Katı Dispersiyonlar 1. Teorik inceleme

FABAD Fann. Bil. Der.

9, 231 - 245, 1984 FABAD J. Pharm. Sci.

9, 231 - 245 1984

(/3ilittır_el

_-

'Oar.a11utlat -

-

Katı Dispersiyonlar 1. Teorik inceleme

Murat ŞUMNU (*)

Özet : Tanecik iriliğini ufaltarak suda güç çözünen ilaçların ha-

zım kanalında tamamen dağılmasına olanak sağlayan katı dispersi.

yon tekniğinin teorik yönü tartışılmıştır.

SOLID DISPERSION 1. THEORETICAL CONSIDERATION Summary : The theoretical aspects of solid dispersion technique tu achieve particle size reduction and there by permit sparingly water- soluble durgs to become dispersed in the fluid of the gastrointestinal trac are discussed.

ı. GİRİŞ:

Partikuler maddeler hazım kana-

lında çözündükten sonra absorbe olurlar. Maddenin çözünme hızı

absorbsiyonu kısıtlayan aşama.

yani maddenin çözünme hızı çö-

zünmüş maddenin emilme hızına

oranla

hız ve

yavaş ise, ab.sorbsiyon

miktarı tanecik irili-

ğirıin fonksiyonudur U-3>. Çözün·

me hızı özgül yüzey alan ile direkt

orantılı olduğundan. tanecik irili-

ği ufaltılarak çözünme hızı arttın·

labilir (1·4). Levy (1) intrinsik çö- zünme hızı yavaş olan ilaçlar ka-

tı halde kullanıldığında genellikb tamamen absorblanmayacağını, öz- gül yüzey alan büyütüldüğündı~

C*J H.ü. Eczacıhk Fakültesi. Farmasötik Teknoloji Anabilim _Dalı Ankara - Türk'iye.

absorbsiyon hızının ve hatta belir- li dozdan absorblanan ilaç oranı­

nın artacağını göstermiştir. Bu ko- nu üzerinde ^yapılan çok sayıd:ı araştırma Fincher (5) tarafından derlenmiştir.

Etkin yüzey alanı büyültmek için öğütme (6), ultrasonik ^dalg::ı uygularken çözücü veya ^sıcaklı­

ğın değiştirilmesi ile kontrollu çök- türme (7),

(BJ. hazım

püskürterek ^kurutm;~

sıvılarında çöktürme

(9) vb. yöntemlerden yararlanılır.

Bu yöntemler içinde en ^kolayı

öğütmedir. Ancak. öğütme sırasın­

da taneciklerin yüzey enerjilerin- deki fazlalaşmaya bağlı olarak ag- regasyon ve aglomerizasyon ^olasıl:­

ğının fazlalaşması ve çözü:imenin ilk aşaması olan ıslanabilirliğin

azalabilmesi (10) beklenen hız ar-

tışının sağlanmasını önleyebilir.

Plastik nitelikte maddelerin ^öğü­

tülmeleri de zordur. Teorik olaralt.

ultrasonik dalga uygularken çözü- cü veya sıcaklığın değiştirilmesi ile kontrollu çöktürme yöntemi ideal izlenimini vermektedir. Ancak tok~

sik olmayan çözücü seçimindeki ^kı­

sıtlılık ve yöntemin pahalı olması yaygın kullanımını önler.

Suda güç çözünen madelerir.

tanecik iriliğini ufaltarak çözün- me hızlarını ve buna bağlı olarak da absorbsiyon ^hız ve derecelerini

arttırmak için 1961 yılında seki- guchi ve ark. (11-13) tüm bu deza· vantajlardan ari ve ^çoğu kez diğer

yöntemlere oranla çok daha etki11

katı dispersiyon yöntemini ^geliştir­

mişlerdir. Araştırıcılar sulfatiyazol

ve suda kolay çüzünen bir ^madd~

olan ürenin oda sıcaklığında katı

halde kalan ötektik karışımlarını hazırlamayı amaçlamışlardır. İlar;

ve taşıyıcı birlikte eritilmiş, eriyik

katılaşıncaya dek bekletilmiş vG kütle öğütülerek toz haline geti.

rilmiştir. ôtektik karışım içinde tanecik iriliği çok ufak ^olacağın­

dan (14-16). su ile temasta taşıytcı

çok lusa sürede çözünüp ufak ^ila.;

taneciklerinin serbestleşmesi bek-

lenmiştir. Ancak. daha sonra yap»- lan incelemelerde çözünme ve ab- sorbsiyon ^{hızlarındaki} bu artışın katı çözelti oluşumuna bağlı oldu

ğu gösterilmiştir cısı.

