %86.4 olarak belirlenmifltir (19).
Aortan›n kapsaml› rekonstrüksiyonu ikiden fazla aorta seg-mentinin rekonstrüksiyonu olarak tan›mlanmaktad›r (40). Hasta-lar›n %25.7’sinde genifl rekonstrüksiyon yap›lm›fl olup erken sa¤-kal›m %88.5, geç sa¤sa¤-kal›m %81.7 olarak verilmifltir (42). ‹ki evre-li cerrahi için ilk ve ikinci operasyonlarda s›ras›yla %5.1 ve %6.2 mortalite oranlar› verilirken, mortalitede ço¤unlukla iki operas-yon aras› dönemde geliflen rüptür nedendir (2). Hastalarda ikin-ci operasyon ihtiyac›n› azaltmas› aç›s›ndan DeBakey Tip I dis-seksiyonu olan hastalarda total arkus replasman› önerilmektedir (43). Kendi deneyimimiz Tip A AD’daki, sonucu etkileyen ana
fak-törün radikal cerrahinin uygulanmas›ndan çok, operasyonun he-modinamik stabilite ve sistem komplikasyonlar› geliflmeden ya-p›lmas› oldu¤u yönündedir(44).
Mitral kapa¤a müdahale edilen olgularda, kapak replasma-n›n›n yan›s›ra büyük ço¤unlukta rekonstrüktif yaklafl›mlar tercih edilmektedir. Aort kök replasman›yla efl zamanl› olarak mitral kapak tamiri ilk tercih olarak görülmektedir (9,47). Aort kök rep-lasman›yla efl zamanl› olarak gerçeklefltirilen mitral kapak cer-rahisi operatif mortaliteyi art›rmamakla birlikte geç dönem mor-talite için olumsuz prognostik faktör oldu¤u bildirilmifltir (10). Hastanemizde mitral kapak cerrahisi uygulanan 9 hastan›n 6’s›-na kapak apereyini koruyacak flekilde kapak replasman›, 3’üne de mitral annuloplasti ve kordal k›saltma prosedürü uygulanm›fl-t›r. Hastalarda operatif mortalite olmam›fl, 4.5 y›ll›k takiplerinde NYHA s›n›f I veya II seviyesinde fonksiyonel kapasiteleri oldu¤u tespit edilmifltir (10).
Mortalite için risk faktörleri NYHA s›n›f›, erkek cinsiyet, acil cerrahi olarak özetlenebilir (4). Yeni bir cerrahi için risk faktörü ola-rak ise ilk cerrahi s›ras›nda akut veya kronik AD varl›¤›, hipertansi-yon, sigara kullan›m› insidanslar› anlaml› bulunmufltur (40). Ope-rasyon sonras› geliflen komplikasyonlar Tablo 4.’te özetlenmifltir.
Kapak Koruma Yöntemlerinin Sonuçlar›
Kapak koruyucu operasyonlar›n öncülerinden olan David, 5 y›l operasyon ihtiyac› olmama oran›n› aort kök ve assandan aor-ta anevrizmalar› için s›ras›yla %99 ve %97 olarak bildirmifltir. Befl y›ll›k sa¤kal›m›n de¤erlendirmesinde, MS hastalar›n›n, MS olma-yan gruba göre anlaml› derecede iyi prognozu oldu¤u bildiril-mektedir (33). Akut tip A AD’da kapak koruyucu cerrahi sonuçla-r›n› bildiren, 123 hastan›n de¤erlendirildi¤i bir baflka seride 30 gün, 1 ve 6 y›ll›k sa¤kal›m oranlar› ise %85, %79 ve %69 olarak bildirilmifltir (34). Karck ve ark., 123 Marfan hastas›nda uygula-nan kompozit kapakl› greft ve kapak koruyucu operasyonlar› karfl›laflt›rd›klar› çal›flmada, 5 y›ll›k sa¤kal›m ve operasyon ihti-yac› aras›nda anlaml› bir fark olmad›¤›n› bildirmektedirler (46).
