Prof. Dr. Zeliha Büyükbingöl Hormonlar

Hormonlar

Prof. Dr. Zeliha Büyükbingöl

Hormon nedir?

 Hormonlar, vücut fonksiyonlarını kontrol eden ve endokrin

sistemdeki bezlerden salgılanan

kimyasal ulaklar (messenger) dır.

Hormonların Genel Özellikleri

 1. Endokrin Sistemdeki Salgı Bezleri

 2.Fizikokimyasal özellikler

 3. Kan konsantrasyonu

 4. Etki şekli (reseptör kavramı)

 5. Kaskat(ardışık düzenleme) sistemi ( Spesifik sinyallerin amplifikasyonu=yükseltme,

büyütülmesi)

 6. İnaktivasyon ve Parçalanmaları

 7. Regülasyon

Hormonlar/Endokrin Sistem

 Hormonlar, endokrin sistemdeki salgı bezlerinde sentezlenip doğrudan kana salgılanır. Kan yolu ile hedef dokuya/hücreye gider.

 Başlıca salgı bezleri:

 Hipofiz

 Tiroid - Paratiroid

 Böbrek üstü (Adrenal) bez

 Pankreas

 Ovaryum-Testis

Hormonların salgılanması bir düzen içindedir.

 Ardışık gelen sinyal yolakları ile hedef hücre/

dokuda biyokimyasal olaylar düzenlenir. Gelen sinyal, hipotalamus tarafından yönetilir.

 Hipotalamus, endokrin sistemle sinir

sistemini birbirine bağlar. Asıl işi, hipofiz bezini uyarmaktır.



İnsülin ve glukagonun salgılanması hariç, diğer hormonların salgılanması bu düzen

içerisindedir.

Hormonların

Fizikokimyasal Özellikleri

Hidrofobik olanlar: Steroidal yapıdaki hormonlar Hidrofilik olanlar: Peptit yapıdaki hormonlar

ve Tiroid Hormonları (amino asit yapısında)

Hormonların kandaki

konsantrasyonu düşüktür.

 Kanda hormonlar serbest ya da bağlı halde taşınır.

 Kan ve idrarda, vücuttaki hormonların düzeyleri tayin edilebilir. Dolaşımdaki kanda çoğu hormonun konsantrasyonu oldukça düşüktür. Bazıları pikogram/

mL düzeyindedir. Radyoimmunassay

adı verilen teknik hormon ve onların

son ürünlerinin tayininde çok kullanılır.

Hormonların Etki Şekli

 Hormonlar, hedef doku/hücrelere geldiğinde etkilerini

gösterebilmek için özgün reseptörleri ile bağlanmalıdır.

 Reseptörler, hücre

membranında, sitoplazmada ya

da çekirdekte bulunur.

Sinyallerin Büyütülmesi



Spesifik bir sinyal tek bir hormon molekülü olarak hedef hücreye ulaşabilir. Hücre içinde, sinyal güçlendirilir/artırılır, böylece, alınan cevap tek bir hormon molekülünün kat kat fazlası şeklinde olur. Sinyalin aktarılması

sırasında reaksiyonu katalize eden herhangi bir molekül potansiyel bir güçlendirme molekülü olabilir. Örneğin, bir molekül hormon, 10 ikincil ulak, her bir ikincil ulak 10 tane X molekülü

oluşumuna yol açar

İnaktivasyon ve Parçalanmaları

 Hormonlar görevlerini yerine getirdikten sonra, inaktive olur ve parçalanır.

 Bazan enzimler tarafından başka bir hormona dönüştürülürler.

 Bazı hormonlar yağ dokusunda birbirlerine dönüşürler.

 Parçalanan hormonların son ürünleri, idrar, safra,ter v.b. ile vücuttan atılır.

Hormonların

Salgılanmasının Regülasyonu

Negatif ve pozitif geri besleme sistemleri kullanılır.