2. TEORİK İNCELEME:

İki madde arasındaki etkileş melerin 30 dan fazla faz diagranu ile gösterilebileceği belirtilmiştir (16). Ancak. ilaçların serbestleşme hız ve ^{mekanizmaları} göz önünde tutularak farmasötik teknoloji ^açı­

sından aşağıda verilen şekilde sı.

ruflandırmaya gidilmesi ^uygurı olur C15l:

!ar.

1. Basit ötektik karışımlar.

2-Katı çözeltiler.

3. Cam çözelti ve süspansiyon-

4. Kristalin taşıyıcıda ilacın

amorf halde kristallendiği sistem- ler.

5. İlaç ile taşıyıcının etkileşe­ rek yeni bir bileşiğin olduğu sis- temler,

6. Yukardaki beş olasılığı bir- likte taşıyan sistemler.

Bu derlemede sadece basit ötek.

tik karışımlar ve katı çözeltiler üzerinde durulacaktır.

2.1. ÖTEKTİK KARIŞIMLAR

Katı halde birbirleri içindo çözünürlükleri ihmal edilebilecek kadar az olan iki madde eritildi-

ğinde birbiri ile karışıyor ve yeni bir bileşik oluşmuyorsa. eriyik so-

ğutulduğunda ötektik karışım mey. dana gelir (14-17). İdeal sistemler- de erime derecesi alçalması aşağt­

daki eşitlik ile hesaplanır:

2.303 RT To

- - - log NA

Eşitlikte fı T sistemin erime derecesi alçalması, fı Hf molar erl- me ısısı. T mutlak denge sıcaklığı.

To mol fraksiyonu NA olan bileşe­

nin erime derecesi ve P gaz sabit:- dir.

Şekil l'de. katı halde birbirleri içinde çözünürlükleri ihmal edilebi lecek kadar az, ancak eritildiğind')

birbirleri ile karışan ikili sistem için ideal faz diagramı verilmiş·

tir. Erime derecesi eğrileri. diğer bileşenin ilavesinde saf bileşiğin

erime derecesinde meydana gelen

alçalmayı göstermektedir.

Eşitlikten de görüleceği üzer~.

erime d~recesi alçalması. erime ısı -

sı ile ters orantılıdır, kafur, klor- heksanol gibi molar erize ısısı çok

düşük olan bileşikler diğer madde- ler ile karıştırıldığında erime dere cesinde belirgin alçalma olur. Bu

nun tersi. molar erime ısısı yük·

sek bileşiklerle (örneğin setil alko~.

stearik asit vb.J hazırlanan karı­

şımlarda erime derecesi alçalma&

azdır (16).

Ôtektik karışımın bileşimi kris- tallerin büyüklüğü üzerine etki yapar. Taşıyıcı oranı fazlalaştıkça

ilaç tanecikleri ufalır. örneğin.

asetaminofn-üre sistemlerinde çö- zünme hızı artışı asetaminofe •ı

konsantrasyonu

%

50 civarında ol-

duğunda kaybolur cısı.

ôtektik karışım oluşumu ter- modinamik yasalar ve Gibbs faz dengesi ile de açıklanabilir (16) . Rastogi ve Bassi (19) ötektik karı­

şım olasılıklarını geniş bir şekilde derlemişlerdir.

Ôtektik karışım içinde bileşen­

ler ufak kristaller halinde bulun-

duğundan (11-16L karışım su veya sindirim sıvıları ile temas edince

taşıyıcı kısa sürese çözünür. ilaç ufak kristaler halinde serbestleşir.

Erime derecesindeki düşme ve et- kin yüzey alandaki büyümeye bağ­

lı larak ilacın çözünme hızı ve bu- na bağlı olarak da absorbslyonu artar. Tan€ciklerin çok ufalmasın:ı bağlı olarak çözünürlüğün artma-

sı (20). taşıyıcının çözünleştirici

etkisine bağlı olarak çözünürlük Vd

çözünme hızının artması (18). ilaç

taşıyıcı ile çevrelendiğinden ag- regasyon ve aglomerizasyon ola·

sılığının ortadan kalkması (11-15).

ilacın ıslanabilirliğinin ve dağıla­ bilirliğinin artması (11). ilacın me- tastabl şekilde kristalenmesi (21)

1

E

ERlYİK ( F= 2-1•1) D

Vlt

~

<1:

:it: ^{o o}

:::::; A+ERIY 1 K

o o

B+ERIYIK

:I<::

<1: ( F = 2-2+1)

u (F= 2-2+1)

lJl.