Yeni Geliflen Vasküler Olaylar
Tip A AD nedeniyle ameliyat olan hastalarda proksimal re-operasyon riski, MS ile de¤il AY varl›¤› ile iliflkili bulunmufltur (47). Geç dönem sonuçlar›n› etkileyen faktörler aras›nda aorta-n›n klemplenmesinden kaç›n›lmas›, disseksiyon olan segmentin rezeksiyonu ve distal anastomoz sonras› antegrad perfüzyon bu-lunmaktad›r (48). Reoperasyonlar yüksek mortalite ve morbidite-si olan zorlu ifllemlerdir. Bu nedenle, endikasyon do¤ru koyulma-l› ve infeksiyonu engellemek için gerekli tüm önlemler akoyulma-l›nmakoyulma-l›- al›nmal›-d›r. Reoperasyon endikasyonlar› Tablo 5’te verilmifltir. Aorta rep-lasman› yap›lan hastalarda, buton için b›rak›lan nativ aorta do-kusundan geliflen anevrizmalar da bildirilmifltir (18). Aortan›n dallarda (subklaviyan, karotis, vb.) geliflen anevrizmalarda endo-vasküler stent implantasyonu son dönemde geliflen alternatif te-davi yöntemlerinden biridir (49).
Teflekkür
Bu derlemeyi haz›rlarken bize çok faydal› olan ve bas›lma-s› için gerekli iznin al›nmabas›lma-s›nda gösterdi¤i yard›m ve incelik-ten dolay› Dr. John Dean’e ve Heart dergisi’nden Stephanie Watkins ve Carol Torselli’ye teflekkür etmeyi bir borç biliriz.
E ERRKKEENN::
Parapleji Tromboembolizm
Parsiyel kapak trombüsü Serebral emboli Endokardit Kanama Pnömoni Respiratuar yetmezlik Perikardiyal efüzyon/tamponad Sol reküren larenjeyal sinir hasar› Komplet atriyoventriküler blok Aritmi
Geçici renal yetersizlik Derin sternal infeksiyon G
GEEÇÇ::
Tromboemboli Koroner dehisens (geç) Psödo/gerçek anevrizma
Aortik rüptür/anevrizma/disseksiyon Protez kapak endokarditi
T
Taabblloo 44.. OOppeerraassyyoonn ssoonnrraass›› kkoommpplliikkaassyyoonnllaarr ((44,,1100,,1166,,1188--2211,,2288,,3333,,3355,,4400--4422,,4477))
Kompozit kapakl› greft distalinde anevrizma/disseksiyon Yalanc› anevrizma
Enfektif endokardit ‹lerleyen kapak yetersizli¤i Kapak disfonksiyonu Greft infeksiyonu Koroner dehisens T
Kaynaklar
1. Galla JD, Griepp RB. Surgical management of aortic and cardiac manifestations of Marfan syndrome. In:Franco KL, Verrier ED edi-tors. Advanced Therapy in Cardiac Surgery. 1st ed. London: B.C. Decker; 1999. p.270-9.
2. Doty JR, Cameron DE. Surgery for Marfan syndrome. In: Franco KL, Verrier ED, editors. Advanced Therapy In Cardiac Surgery. 2nd ed. London: B.C. Decker Inc; 2003. p.304-11.
3. Treasure T. Cardiovascular surgery for Marfan syndrome. Heart 2000; 84: 674-8.
4. Baumgartner WA, Cameron DE, Redmond M, et al. Operative ma-nagement of Marfan syndrome: the Johns Hopkins experience. Ann Thorac Surg 1999; 67: 1859-60.
5. Milewicz DM, Michael K, Fisher N et al. Fibrillin-1 (FBN-1) mutati-ons in patients with thoracic aortic aneurysms. Circulation 1996; 94: 2708-11.
6. Dean JCS. Management of Marfan syndrome. Heart 2002; 88: 97-103. 7. Ramirez F, Pereira L. Mutations of extracellular matrix components
in vascular disease. Ann Thorac Surg 1999; 67: 1857-8.
8. Allen KJG, Cochran RP, Reinhall PG, Kunzelman KS. Mechanisms of aortic valve incompetence: finite-element modeling of Marfan syndrome. J Thorac Cardiovasc Surg 2001; 122: 946-54.
9. Ergin MA. Baumgartner WA, Kouchoukos NT, Ramirez F, Westaby S. Marfan syndrome. Ann Thorac Surg 1999; 67: 1868-70.
10. Bozbuga N, Erentug V, K›rali K et al. Surgical management of mit-ral regurgitation in patients with Marfan syndrome. J Heart Valve Dis 2003; 12: 717-21.
