FETAL ‹NFLAMATUAR YANIT SENDROMU (FIRS)
Mert KAZANDI
Ege Üniversitesi T›p Fakültesi, Kad›n Hastal›klar› ve Do¤um Anabilimdal›, ‹zmir
ÖZET
Fetusta ortaya ç›kan sistemik inflamatuar cevap, “fetal inflamatuar yan›t sendromu” (FIRS) olarak adland›r›l›r.
Amniotik s›v› ve fetal kanda artm›fl pro-inflamatuar sitokinler ve fetal vaskülit varl›¤› ile karakterize bir durumdur.
‹ntrauterin bir enfeksiyon mevcuttur ve fetusta buna karfl› afl›r› bir inflamatuar cevap oluflur. ‹ntrauterin enfeksiyon maternal desiduay›, myometriumu, amniotik ve korionik membranlar›, amnion mayisini, kordu ve plasentay› etkiler.
Bu intraamniotik sitokinlerin fetal orijinli oldu¤u yönündeki veriler a¤›rl›ktad›r. Fetal inflamatuar cevab›n, oluflabilecek sonuçlar üzerine olan etkisi daha önemlidir(1).
Sonuçta erken do¤um ve özellikle prematür bebeklerde s›k görülen periventriküler lökomalazi, intraventriküler hemoraji etyolojisinde bu perinatal sitokin yan›t›n rolü oldu¤u ve s›k görülen beyin hasar›na, serebral felce yol açabilece¤i ileri sürülmektedir. Hatta biofizik profil bozulmas› ve do¤umda depresyon ,asfiksi klini¤i bir çok olguda fetal inflamatuar yan›t›n bir klinik bulgusudur.
Anahtar kelimeler: fetal inlamatuar yan›t sendromu, sitokinler
Türk Jinekoloji ve Obstetrik Derne¤i Dergisi, (J Turk Soc Obstet Gynecol), 2010; Cilt: 7, Say›: 4, Sayfa: 251- 5
SUMMARY
FETAL INFLAMMATORY RESPONSE SYNDROME
Systemic inflammatory response that occurs in the fetus is called fetal inflammatory response syndrome. It is characterized by the presence of fetal vasculitis and increased proinflamatory cytokines in the amniotic fluid or in fetal blood. There is an intrauterine infection and fetus gives reaction to it. It affects maternal decidua, myometrium, amniotic and chorionic membranes, amniotic fluid, umblical cord and placenta. Recent studies claims that these intraamniotic cytokines originate from the fetus. The effect of fetal inflammatory response on probable consequences are more important.
In conclusion it is claimed that perinatal cytokine response may play role in the etiology of most commonly seen complications in premature infants, like and gives rise to cerebral damage. Furthermore; impaired biophysical profile, depression at labour, asphyxia are the clinical findings of this syndrome.
Key words: cytokines, fetal inflammatory response syndrome
Journal of Turkish Society of Obstetrics and Gynecology, (J Turk Soc Obstet Gynecol), 2010; Vol: 7, Issue: 4, Pages: 251- 5
Yaz›flma adresi: Doç. Dr. Mert Kazand›. Ege Üniversitesi T›p Fakültesi, Kad›n Hastal›klar› ve Do¤um Anabilim Dal›, Bornova, ‹zmir Tel.: (0505) 911 37 35
e-posta: mkazandi@yahoo.com
Al›nd›¤› tarih: 17.12.2009, revizyon sonras› al›nma: 16.02.2010, kabul tarihi: 25.03.2010
G‹R‹fi
Fetal enfeksiyon ve afl›r› inflamatuar sitokin yan›t neonatal morbiditeyi artt›r›r. Enfeksiyon yay›lma yollar›;
asendan yol (vajinadan servikse ve kaviteye), hematojen yol (plasenta yolu ile), intraabdominal yol (tuba yolu ile), iatrojenik (amniosentez s›ras›nda) olarak s›ralanabilir.