F ot ektik rıokta

( F= 2-3•1)

Katı A ve Katı B

A(°!oJOO) B(°!o100)

Şekil 1 Ötektik karışım oluşumu için faz diagramı

gibi faktörler de çözünme hız ar-

tışı üzerinde etki yapabilir.

ôtektik karışını içinde tanecik- ler zamanla büyüyebileceğinden ilacın çözünme ^hızı azalabilir (14).

Bu değişme Oswald olgunlaşma ı:ıt­

kisi ile eştir ve katı durum difüzyo- nunu içerir Cl6).

2.2. KA Ti ÇÖZELTİLER

Katı çözeltiler iki bileşenin bir- likte kristalenerek tek faz oluştur­

duğu sistemlerdir (15l. Sıvı çözel- tilerden farkı. katı çözünenin katı

çözücüde çözünmüş ?lmasıdır (16).

ötektik karışımlar için şekıl

l'de verilen faz diagramında bile-

şenlerin birbirlerinde çözünmediği

var sayılmıştır. ideal şekildir. Oy- sa pratikte tüm iki bileşenli sis- temlerde az da olsa katı çözünür- lük vardır (15-16). Çözünme ^oranı

%

5'den az olduğunda çözünmeni-:-. ihmal edilmesinin pratik sakıncası

yoktur. Bileşenlerden biri diğerı

içinde % 5'den fazla oranda Çö-

zündüğünde katı çözelti oluşumun­

dan bahsedilir <Şekil 2 ve 3l. Katı

çözeltide ilaç. moleküler büyüklükt.:ı bulunduğundan. çözünme hızı ço1<

fazladır. Hatta. yüzey alandaki aşı-

n büyümeye bağlı olarak çözünür- lük de artar.

Katı çözeltiler bileşenlerinin kanşabilirlik derecelerine ve katı

çözeltinin kristal yapısına gör·~

sınıflandırılabilir Cl6l. Kanşabilir­

lik derecesine göre yapılan sınıf­

landırma çözeltinin oluşumu ve bi-

yoetkinliği hakkında daha faz.la bil- gi verdiğinden tercih edilir. Karı­

şabilirlik derecesine göre katı çö- zeltiler devamsız ve devamlı katı

çözeltiler olmak üzere ikiye ayr.-

Iır.

DEVAMSIZ KATI ÇÖZELTİ­

LER : Bu tip katı çözeltilerde. katı

çözünenin katı çözücüdeki çozu-

nürlüğü kısıtlıdır. Şekil 2'de de-

vamsız katı çözeltiler için tipi.lt faz diagramı verilmiştir. Bu sistem- lerde ötektik sıcaklık üzerinde her bileşen diğerini belirli derece- de çözebilir. Sıcaklık düştükçe bi-

leşenlerin birbirleri içindeki çözü- nürlükleri azalacağından katı çö- zelti oluşum oranı daralır.

DEVAMLI KATI ÇÖZELTİLER:

Bu tip katı çözeltilerde bileşenle.'.".

belirli sıcaklıktan sonra katı hald~

birbirlerinde tüm oranlarda çözü- nürler (Şekil 3). Yani katı halde iki

bileşen arasındaki bağ kuvvetli her iki bileşenin kendi bağ kuvvetin- den fazladır. Ancak sıcaklık düş­

tüğünde çözünürlük azalacağından.

belli bir sıcaklıkdan sanki katı çö- özelti luşum alam . daralır. kristal- lenme başlar. Bu bölge şekilde «Cae •

eğrisi ale gösterilmiştir. Devaml;

katı çözeltiler bu kritik sıcaklık

üzerinde termdinamik olarak daya

nıklıdır.

Katı çözeltiler kristal yapıla rına göre de sınıflandırılabili.::.