11. Matsuyama S, Ootaki M, Iwata Y, et al. Left midcardiac border of frontal chest radiographs of patients with annulo-aortic ectasia. Radiat Med. 1997; 15: 367-73.
12. Bozbu¤a NU, Erentu¤ V, fiiflmano¤lu, et al. Cardiovascular manifes-tations in Marfan syndrome during childhood: A case report with ascending aortic aneurysm. Med Bull ‹stanbul 2003; 36: 20-4. 13. Groenink M, Rozendaal L, Naeff MSJ, et al. Marfan syndrome in
child-ren and adolescents: predictive and prognostic value of aortic root growth for screening for aortic complications. Heart 1998; 80: 163-9. 14. Del Rio M, Liotta D. Anatomic and functional aspects of the aorta.
In: Liotta D, Del Rio M, Cooley DA, Cabrol C, Griepp RB, Bonser RS, Kato M, editors. Diseases of the Aorta. 1st ed. Buenos Aires: Do-mingo Liotta Foundation Medical; 2001. pp.1-22.
15. Rozendaal L, Groenink M, Naeff MSJ, et al. Marfan syndrome in children and adolescents: an adjusted nomogram for screening aortic root dilatation. Heart 1998; 79: 69-72.
16. Coselli JS, LeMaire SA, Buket S. Marfan syndrome: the variability and outcome of operative management. J Vasc Surg 1995; 21: 432-43. 17. Groenink M, Lohuis TAJ, Tijssen JPG, et al. Survival and complica-tion free survival in Marfan’s syndrome: implicacomplica-tions of current gu-idelines. Heart 1999; 82: 499-504.
18. Ingu A, Ando M, Okita Y, et al. Redo operation for thoracoaortic aneurysm after entire aortic replacement. Ann Thorac Surg 2001; 72: 1766-7.
19. K›rali K, Erentu¤ V, Rabufl MB, et al. Extensive aortic surgery in Marfan syndrome: 16-year experience. Asian Cardiovasc Thorac Ann 2003; 11: 337-41.
20. Nawa S, Ikeda E, Ichihara S, et al. A true aneurysm of axillary-subclavian artery with cystic media necrosis: an unusual manifes-tation of Marfan syndrome. Ann Vasc Surg 2003; 17: 562-4. 21. Conway JE, Hutchins GM, Tamargo RJ. Marfan Syndrome is not
associated with intracranial aneurysms. Stroke 1999; 30: 1632-6. 22. Wityk RJ, Zanferrari C, Oppenheimer S. Neurovascular
complica-tions of Marfan syndrome: a retrospective, hospital-based study. Stroke 2002; 33: 680.
23. Behan WM, Longman C, Petty RK, et al. Muscle fibrillin deficiency in Marfan's syndrome myopathy. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2003; 74: 633-8.
24. Verbraecken J, Declerck A, Van de Heyning P, De Backer W, Wauters EF. Evaluation for sleep apnea in patients with Ehlers-Danlos syndrome and Marfan: a questionnaire study. Clin Genet 2001; 60: 360-5.
25. Cistulli PA, Richards GN, Palmisano RG, et al. Influence of maxil-lary constriction on nasal resistance and sleep apnea severity in patients with Marfan's syndrome. Chest. 1996; 110: 1184-8.
26. Rigante D, Segni G, Bush A. Persistent spontaneous pneumotho-rax in an adolescent with Marfan's syndrome and pulmonary bul-lous dysplasia. Respiration 2001; 68: 621-4.
27. Immer FF, Bansi AG, Immer-Bansi AS, et al. Aortic dissection in pregnancy: analysis of risk factors and outcome. Ann Thorac Surg 2003; 76: 309-14.
28. Alexiou C, Langley SM, Charlesworth P, et al. Aortic root replace-ment in patients with Marfan syndrome: The Southampton experi-ence. Ann Thorac Surg 2001; 72: 1502-8.
29. Codecasa R, Mariani MA, D’Alfonso A, et al. Current indications for elective surgical treatment of dilated ascending aorta: a new formula. J Thorac Cardiovasc Surg 2003; 125: 1528-30.