Fetal vaskülit, koryon (koryonik vaskülit) ve umblikal kord (funisit-umblikal vaskülit) damar duvarlar›nda nötrofillerin varl›¤› olarak tan›mlan›r. Fetal vaskülit, fetal inflamatuar yan›t›n en önemli komponentlerinden biridir.Maternal lökositler de intervillöz aral›ktan koryonik yüzeye, buradan da amnion ve amniotik s›v›ya geçerek umblikal korda invaze olabilirler.
Funisit; multiorgan disfonksiyonunda anahtar role sahip olan endotel aktivasyonu ile iliflkilidir(2). Yine artm›fl neonatal sepsis, geç dönem bronkopulmoner displazi gibi kötü neonatal sonuçlar ile iliflkilendirilmek- tedir(3).
Fetal inflamatuar yan›t sendromunun (FIRS) neonatal morbidite üzerine k›sa ve uzun dönem etkileri olmaktad›r. K›sa dönem etkileri: 1-Periventriküler lökomalazi (PVL). 2-‹ntraventriklüler hemoraji (IVH).
3-Fetal sepsis, pnomöni. 4-Nekrotizan enterekolit. Uzun dönemde ise serebral palsi (CP), bronkopulmoner displazi (BPD) gibi çok say›da fetal ve neonatal morbidite ile iliflkilidir(4).
Olay›n bafllang›c›nda önce enfeksiyon meydana gelmekte,daha sonra inflamasyon sonucunda erken do¤um tehdidi ortaya ç›kmaktad›r. ‹nflamasyon derhal oluflan, haf›za gerekmeyen, nonspesifik do¤al immun cevab›n bir parças›d›r. ‹mmun cevab›n afl›r› veya azalm›fl olmas› hastal›¤a neden olabilir. E¤er yetersiz immum cevap oluflursa enfeksiyon, afl›r› cevap olursa FIRS geliflmektedir.
‹nflamasyon iki flekilde karfl›m›za ç›kmaktad›r. 1) Klinik enflamasyon: atefl, a¤r›, k›zar›kl›k, fonksiyon kayb›
(lokal kan damalar› ve dokular üzerinde inflamatuar mediatörlerin etkisiyle). 2) Histolojik inflamasyon: dokuda nötrofil, makrofaj, lenfosit infltrasyonunun gözlenmesi.
Geçmiflte lokal bir fenomen olarak tan›mlansada, dolafl›mda da inflamasyonun bulundu¤u sistemik tipi tan›mlanm›flt›r. Bu sistemik inflamatuar cevap sendromu (SIRS) olarak isimlendirilir ve atefl, taflikardi, hiper- ventilasyon ve lökositoz ile karakterizedir.
Sistemik bulgular›n yoklu¤unda (atefl, lökositoz) infeksiyon/inflamasyonun olmad›¤› yönünde yanl›fl bir kan› bulunmaktad›r. Art›k biliyoruz ki, term ve preterm
do¤um eyleminde ço¤u vakada histolojik inflamasyon ve koryoamnionitis subkliniktir.
Do¤al immun yan›tta bafll›ca rolü granülosit ve makrofajlar üstlenir. Kemokinler hücreler aras› iletiflimden sorumlu küçük solubl peptid veya glikoproteinlerdir. (IL, INF, TNF, büyüme faktörleri ve kemokinler). Kemo- kinler lökositlerin inflamasyon bölgesine göçünü sa¤lar (IL-8, IL-10). Sitokinler proinflamatuar veya anti- inflamatuar yap›da olabilirler. IL-1, IL-6, TNF-α ve IFN-gamma proinflamatuar sitokinlerdir; IL-4, IL-10, IL-11, IL-13 antiinflamatuar sitokinlerdir.