Hormonların Etki Şekli-Reseptör Kavramı-Sinyal Aktarımı

 Steroidal yapıdaki hormonlar

 Amino asit yapısındaki hormonlar

 Peptit (polipeptit)yapıdaki hormonlar

Steroidal Yapıdaki Hormonlar ve Tiroid Hormonlarının Etki Şekli

 Reseptörlerin yeri: Sitoplazma/Çekirdek

 Hormon-Reseptör ile bağlanır. Steroid hormon reseptörleri intraselüler transkripsiyon faktörleridir.

Hedef genlerin ekspresyonunda etkilidir.

Polipeptid yapıdaki

hormonların etki şekli

 İkincil ulak kavramı: DAG, Ca+2, IP3,cAMP, cGMP

 Efektör molekül: Adenil siklaz, guanilat siklaz

 Protein kinazlar: PKA, PKC

Polipeptid yapıdaki

hormonların etki şekli ve reseptörleri

Reseptörlerin yeri: Hücre membranı

Kanal Niteliğindeki reseptörler: Kalsiyum kanalları

G-proteini bağlı Reseptörler: Glukagon, alfa –adrenerjik reseptörler Enzim niteliğindeki reseptörler (Tirozin Kinaz ): İnsülin reseptörleri

TİROİD

HORMONLARI

T3 ve T4 (triiyodotironin, tetraiyodotironin)

L-thyroxine (tetraiodothyronine, T4) and L-triiodothyronine (T3) TSH(Tiroidi Stimüle Eden Hormon)

T3 ve T4 (triiyodotironin, tetraiyodotironin)

L-thyroxine (tetraiodothyronine, T4) and L-triiodothyronine (T3) TSH(Tiroidi Stimüle Eden Hormon)

T3 ve T4 sentez ve salgılanması ön hipofizden salgılanan TSH ile olur.

 Sentez, tiroid bezi folikül ana hücrelerinde yapılır.

 Sentez için iyot ve tiroglobulindeki tirozinler gereklidir.

 Sentez sırasında önce

monoiyodotirozin ve diiyodotirozin oluşur.

 Sentezin kontrolünü hipofizden

salgılanan TSH yapar.

Tiroid Hormonlarının Metabolik Etkileri

 Tüm vücut hücreleri, T3 ve T4 ün hedef hücreleridir.

 Beyin, ön hipofiz, dalak, testis hariç tüm dokularda Na/K ATP azı uyararak oksijen tüketimini artırır (kalorijenik etki, termojenik etki)

 Protein biyosentezini artırır (hipertiroidism de azaltır)

 Hücreye glukoz girişi ve kullanılışını artırır (insülin ve katekolamin üzerinden indirekt etki)

 Karaciğerde glikojenezis artırır ( hipertiroidismde glikojenoliz, glukoneogenez artar, kan şekeri yükselir)

 Çizgili kaslarda keton cisimlerinin kullanılışını artırır.

 Yağ dokuda lipolizi artırır(indirekt yolla hormona hassas lipazı uyararak) TAG kullanılışı!!!!

 Karaciğerde kolesterol sentezini artırır. Ancak, net serum kolesterol düzeyini azaltır. Çünkü: 1.Kolesterolden safra asitleri yapımını artırır. 2.

LDL turnoverini artırır.

 3. Safra asitleri oluşumunu artırır.

Tiroid bezi hastalıkları

 Hipotiroidism:

 Hashimoto hastalığı,kretinizm, miksödem, basit guatr

 Hipertiroidism:

 Graves=Basedow, Kanser, toksik nodüler guatr

 Guatrojenik ajanlar:

Steroidal Yapıdaki Hormonlar

 Adrenal bez hormonları (Mineralokortikoidler ve Glukokortikoidler):

Aldosteron ve kortizol, kortizon, kortikosteron, 11-deoksi

kortikosteron)

 Gonadal hormonlar (Androjenler, Estrogenler, Progestinler):

Testosteron,

dihidroksitestosteron, androstenedion, dihidroepiandrosteron, estradiol,

esron,estriol,progesteron)

Steroidal Yapıdaki Hormonların Sentezi

 Steroidal yapıdaki hormonlar, hangi dokuda sentezlenirse sentezlensin kolesterolden

hareketle yapılır, ilk basamakta

pregnenolon meydana gelir. Daha sonra uygun dokularda,

pregnenolondan sentezlenmesi gereken steroidal hormon

sentezlenir.