Substitüsyonal katı çözeltilerde çö- zünen madde molekülerf, katı çö- zücünün kristal örgüsünde çözi~­

cü moleküllerinin yerini alır. Bü tip katı çözelti oluş,umunda çözü- nen maddenin molekül büyüklüğü

ve sterik faktörler rol oynar Cl6l Çözücü ve çözünen molekülleri yak

la.şık aynı büyüklükte olmalıd~r

(22). Örneğin; çözücü molekülüne hidroksil. metil. metoksi vb. grup- lar takılarak isomorfizm ihmal edı­

lecek kadar az değiştirildiğinde

substitusyonal katı çözelti oluşumıı kolaylaşır Cl6l.

İnterstial katı çözeltilerde ise çözünen. çözücü moleküllerinin ara-

sındaki boşluklara yerleşir (şekil

4 b). Yerleşebilme için çözünen mo-

lekülünün. çözücü molekülerini'l

büyüklüğünün

%

59'undan ufak ol-

ması gerekir. Bu nedenle interstial

katı çözelti hazırlamada molekül

ağırlığı büyük olan taşıyıc:;ılar (çö- zücüler) ve en fazla polietilen gli- koller tercih edilir (16.23). Bu mad- delerin viskozitelerinin 200°c civa-

rında dahi yüksek olması ve 40°C ye kadar aşırı soğutulabilmesi di·

ğer avantajlı yöneridir. Örneğin;

% 10-40 griseofulvin içeren grise- fulvin - polietilen glikol 4000 (ve- ya 6000) sistemlerinde maddeleri_n erime dereceleri 150" ve 200°C ol-

masına rağmen 40°C civarına ka- dar soğutulabilir (16.23).

l

ı3 •·L

A(⁰ıoi00)

e

^{B {0/o 100)}

Şekil 2 : A ve B ikili sisteminde katı çözelti oluşumu için tipik fa~

diagramı. ve ~

=

^{katı çözelti, L}

=

^{eriyik. E}

=

^ötektik

kompozisyon

3. KATI DİSPERSİYON HAZIRLAMA YÖNTEMLERİ

Katı dispersiyon hazırlamak

için üç farklı yöntem ortaya atıi­

mıştır.

ERtTME YÖNTEMİ: Yöntem sekiguchi ve Obi (11.13) tarafın­

dan gel'iştirilmiştir. İlaç ve taşıyı­

cı karışımı eriyinceye dek ısıtılır,

eriyik buz banyosuna konulup ka-

tılaşıncaya kadar karıştırılır. Olu- şan kütle öğütülür ve elenir. İçin­

de hava veya soğuk su dolaşan.

yataklı paslanmaz çelik tepsiler

kullanarak çabuk soğutma ·yapıl­

ması önerilmektedir (25.26) .

Polietilen glikol vb. bazı poli- merik taşıyıcı içeren sistemlerdıı katılaşma ve kolay öğütme ıçın

bir veya birkaç gün desikatörd(3

tutulması gerekebilir (24). Buna

karşın bazı sistemler. örneğin. gri- seofulvin-sitrik asit eriyikleri 37°C veya daha üzerinde dahi kısa sü- rede katılaşır (16,26).

Eritme yönteminin avantajlar;

basitliği. ekonomik olması ve eri-

yiğin kısa sürede soğutularak aşı.

de

i

1

1

~--=

_J

~

<1'.

u

tll

/

A. (°!o 1 00}

cae

A+3

8 (°lo10G)

Şekil 3 : Devamlı katı çözelti oluşumunu gösteren faz diagramı. KC

=

katı çözelti. L

=

^sıvı çözelti. mc

=

erime egrisi. de

=

^don-

ma eğrisi. cae

=

düşük sıcaklıklarda çözünürlük azalma eğ·

risı.

rı doyma sağlanabilmesidir. DE.-

zavantajları ise yüksek sıcaklıkta

ilaç ve taşıyıcının parçalanma ve

buharlaşma olasılıklarıdır. Örne-

ğin; griseofulvin-sitrik asit siste- mi hazırlanırken. sitrik asitin par·

çalandığı gösterilmiştir (27). Bl!-

harlaşma olasılığı eritme kapalı

kapta yapılarak önlenebilir (161.

Katı dispersiyonun erime derecesi.

her iki bileşenin de erime derece- lerinden düşük olduğundan. erim:~

derecesi yakınlarında parçalanan

birçok maddenin eritme yöntemi ile katı çözeltilerinin hazırlanması

mümkün olur. Oksidatif parçalan- ma ise inert gaz atmosferinde ça.

lışılarak önlenebilir Cl6).