S‹TOK‹NLER,ENFEKS‹YON VE ERKEN DO⁄UM ‹L‹fiK‹S‹
‹nflamasyonun indükledi¤i preterm eylemde (PTE) esas rolü sitokinlerin oynad›¤›na dair birçok kan›t mevcuttur. Tüm bu sitokinler, do¤um eyleminin bafllamas›
ile iliflkilidir ve tek faktörün blokaj› PTE’nin önlenmesi için yetersizdir(5).
IL-1’in preterm eylemin oluflmas›ndaki rolüne iliflkin saptanm›fl pek çok kan›t vard›r. Bakteriyel ürünlere cevap olarak insan desiduas›ndan sal›nmas›, preterm eylemdeki ve enfeksiyonu olan kad›nlarda amniyon s›v›s›nda yüksek konsantrasyonda bulunmas›, myometrial kontraksiyonlar› stimule etmesi, gebe hayvanlarda antagonistleri taraf›ndan bloke edilen PTE ve do¤um indüksiyonuna neden olmas›, bu kan›tlar aras›nda say›labilir(6).
TNF-α’n›n rolünü destekleyen kan›tlar ise flunlard›r:
Myometrium, desidua ve amnionda prostaglandin yap›m›n› stimüle eder. Desiduadan bakteri ürünlerine yan›t olarak sal›n›r. Servikal uygulan›m› servikal olgunlaflmaya neden olur, gebe hayvanlara uygulan›m›
PTE’yi indükler(7). Anti-inflamatuar sitokinlerden IL- 10 gebeli¤in devam› için anahtar sitokindir. Termde plasentadan IL-10 yap›m› anlaml› olarak azal›r (I. ve II. trimester ile karfl›laflt›r›ld›¤›nda). Terme yak›n IL- 10 down-regülasyonunun, do¤umun bafllamas› için fizyolojik bir hadise oldu¤u düflünülmektedir(8).
Enfeksiyonu olan hayvan modellerine IL-10 uygu- lanmas› gebelik sonuçlar›n› iyilefltirir(9).
Trombin koagülasyonda önemli rol oynayan bir serin proteazd›r. Fibrinojenin fibrine dönüflümü sa¤lar.
Ayr›ca, trombosit agregasyonu, endotelyal hücre ve nötrofil aktivasyonu, monosit kemotaksisi, lenfosit proliferasyonu, düz kas proliferasyonu ve kontraktilitesi
ile de iliflkilidir. Bu etkileri ile inflamasyon ve koagulasyon- daki rolü önemlidir.
PTE’de trombinin rolüne ait kan›tlar artmaktad›r;
1. Desidua koagulasyonu primer olarak bafllatan doku faktörü kayna¤›d›r.
2. Gebe tavflanlara intrauterin olarak kan ile uygulan- mas› heparinize kanla gözlenmeyen doz ba¤›ml›
uterin kontraksiyona yol açar.
3. PPROM’lu hastalar›n serumlar›nda ve amnion s›v›lar›nda trombin/antitrombin kompleksi (TAT) düzeyi artm›flt›r.
4. Midtrimester plazma TAT kompleksi düzeyinde art›fl takip eden PPROM ile iliflkilidir.
5. ‹lk trimester USG’de retroplasental hematom gözlenmesi, 1. veya 2. trimester kanama olmas›
kötü gebelik sonuçlar› ile iliflkilidir.
Enfeksiyonun preterm do¤umdaki önemi netlik kazanm›flt›r (fiekil 1). ‹ntrauterin enfeksiyon veya sistemik mikrobiyal ürünlerin uygulanmas› gebe hayvanlarda preterm eylem ile sonuçlan›r.
Pyelonefrit gibi ekstrauterin enfeksiyonlar ve subklinik intrauterin enfeksiyonlar da preterm eylem ile iliflkilidir. Midtrimesterde intra-amniotik infeksiyonu veya inflamasyonu olan hastalar (amniotik s›v›da artm›fl sitokin düzeyi saptanan) artm›fl preterm eylem ve do¤um riskine sahiptir. Koryoamnionitis deneysel modellerde antibiyotik tedavisi sonras›nda önlenebilmifltir.