Glukokortikoidler: Kortizon, kortizol, hidrokortizon, kortikosteron

 Kortizol

 Kortizon

Böbreküstü bezlerinden (Adrenal bezden) salgılanır.

Fizyolojik önemleri dışında glukokortikoidler,ilaç olarak takullanılır. sıklıkla antiinflamatuar ve immunosüpresif özellikleri nedeniyle ilaç olarak da kullanılır.

Kortizol, sitoplazmadaki glukokortikoid reseptörüne bağlanır, H-R kompleksi

nukleusa taşınır. Burada DNA –responce elementine bağlanarak, transkripsiyonu modüle eder.

Sirkülasyondaki kortizolün yaklaşık %10 u serbest haldedir. Kalanı plazma proteinlerine, özellikle transkortine, bağlı halde taşınır.

Kortizol ve glukokortikoidlerin sekresyonunu arka hipofizden salgılanan

adrenokortikotropik hormone (ACTH), onun da salgılanmasını hipotalamik peptide kortikotropin-releasing hormon (CRH) regüle eder.

Glukokortikoidlerin Metabolik Etkileri

 Glukokortikoid adı, bu hormonların temel olarak karbohidrat metabolizmasındaki etkilerinden gelir. Glukortikoidler kan şekerinin yükselmesine neden olur.

 Karaciğerde glukoneogenezi artırır.

 Periferde hücrelere glukoz girişini azaltarak, glukoz kullanılışını (glikoliz) inhibe eder.

 Adipoz dokuda lipolizi uyarır. Yağ asitleri, kas gibi dokularda enerji üretimi için kullanılırken, gliserol glukoneogenezde kullanılır.

 Karaciğerde protein sentezini uyarır, periferde proteinlerin

parçalanmasını hızlandırır. Böylece, hepatik glukoneogenez için gerekli substratlar sağlanmış olur.

 Mideden HCl ve pepsin, pankreastan tripsinojen salgılanmasını artırır.

Mineralokortikoidler:

Aldosteron

Adrenal bezin korteks kısmından salgılanır.

Ekstraselüler sıvıdaki K konsantrasyonu ve Renin-Anjiyotensin Sistemi salgılanmasını kontrol eder.

Temel olarak sodyum ve potasyum düzeyleri olmak üzere, ekstraselüler sıvıdaki minerallerin konsantrasyonunu , buna bağlı olarak sıvı dengesi ve elektrolit metabolizmasını regüle eder.

Aldosteronun ana hedef hücreleri, böbrek distal tübül hücreleridir. Burada sodyum-potasyum değiş tokuşunu uyarır. Sodyum reabsorbsiyonu artar, su reabsorbsiyonu artar. Renal potasyum ekskresyonu artar.

Sodyum-potasium ATPase ı kodlayan genlerin transkripsiyonunu

uyararak, tübüler epitelial hücrelerdeki sodyum pompalarının sayısını artırır.

Su ve elektrolit metabolizmasının düzenlenmesinde hipofiz arka lobundan salgılanan Antidiüretik hormon (ADH)/vazopresin ve kalpten salgılanan Atrial natriüretik hormon (ANP) görev alır.

Adrenal Bez Hastalıkları

 Hipersekresyon:

Cushing’s Sendromu (hipernatremi)

 Hiposekresyon:

Addison’s

disease(hiponatremi)

Gonadal Hormonlar

 Gonadotropinler denilen Luteinleştirici hormon(LH), Folikülü stimüle eden hormon (FSH), gonadal hormonların sentez ve salgılanmasını düzenler.FSH

ve LH hormonlarının salınımı hipotalamustan salgılanan GnRH hormonu sayesinde olur.