ÇÖZME YÖNTEMİ Yöntem çok uzun sürelerden beri organik veya inorganik kristal karışımları hazır­

lamak için kullanılmaktaydı. 1965

yılında Tachibana ve Nakamura (17l bu yöntemden katı dispersi·

yon hazırlamak için yararlandılar-.

Bu amaçla İlaç - taşıyıcı fizikse!

( •) ( b)

Şekil 4 Substitusyonal (al ve interstial (bJ katı çözeltiler !Siyah daireler çözünen atomlarını beyaz daireler çözücü atomları··

nı göstermektedir).

karışımı organik bir çözücüde çö- zülür ve çözücü buharlaştırılara:i

uçurulur. Yöntem katı çözelti ha-

zırlanmasında yaygın şekilde kll:-

lanılır (28.301.

Organik çözücü düşük sıcaklıkta uçurulduğunda, termal parça- lanma olasılığı ortadan kalkar. Pa

halı olması. organik çözücünün ta mamen uzaklaştırılmasındaki ve uygun uçucu çözücü seçimindeki güçlükler ve ayın kristal şekliniıı hazırlanabilme zorlukları yönte- min eleştirilen yönleridir (16) . Bu yöntemle katı dispersiyon hazır­

lanmasında. sıcaklık ve buharlaş­

tırma süresi ürünün nitelikleri üze- rine etki eder. Örneğin; griseoful- vin-polietilen glikol 6000-etanol ka-

nşımı yüksek sıcaklıkta ı120°cı

uzun süre ıo.5-2 saatl tutulduğun.

da kristal büyümesi olduğu göste·

rilm:iştir (23) . Çözücü yöntemi ile

hazırlanan katı çözeltilerin fiziksel niteliklerinin. eritme yöntemi ile

hazırlananlardan oldukça farklı olabileceği unutulmamalıdır.

ERİTME - ÇÖZME YÖNTEMİ·

Polietilen glikoller. fiziksel şekille­

rinde değişme olmadan.

%

5-ıı:ı

Ca/al oranında sıvı ile kanştınla­

bilir. Bu nitelikten yararlanılarak katı dlsperslyon hazırlanabilir. İlaç,

ilk başta uygun çözücüde çözülür.

bu çözelti 70°C civarında eritilmiş

polietilen glikol ile karı.ştırılır, toz edildikten sonra çözücü ucurulur.

Ancak ilacın polimorfik nitelikk- rinde. kullanılan çözücüye gör~

farklılıklar olabileceği unutulma·

malıdır.

Yöntem. eritme ve çözme yön- temlerinin avantajlarını birlikte

taşır (16).

Katı disperslyon hazırlanmasın­

da en çok kullanılan taşıyıcılar

polietilen glikoller. polivinilproli · donlar ve üredir (18.30). ^Ayın amaç- la kolik asit. litokolik asit. 5-~ ko- lik asit. dezoksikolik asit (31.32: süksinik asit (27). sitrik asit (23.

26,33), pentae:itrol ve pe:ıtaeritrol

tetraasetat (23) vb. maddelerin ku ~ lamldığı çalışmalar vardır.

Taşıyıcı, ilacın çözünme hızı

üzerinde belirgin etki yaptığından

(16.23.24), uygun taşıyıcı seçimi çok önemlidir. Goldberg ve ark. (18) eritme yöntemi ile çalışılacağında taşıyıcı seçimi için çok kolay bir yöntem önermişlerdir. T~ryıcımn

molekül çapı. ilacın molekül çapı.

na eşit Csubstitisyonal katı çözel tiler için) veya daha büyük (inters tial katı çözeltiler içinl olmalıdır

(22.23l Polivinilprolidonlar ve po- lietilen glikollerin bu molekül çap

uygunluğu yanında viskoziteyi art-

tırma. aşırı soğuyabilme avantai-

ları da vardır (16,23). ^Eritilmiş po- lietilen glikoller 200°C'de dahi ol- dukça viskozdur ve sıcaklık düş­

tükçe viskozite artar. Bu nedenle ilaç-polietilen glikol eriyiği soğu­

tulmaya bırakılınca ilaç hareketin·

deki azalmaya ve viskoz ortamdu

ilacın nükleasyon zorluklarına bağ­

lı olarak kristalizasyon gecikır (2.3).