Asemptomatik bakteriüri tedavisi de PTE’yi azalt›r.
fiekil 1: Preterm do¤um, preterm prematür membran rüptürü, prematür servikal dilatasyon ile sonuçlanan gebeliklerin enfeksiyona verdi¤i cevap mekanizmas›
‹ntrauterin enfeksiyon PTE nedenidir. Termde do¤um yapan kad›nlar›n %1’den az› amnion s›v›s›nda bakteri içerir. Amniotik s›v›da bakteri izolasyonu patolojik bir bulgudur ve bu nedenle amniotik kavitenin mikrobial invazyonu (AKM‹) olarak tan›mlan›r. Bu
enfeksiyonlar›n ço¤u subkliniktir ve s›v›n›n incelemesi haricinde saptanamaz.
Midtrimesterde asemptomatik k›sa serviksli (<25mm) vakalarda %9, intakt membranl› preterm eylem hastalar›nda pozitif kültür oran› %12,8 iken, preterm eylem ve sonras›nda preterm do¤uranlarda %22, PPROM’lu hastalarda ise %34 AKM‹ saptanmaktad›r.
Fakat AKM‹ geliflecek hastalar›n %75’lik k›sm›
travay s›ras›nda ortaya ç›kar (bu mikrobiyal invazyonun latent periyot sonras›nda geliflti¤ine iflaret eder). ‹lgi çekici olarak preterm eylemin gözlendi¤i gestasyonel hafta küçüldükçe amniotik s›v› kültür pozitifli¤i oranlar›
artar.
Amniotik s›v›da en s›k saptanan mikroorganiz- malar Mikoplazma türleri, özelikle Ureaplazmad›r.
Di¤er mikroorganizmalar: Mikoplazma hominis, Streptokokkus agalaktica, Escherichia coli, Fusobakterium türleri ve Gardnerella vajinalistir.
En önemli intraamniotik enfeksiyon yolu vagen- serviksten assendan yoldur (fiekil 2).
Periodontal hastal›klar ve preterm eylem iliflkisini destekleyen kan›tlar mevcut. Mekanizma aç›klanabilmifl de¤iltir. Fakat gingival yar›klardaki mikroorganizmalar amniotik s›v›dan izole edilebilir (maternal bakteriyemi ve transplasental geçifl).
fiekil 2: Assendan yol ile amnion mayinin enfeksiyonu.
AKM‹ prevalans› standart mikrobiyolojik tetkiklerin sonuçlar›na ba¤›ml›d›r. Mikroorganizmalar›n yaln›zca
%1’i kültürde üretilebilir. Ureaplazma için PCR(+) fakat s›v› kültürü (-) hastalarda, s›v› kültürü (+) hastalarla benzer oranlarda kötü sonuçlar saptanm›flt›r.
Bu hastalar PCR ve amnios s›v› kültürü (-) hastalardan daha kötü sonuçlar gösterirler. Ayr›ca, PCR(+) ve s›v›
(-) hastalar, s›v› (+) hastalarla benzer inflamasyon bulgular›na(IL-6 düzeyi, histolojik koryoamnionitis
/funitis) sahiptirler. Bu bulgular mikrobiyal varl›¤›n PCR ile saptanmas›n›n kötü sonuçlarla iliflkili oldu¤una iflaret etmektedir.
Koryoamnionitis geleneksel olarak akut bir süreç olarak düflünülür.Fakat AKM‹ uzam›fl bir süreçte devam edebilir. Birçok gözlemci midtrimestede mikrobial invazyonun klinik olarak sessiz devam ederek preterm do¤umun haftalar alabilece¤ini ifade etmekdir.