 Androjenler: testislerde üretilir

 testosteron, dihidrotestesteron, androstanediol

 Estrojenler: Ovaryumda ve plasentada üretilir

 estradiol, estriol, estron

Androjenler’in Metabolik Etkileri

 Yağ dokuda lipoprotein lipazı uyarır.

 Yağ asidi sentezini uyarır.

 Anabolik etkilidir. İskelet kasında mRNA ve protein oluşumunu artırarak kas kitlesini artırır. Pozitif azot dengesine yol açar.

 Glikolizi uyarır.

 HDL düzeyini azaltır. (kardiyovasküler risk faktörü)

 Mineralokortikoit aktivite gösterir.

 Eritropoezi artırır.

 Eritrositlerde 2-3DPG artışına yol açar.

 Üst vücutta yağların depolanmasına ve adipositlerin büyümesine yol açar.

Estrojenlerin Metabolik Etkileri

 Adipoz dokuda lipogenezi artırır.

 Kanda LDL yi azaltır, HDL yi artırır, kan kolesterolünü azaltır.

 Karaciğerde transferrin, serüloplazmin yapımını artırır.

 Kemik gelişimini hızlandırır.

 Endometriyumda glikojen birikmesini sağlar.

 Oksitosin sentezini hızlandırır.

 Fötusta somatomedinler aracılığı ile azotlu bileşiklerin tutunmasını artırır, yağ asitlerinin kullanılışını artırır.

 Vücudun alt kısmında yağ hücrelerinin sayısını artırarak yağların depolanmasını sağlar.

Progesteron, Prolaktin, Oksitosin

 Progesteron: CL ve plasentada sentezlenir.

 Gebelikte uterus kasılmasını inhibe eder.

 Termojenik etkilidir.

 Gonadotropin stimülasyonunu baskılayarak, ovulasyonu inhibe eder.

 Prolaktin: Gebelik sırasında ve sonrasında laktasyonu uyarır. FSH ın estrogen sentezine etkisini inhibe eder.

 Oksitosin: Doğum sırasında uterus kaslarının kasılmasını uyarır.

 İnsan koriyonik gonadotropini:

Estrojenlerin salgılanması siklik niteliktedir.

 Menstrüal siklus sırasında LH, FSH, Estrogen ve Progesteron düzeyleri farklılıklar gösterir.

 Menstrüel siklus 4 fazlıdır.

BÜYÜME HORMONU ve Somatomedinler

 Büyüme hormonu (Growth hormon) yaklaşık 190 amino asitlik polipeptit yapıda bir hormondur.

Anterior pitüiterde bulunan somatotrof hücrelerde sentezlenir ve salgılanır. Pekçok biyokimyasal ve fizyolojik işlevde (büyüme ve metabolizma dahil) temel kontrol iştirakçilerinden birisidir. Büyüme hormonu aynı zamanda insanlarda ilaç olarak ta kullanılmaktadır.

Büyüme Hormonunun Metabolik Etkileri

 Karbohidrat,lipid ve protein metabolizması üzerine direkt ve indirekt etkileri vardır.İndirekt etkilerini insülin benzeri büyüme faktörleri (IGF-I) aracılığı ile gösterir. Bu etkiler insülin benzeri etkilerdir. Direkt etkiler ise, anti-insüliner (kortizolle sinerjik) etkilerdir.

 Çoğu dokuda protein anabolizmasını uyarır. Bu etki, hem iskelette hem de iskelet dışında aminoasitlerin uptake inde artma, protein sentezinde artma ve proteinlerin oksidasyonunda azalma

şeklindedir. İnsülin benzeri indirekt etkiler olarak tanımlanan bu etkiler, T3 ve T4 hormonları ile birlikte gerçekleştirilir.