Sulu ortamda polietilen glikol ve benzeri maddelerin birçok ilaç üzerinde çözünürleştirici etkisi

vardır (18). Bu etkinin Haçı.taşıyıcı

eriyiklerinde de var olduğu kabul edilir ve bu etkiye bağlı olarak da lrristalizasyon gecikebilir. Örne-

ğin; % 7 (a/a) poletilen glikol 6000

bulunaın çözeltide .gr'iseofulvinin

çözünürlüğünün bu nedenle bir kat

arttığı gösterilmiştir (16).

İlaç ile taşıyıcı arasındaki fi ziko-kimyasal etkileşmeler lrris- tal büyümesini önleyebilir. Örne-

ğin; çok düşük konsantrasyonda polivinilprolidon bulunan ^çözeıt:­

lerde dahi sulfatiyazol ve metil- prednisolün kristal büyümelerinin

önlendiği gösterilmiştir (25). B•1 etki kristal yüzeyinde polivinilpro- lidonun adsorplanarak koruyucu kolloid etkisi göstermesi ile açık­

lanmıştır. Diğer polimerik madde·

lerin de aynı şekilde etki göstere- bilecekleri düşünülmektedir (16).

4. KATI DİSPERSİYONLARDA GÖRÜLEN DEGİŞMELER :

Katı dispersiyonlarda saklama

sırasında en önnıli sorunlardan bi- ri. zamanla sistemlerin fiziko-kim- yasal niteliklerinin değişmesidir

(24,36). ôtektik karışımlarda tane- ciklern yüzey alanları büyüdüğü

ve buna bağlı olarak yüzey ener- ileri fazlalaştığından. kristaler bü- yüme eğilimi gösterirler (34.36l. Bu büyüme katı dispersiyonun bi ·

leşimine. saklama ^sıcaklık ve ne·

mine bağlıdır (16.36) .

Katı çözeltilerde ise bu ^değişik

yanında solut konasntrasyonu den- ge çözünürlüğünün üzerinde ol-

duğundan çökme de görülebili:· (16). Çözünürlük sıcaklığa bağlı olduğundan, sıcaklık düşünce sis- tem toplam enerjisini azaltmak İ3·

ter ve fazla solut çöker. Çökme ile

---

_,_..

/

r

_/ /

/

/

el_,

v

/ / / / /

/

oe,'

+

~

/ / / / / I

I •

f

A KONSANTRASYON, ⁰/o B

Şekil 5 : Çökme için faz diyoğramı.

bu faz değişimi şekil 5'de şematik

olarak gösterilmiştir. Aşm doy-

muş a fazı. doymuş a' ve

S

^kat:

fazlarına değişir.

f3

fazı, saf B mad- desi veya A bileşeninin B bileşe

nindeki katı çözetıisi olabilir. B>..ı.

reaksiyon yavaş başlar, hızlı ara kademeden sonra yavaşça süre'f.

Düşük sıcaklıklarda moleküllerin difüzyon hızı çok az olduğundan

ve çok yüksek sıcaklıklarda difüz- yon hızlı olmasına rağmen çözü- nürlük artacağından çökme yava:;, ara sıcaklıklarda ise hızlıdır (16l

Farmasötik olmayan sistem- lerde riziko-kimyasal değişmeler geniş olarak incelenmiş olmasına

karşın. farmasötik sistemlerde ko- nu üzerinde çalışma çok azdır.

Çökme X-ışmı kırılma, X-ışını da-

ğılma. elektron mikroskopisi ve çö · zünme hızı yöntemleri ile incele- nebilir.

Katı dispersiyonlarda kimya- sal stabilitenin de dikkatle kontrol edilmesi gerekir. örneğin; aspirin polivinilprolidon ve aspirin-ürn sistemlerinde. aspirinin parçalan.

ma hızının arttığı saptanmıştır

(35). Polivinilprolidonun polar ve higroskopik niteliğine bağlı olarak ve üre kısmen amonyağa dönüşüp

ortamda bulunan suyun pH'sını

yükselterek parçalanmayı artınr.

5. KATI DİSPERSİYONLARDA TİP TAYIN YÖNTEMLERİ Katı dispersiyonlann fiziksel niteliklerini saptamak işin çok sa-

yıda yöntemden yararlanılabilir:

TERMAL ANALİZ YÖNTEM-

LERİ:

İki bileşen arasındaki fiziko kimyasal etkileşmelerin saptanma-

sında en çok kullanılan yöntemler·

dir. Sıcaklığın fonksiyonu olara·, sistemlerin termal enerji değişimi

incelenir.