30. K›rali K, Yakut N, Güler M, et al. Surgical treatment of siblings with Marfan syndrome. Asian Cardiovasc Thorac Ann 1999; 7: 138-41. 31. Yakut C. A new modified Bentall procedure: the flanged technique.
Ann Thorac Surg 2001; 71: 2050-2.
32. K›rali K, Mansuro¤lu D, Ömero¤lu SN, et al. Five years experience in aortic root replacement with the flanged composite graft. Ann Thorac Surg 2002; 73: 1130-7.
33. David TE, Armstrong S, Ivanov J, et al. Results of aortic valve–spa-ring operations J Thorac Cardiovasc Surg 2001; 122: 39-46. 34. Umafia JP, Lai DT, Mitchell RS, et al. Is medical therapy still the
op-timal treatment strategy for patients with acute type B aortic dis-sections? J Thorac Cardiovasc Surg 2002; 124: 896-910.
35. Ak›nc› E, Erentu¤ E, Erdo¤an HB, Bozbu¤a N, Erk›l›nç A. Marfan sendromuna ba¤l› progresif aort anevrizmas›nda aflamal› cerrahi tedavi; olgu sunumu. Anadolu Kardiyol Derg 2004; 4: 85-8. 36. Cooley DA. Aortic arch repair. In: Liotta D, del Rio M, Cooley DA,
Cabrol C, Griepp RB, Bonser RS, Kato M, editors. Diseases of the Aorta. 1st ed. Buenos Aires: Domingo Liotta Foundation Medical; 2001. p313-20.
37. Nishimura M, Ohtake S, Sawa Y, et al. Selective antegrade cereb-ral perfusion for thoracic aneurysms involving aortic arch. In: Liot-ta D, del Rio M, Cooley DA, Cabrol C, Griepp RB, Bonser RS, Kato M, editors. Diseases of the Aorta. 1st ed. Buenos Aires. Domingo Liotta Foundation Medical; 2001. p419-26.
38. Milewicz DM, Michael K, Fisher N, et al. Fibrillin-1 (FBN1) mutati-ons in patients with thoracic aortic aneurysms. Circulation 1996; 94: 2708-11.
39. Van Karnebeek CDM, Naeff MSJ, Mulder BJM, et al. Natural his-tory of cardiovascular manifestations in Marfan syndrome. Arch Dis Child 2001; 84: 129-37.
40. Finkbohner R, Johnston D, Crawford ES, et al. Marfan Syndome: long-term survival and complications after aortic aneurysm repa-ir. Circulation 1995; 91: 728-33.
41. Westaby S, Katsumata T, Vaccari G. Aortic root replacement with coronary button reimplantation: low-risk and predictable outcome. Eur J Cardiothorac Surg 2000; 17: 259-65.
42. Niinami H, Aomi S, Tagusari O, et al. Extensive aortic reconstructi-on for aortic aneurysms in Marfan syndrome. Ann Thorac Surg 1999; 67: 1864-7.
43. Kazui T, Yamashita K, Terada H, et al. Late reoperation for proximal aortic and arch complications after previous composite graft repla-cement in Marfan patients. Ann Thorac Surg 2003; 76: 1203-7. 44. Kirali K, Mansuroglu D, Rabus MB, et al. Does conservative
surgi-cal approach improve early and late outcome in patients with acu-te type A aortic dissection? Cardiovasc Surg 2002; 10: 23-30. 45. Gott VL, Pyeritz RE, Cameron DE, et al. Composite graft repair of
Marfan aneurysm of the ascending aorta: results in 100 patients. Ann Thorac Surg 1991; 52: 38-45
46. Karck M, Kallenbach K, Hagl C, et al. Aortic root surgery in Marfan syndrome: comparison of aortic valve-sparing reimplantation ver-sus composite grafting. J Thorac Cardiovasc Surg 2004; 127: 391-8. 47. Kirsch M, Soustelle C, Houël R, et al. Risk factor analysis for proxi-mal and distal reoperations after surgery for acute type A aortic dissection. J Thorac Cardiovasc Surg 2002; 123: 318-25.
48. Ceviz M, Ünlü Y, Bect N, et al. Aortic arch replacement in acute dissection. J Thorac Cardiovasc Surg 2002; 123: 586-7.