 Kortizolle sinerjik, direkt anti-insüliner etkileri arasında, yağ metabolizmasında, TAG parçalanmasını uyararak adipositlerde oksidasyonunu sağlamak (lipolizisi artırmak) ve karbohidrat metabolizmasında, karaciğerde glukoneogenezi artırır(bunu,

insülinin periferik dokular tarafından glukozun uptake ini uyarması etkisini baskılayarak gerçekleştirir).

Büyüme Hormonu

salgılanması ile ilgili bozukluklar

Eksikliği: Hipofizer cücelik

Fazlalığı: çocuklarda gigantizm, yetişkinlerde akromegali

İnsülin ve Glukagon

İnsülin, pankreasın beta-hücrelerinde sentezlenip kan şekerinin artmasına cevap olarak kana

salgılanan 51 aminoasitlik; glukagon, pankreasın alfa-hücrelerinde sentezlenip kan şekerinin

düşmesine cevap olarak kana salıverilen 29 amino asitlik peptit yapıda bir hormondur.

İnsülin ‘in Genel Özellikleri

İnsülin:

preproinsülin olarak sentezlenir.

proteolitik bir etkiyle önce proinsülin sonra insülin şekline transforme olur.

Proinsülinin aktivitesi insülinin 1/5 i kadardır. Beta hücreleri uyarıldığında insülin, kana salıverilir.

İnsülin sekresyonu dolaşımdaki kan glukoz miktarı ile kontrol edilir. Vücutta çoğu hücrede insülin

reseptörü vardır.

İnsulin’in Metabolik Etkileri

 İnsülin salgılanır salgılanmaz, direkt olarak portal van yolu ile karaciğere gider ve burada özgün

reseptörleri ile bağlandıktan sonra karbohidrat ve lipid metabolizmasını etkiler. İnsulin bağımlı diğer dokularda da,hormon-reseptör etkileşmesi sonucunda glukoz taşıcıları hedef hücrenin membranına hareket eder ve glukozun hücre içine girişini sağlar.

 Glukoz, amino asit ve yağ asitlerinin hücre içersine girmesini sağlar,

 Glikojen sentaz aktivitesini uyarır. Karaciğer ve çizgili kaslarda

 Bazı iyon ve metabolitlerin hücre zarından geçişini artırır.

 Beyin, alyuvarlar, akyuvarlar, böbrek tübülüsleri hariç, diğer dokularda glukoz kullanılışını artırır.

 Adipositlerde lipazı baskılar, lipolizi inhibe eder lipogenezi artırır. Karaciğerde glukozun yağ asitlerine dönüşümünü uyarır.

 Karaciğerde glikojenolizi baskılar.

 Genel olarak anabolik bir hormondur.

 Karaciğer ve kaslarda Protein biyosentezini uyarır, degredasyonunu azaltır.

 Diyabet için klinik görüntü açısından insülin glukoz uptake inin regülasyonunda önemli olmakla birlikte, insülin RNA, DNA sentezini, hücre büyüme ve farklılaşmasını da regüle eder.

Hiperinsülinemide:

lipogenesis, protein

sentezi,glikojen sentezi artar.

Ketogenez, glukoneogenez, glikojenoliz, lipoliz azalır.

Hipoinsülinemide: lipogenez, protein sentezi,glikojen

sentezi azalır (glikojen parçalanmasından sorumlu enzimler aktifleşir),

ketogenez, glukoneogenez, glikojenoliz, lipoliz (enerji için alternatif yakıt olan yağ

asitlerinin artması için) artar.

İnsülinin karaciğer, yağ doku ve kaslarda etkileri

 Karaciğerde:

 Glukokinaz, glikojen sentaz, PFK-1/2, HMG-KoA redüktaz uyarılır, glikojen fosforilaz baskılanır.

 Yağ dokuda:

 Glukoz taşıyıcısı (GLUT4),pirüvat dh, lipoprotein lipaz uyarılır, hormona hassas lipaz baskılanır.

 Kaslarda:

 GLUT4, glikojen sentaz, protein sentezi uyarılır.