SOGUTMA EGRİSİ YÖNTEMİ·

Bu yöntemde. değişik konsantras- yonlardaki fiziksel karışımlar. ağ­

zı kapaklı tüpte. tekdüze eriyik el. de edilinceye dek ısıtılır ve eriyi!;:

devamlı karıştırılarak soğutulur

ve zamanın fonksiyonu olarak sı -

caklık gözlenir. Bir seri sıcaklık­

zaman eğrisinden faz diyagramı

çizilir (26).

Çok zaman alması. fazla mik- tarda madde ile çalışma gereği.

bilhassa hızlı soğutma yapıldığın­

da değişmelerin farkedilmemesi ve

ısıtıldığında parçalanan maddele- re uygulanmaması. yönteminir

eleştirilen yönleridir (16,26).

DON - ERİYİK YÖNTEMİ: Bıı yöntemde. eritilip katılaştırılan karışım kap1ler tüpe konulur. sa- bit hızla ısıtılırken don Ckatı halin

geçildiği noktal ve erime noktaları

büyüteç ile gözlenir (26). Sekiguchi ve ark. (11.13) kapiler içine kan~­

tırıcı konularak hassasiyetin artırı­

labileceğini ileri sürmüşlerdir-

Kapiler tüpte 300°C'ye kadar tayin yapılabilmesi. sonuçların göz- le izlenmesi. bazı değerlendinnt:

ler için çok iyi kristalografi bilin- me gereği. yöntemin kınanan yör.- leridir (12.261. Soğutma eğrisi yön- temine oranla daha az örnek ku!·

!anılması ve kısa sürede sonuç alı­

nabilmesi ise yöntemin avantaj!ı

yönleridir.

TERMOM!KROSKOPİK YÖN- TEM: Bu yöntemde ısıtma tabla&ı

olan polarizan mikroskop kullanı -

Jır. Değişik konsantrasyonlardaki

karışımlar lam. lamel arasına ko- nulur. sublimasyonu en düşük dü- zeye indirmek için la.melin kenar-

ları silikon yağı ile kaplanır. Ka-

rışım ısıtılıp eritilir ve katılaştıni­

dıktan sonra belirli hızla ısıtılara:~

don ve erime dereceleri saptanır (18).

Çok az miktarda örnek ile ça-

lışılabilmesi yöntemin üstünlüğü­

dür. Sonuçların subjektif olmas ..

katılaşttnlan karışımların tekdüze

olmaması ve ısıya hassas maddeler ile çalışıla.maması yöntemin deza-

vantajlı yönleridir-

DİFERANSİYEL TERMAL ANA- LİZ YÖNTEMİ : Yöntem safsızlık­

ların. polimorfik şekillerin ve solvat-

ların tayininde uzun yıllardan beri

kullanılmaktadır. Faz dengesinin incelenmesi için de çok hassas bir yöntem olduğu belirlenmiştir (26.

37).

Örnek ve çalışılan sahada ter-·

mal olarak inert bir madde tenno

kup ile birleştirilir. sabit hızla ısı­

tılırken. oluşan fiziksel ve kimyasal

değişmelere bağlı olarak absorb- lanan veya serbestleşen ısı nedeni ile oluşan sıcaklık farkı (tı.Il öl- çülüp kaydedilir- Numune fiziksel

karıştırma . veya eriyiğin tekrac·

katılaştırılması ile hazırlanabilir.

Çok ufak ısı değişmelerinin

saptanabilmesi. ölçümlerin subjek.

tif olmaması. 500°C veya üzerinde dahi çalışılabilmesi. 1 mg madde ile tayin yapılabilmesi yöntemi"

avantajlı yönleridir.

ZON ERİME YÖNTEMİ: Yön- tem 1952 yılında geliştirilmiş ve

saf1andırma.k amacı ile kullanLl-

mıştır. Isıya dayanıklı ve uçucu ol- mayan maddele:-le uygulanabilir ve faz diyagramı çiziminde diğeL'

termal yöntemlere üstünlüğü yok·

tur (16).

DİGER TERMAL YÖNTEMLER : Erime ısısı. entropL kısmı buhar

basıncı vb. termodinamik prensip- lerden yararlanılarak da faz diyag.

ramı çizilebilir (26). Ancak. faz

diyagramı çizimi zor ve hassas Ol- madığından yararlılıkları kısıtlı­

dır.