Normalde amniotik kavitede mikrobiyolojik tekniklerle dahi mikroorganizma tespit edilmez. Bakteriyel DNA’ya spesifik FISH tekni¤i ile elektif sezaryen uygulanan hastalar›n yaklafl›k %70’den fazlas›n›n membranlar›nda mikroorganizma saptanm›flt›r. Bu yanl›zca koryo- amniotik membranlar›n mikrobiyal kolonizasyonunun fetal veya maternal inflamatuar yan›t oluflturmaya- bilece¤ine iflaret etmektedir. Mikroorganizmalar›n ürünleri ile AKM‹’nin kötü sonuçlar› iliflkili olabilir.
Non-viable mikroorganizma ürünleri (ço¤unlukla ölümleri sonras›) PRR(tan›mlay›c› reseptörler) taraf›ndan tan›n›r ve immun cevaba neden olursa çeflitli etkiler yaratabilir. Gerçekten do¤umda PROM’u olan hastalarda amniotik s›v›da çok daha fazla endotoksin saptanm›flt›r.
Viral antijen, asemptomatik hastalarda amniosentez (AS) s›ras›nda %15 oranda mevcuttur. En s›k izole edilen viral DNA’lar: Adenovirus, CMV ve Enterovirus DNA’lar›d›r. Midtrimester amnios s›v›s›nda Parvovirus prevalans› %27’dir. Yap›sal olarak normal fetuslarda viral genom için amnion s›v›s› (+) olanlar›n daha yüksek intrauterin eksitus (IUMF) oranlar› ve daha düflük gestasyonel yafl ve a¤›rl›¤a sahip oldu¤u saptanm›flt›r.
FIRS TANISI
Fetal plazma IL-6 konsantrasyonunun >11 pg/ml olmas› fetal inflamatuar yan›tta ‘cut-off’ de¤eri olarak tan›mlan›r. >11 pg/ml IL-6 düzeyleri neonatal morbidite art›fl› ile iliflkilidir(10).
Umblikal kord kan örne¤inde CRP ölçümü ile tan› konulabilmektedir(11).
Amniotik s›v›da beyaz küre ölçümüyle de tan›
konabilir(12).
Ancak tek bir zaman diliminde sitokin düzeylerinin de¤erlendirilmesi, inflamatuar yan›ta sekonder yeterli art›fl› göstermez. Bu yönüyle inflamatuar yan›t ve olas›
neonatal morbiditeler aras›ndaki iliflkiyi ortaya koymakta
yetersiz kalabilir.
IL-6 ve IL-8 düzeyleri umblikal kord kan›nda ve postnatal 6. saatte en yüksek düzeylerde iken, azalarak 72. saatte en düflük düzeylerine ulaflmaktad›r. IL-10 düzeyleri ise postnatal 6. saatte pik yapar ve sonras›nda 72. saate kadar azal›r. Yani intrauterin inflamasyonun zaman› ve postnatal dönemde sitokinlerin de¤erlen- dirilme zaman› önem arz eder(13).
FIRS’e ba¤l› olarak hematopoetik sistem, adrenal bezler, böbrekler, akci¤erler, deri ve beyin gibi hedef organlar olumsuz yönde etkilenecektir. Bu nedenle fetal inflamasyon varl›¤›nda zararlanmadan korunmak için erken do¤um karar› almak erken kurtulufl mudur?
Bu konu netlik kazanmam›fl bir sorudur. Biofizik aktivitede azalma FIRS’in fetal klinik bulgusu olabilir.
IL-1 ve TNF gibi proinflamatuar sitokinler santral sinir sistemine do¤rudan etki ile somnolans ve vücut hareketlerinde azalma yaparlar. TNF ve IL-1 ile bafllat›lan prostaglandin-E sentezi total solunum hareketlerini azalt›r. Prematüritenin de getirdi¤i riskler göz önüne al›nd›¤›nda do¤ru karar› vermek çok zordur.