İnsülin /Diyabet

 İnsülinin yetersiz salgılanması, hiç salgılanmaması nedir?

 Diyabet nedir?

 Şekersiz diyabet var mısır?

 Obesite neden olur?

 Metabolik sendrom nedir?

Glukagon ve Adrenalin

Glukagon: Karaciğer ve yağ doku temel etki yeridir.

 KC deki R üne bağlanınca, cAMP mediated glikojen sentez yolağı inhibe edilir. Karaciğerde

depolanmış olan glikojenin

parçalanmasını uyarır (glikojenoliz enzimlerinin aktivasyonu).

 hepatik glukoneogenezi aktive eder (glukoneogenez enzimlerinin aktivasyonu).

 Adipoz dokudan yağ asitlerinin salıverilmesini uyarır.

 Glikolizde etki mekanizması:

Glukozun glikolizle tüketimini yavaşlatır.

Adrenalin

Karbohidrat depoları boşaldığında ve insülin

konsantrasyonu düştüğünde artan epinefrin TAG hidrolizini uyarır. Epinefrin adipositlerde beta- adrenerjik resepröre bağlanınca, cAMP bağımlı PKA aktive olur.PKA, hormona hassas lipazı uyarır.Bu da TAG hidrolizini uyarır.

Kan şekeri düştüğünde, adrenalin, beta -adrenerjik reseptörlere bağlanarak, glikojenolizi hızlandırır.

Kalsiyum ve Fosfat metabolizmasının düzenlenmesi

1. Parathormon 2. Kalsitonin

3. 1,25 dihidroksi kolekalsiferol

Parathormon (PTH)

 Parathormon,paratiroidlerde sentezlenen 84 amino asitlik bir hormondur. Temel görevi kan kalsiyum düzeyini yükseltmektir.

Bu hormonun reseptörleri, kemikler, böbrekler ve barsaklarda bulunur. PTH, kemiklerde bulunan rezervuarlardan kalsiyum salıverilmesini artırır. Kemik rezorbsiyonu, osteoklastlar (indirekt olarak, PTH tarafından stimüle edilir)tarafından kemiğin normal destruksiyonudur. Böbreklerden Ca ve Mg un reabsorbsiyonunu artırır. Kemik degradasyonu ile kalsiyum ve fosfat

salıverildiğinden PTH aynı zamanda, fosfat ekskresyonunu artırır.

 İncebarsaklardan 1,25 dihidroksi kolekalsiferol oluşumunu uyararak kalsiyum absorbsiyonunu sağlar. PTH böbreklerden fosfat reabsorbsiyonun azaltır. Ancak, barsak ve kemiklerden kana fosfatın uptake ini artırır. Sekresyonunu regülasyonu, başlıca serum kalsiyum düzeyi ile negatif feedback yolu ile yapılır.

Kalsitonin

 32 amino asitli ve tiroid bezinin C hücrelerinden

(parafoliküler hücreler) salgılanan polipeptit yapıda bir hormondur.

 PTH nın aksine kan Ca düzeyini düşürmek üzere hareket eder. Bu kapsamda:



1. barsaklardan Ca absorbsiyonunu inhibe eder.



2. kemiklerde osteoklast aktiviteyi inhibe eder.



3. böbreklerden fosfat reabsorbsiyonunu inhibe eder.

 Reseptörü osteoklastlarda bulunur.

1,25-Dihidroksi kolekalsiferol

 Kan Ca düzeyini artırır.Çünkü;

 1. barsaklardan kana kalsiyum alınımını (Ca uptake) artırır.

 2. böbreklerde kandan idrara kalsiyum transferini azaltır.

Kaynaklar

 Medical Biochemistry Baynes.Dominiczak 3rd Ed.

Basımevi, Mosby- Elsevier Basımyılı: 2005

 Principles of Medical Biochemistry Maysenberg-

Simmons, Basımevi Mosby -Elsevier Basım yılı: 2006