Belki gelecekte do¤al immun sistemin koruyucu rolündeki dengesi ayarlanarak enfeksiyon bask›lan- mas›nda geliflim ile do¤al immun sistem ve sitokin dengesinde manuplasyon yap›labilecek, böylece bu hastalarda daha baflar›l› gebelik sonuçlar› sa¤lana- bilecektir .
KAYNAKLAR
1. Ugwumadu A. Infection and fetal neurologic injury. Curr Opin Obstet Gynecol. 2006 Apr; 18(2): 106- 11. Review 2. D'Alquen D, Kramer BW, Seidenspinner S, Marx A, Berg D, Groneck P, Speer CP. Activation of umbilical cord endothelial cells and fetal inflammatory response in preterm infants with chorioamnionitis and funisitis. Pediatr Res. 2005 Feb; 57(2):
263- 9. Epub 2004 Dec 20.
3. Yoon BH, Romero R, Park JS, Kim M, Oh SY, Kim CJ, Jun JK. The relationship among inflammatory lesions of the umbilical cord (funisitis), umbilical cord plasma interleukin 6 concentration, amniotic fluid infection, and neonatal sepsis. Am J Obstet Gynecol. 2000 Nov; 183(5): 1124- 9.
4. Gomez R, Romero R, Edwin SS, David C. Pathogenesis of preterm labor and preterm premature rupture of membranes associated with intraamniotic infection. Infect Dis Clin North Am. 1997 Mar; 11(1): 135- 76. Review
5. Gomez R, Ghezzi F, Romero R, Muñoz H, Tolosa JE, Rojas
I. Premature labor and intra-amniotic infection. Clinical aspects and role of the cytokines in diagnosis and pathophysiology. Clin Perinatol. 1995 Jun; 22(2): 281- 342. Review
6. Romero R, Tartakovsky B The natural interleukin-1 receptor antagonist prevents interleukin-1-induced preterm delivery in mice. Am J Obstet Gynecol. 1992 Oct; 167(4 Pt 1): 1041- 5.
7. Chwalisz K, Benson M, Scholz P, Daum J, Beier HM, Hegele- Hartung C. Cervical ripening with the cytokines interleukin 8, interleukin 1 beta and tumour necrosis factor alpha in guinea- pigs. Hum Reprod. 1994 Nov; 9(11): 2173- 81.
8. Hanna N, Hanna I, Hleb M, Wagner E, Dougherty J, Balkundi D, Padbury J, Sharma S. Gestational age-dependent expression of IL-10 and its receptor in human placental tissues and isolated cytotrophoblasts. J Immunol. 2000 Jun 1; 164(11): 5721- 8.
9. Terrone DA, Rinehart BK, Granger JP, Barrilleaux PS, Martin JN Jr, Bennett WA. Interleukin-10 administration and bacterial
endotoxin-induced preterm birth in a rat model. Obstet Gynecol.
2001 Sep; 98(3): 476- 80.
10. Gomez R, Romero R, Ghezzi F, Yoon BH, Mazor M, Berry SM. The fetal inflammatory response syndrome. Am J Obstet Gynecol. 1998 Jul; 179(1): 194- 202.
11. Yoon BH, Romero R, Shim JY, Shim SS, Kim CJ, Jun JK.
C-reactive protein in umbilical cord blood: a simple and widely available clinical method to assess the risk of amniotic fluid infection and funisitis.J Matern Fetal Neonatal Med. 2003 Aug; 14(2): 85- 90.
12. Sampson JE, Theve RP, Blatman RN, Shipp TD, Bianchi DW, Ward BE, Jack RM. Fetal origin of amniotic fluid polymor- phonuclear leukocytes Am J Obstet Gynecol. 1997 Jan; 176 (1 Pt 1): 77- 81.
13. Dammann O, Leviton A. Brain damage in preterm newborns:
biological response modification as a strategy to reduce disabilities.
J Pediatr. 2000 Apr; 136(4): 433- 8 Review.