X - IŞINI KIRILMA YÖNTE- Mİ : Dalga boyu bilinen X - ışını.

bir kristalden geçirilerek kırılma açılannrn ölçülmesi ile kristalin düzlemleri arasındaki karakteri5 tik uzaklıklar ve kırılmış ışığın şiddeti ölçülerek de molekülleriı:

fiziksel yapısı tayin edilebilir. Yör:- tem katı dispersiyonların fiziksel niteliklerinin incelenmesinde de

yaygın şekilde katı dispersiyonların

fiziksel niteliklerinin incelenmesin- de de yaygın şekilde kullanılmıştır (25.37.39).

MİKROSKOPİK YÖNTEM: Mik- roskopi ile polimorfizm ve katı dis- persiyonlann morfolojisi incelene bilir (13.19). Bu amaçla polariza'l mikroskop veya elektron mikros- kobu kullanılır. Zor ve ^pahalı ay-

gıtlara gerek olan bir yöntemdir.

SEPEKTROSKOPİK YÖNTEM :

Katı dispersiyonların tipini sapta·

mak için spektroskopik yöntemler de kullanılabilir. Ömeğin; 0-karo-

ten- polivinilproldon sisteminin spektrumu maddenin organik çö- zücülerdeki spektnımuna benzeme- si ve 0-karoten partiküllerinin spektrumundan farklı bulunması.

bu maddenin polimer içinde mo- leküler büyüklükte bulunduğunıı

gösterir (40l.

IR spektroskopisinin de aynı

amaçla kullanılabilece}i belirtil-

miştir (41).

ÇÖZÜNME HIZI YÖNTEMİ : Yöntem. katı sıvı denge sıcaklığı altında katı dispersiyonların tipi incelemek için Allen ve Kwan (4'21 tarafından geliştirilmiştir. Esas ..

aynı yüzey alana sahip katı dis·

persiyon ve fiziksel karışım tablet- lerinin in vitro çözümne hızlarını:ı karşılaştırılmasına dayanır. Yön- temin sonuç verebilmesi için çö · zünme hızının yüzey alan ila

orantılı olması. katı dispersiyon ile fiziksel karışımın çözünme hız­

lan arasında belirgin fark olma:>ı

fiziksel karışını ile katı dispers'.- yonda maddenin aynı polimorfü

şekilde bulunması gerekir (25.43). Yöntem kolaydır. ancak balı

sistemlerde tabletlerin yüzey ala·

nını sabit tutma sorunu vardır (1•;, 43). Sonuçların doğruluğunun di

ğer yöntemlerle kanıtlanması ge· rekir.

!Geliş Tarihi : 7-5-1984)

KAYNAKLAR 1 - Levy, G., Effect of Particle

Size on Dissolution and Gast·

rointestinal Absorption Ra.- tes of Phannaceuticals, Am.

J. Pharm.. 135, 78, 1963.

2 ~ Lees. K A.. Phannaceutical Aspects of Ffne Particles and Their Evaluation. Pharm.. J . 289. 1963.

3. Ronez. L.. Importance of Par. ticle size in Pharmaceuticalı;.

J. Pharm. Belg .. 22. 41 1967.

4. Dare. J.G.. Partide Size in Relation to Formulation, Aust-

ralian J. Pharnı .. 45, 58, 1964.

5. Fincher J.H., Partide Size o~

Drug and Its Relationship to Absorption and Activity. J.

Pharın. ScL 57, 1825. 1968.

6. Parrot, E.L.. Milling of Phac- maceutical Solids .. Jbid., 63 81;1,

1974

1. Skauen, D.M.. Some Pharma- ceutical Application of Ultra- rasonics. lbid.. 56. 1373, 1967.

8. Kornblur,

s.s.

ve Hirschom.

J.O .. Dissolution of Poorly wa-

ter - Soluble Drugs ı.: Somo Physical Parameters Related to Method of Micronization and Tablet Manufacture of a

Quinazolidone Çompounds.

lbid .. 59, 606, 1970.

o. Nelson. E.. Comparative Disso- lution Rates of Weak Acids and Their Sodium Salts. J. Anı.

Pharm. Assoc., Sci. Ed., 47. 1958-

ıo. Lin, S.L.. Menig. J. ve Lach- man, L.. Interdependence of Physiological Surfactant and Drug Parti ele Size on the Dis · solution Behavior of Water- Insoluble Drugs, J. Pharm. Sci..

57, 2143, 1968.

11. Sekigucb.L K ve ObL N., Stu- dies on Absorption of Eutectic Mixture I. Comparasion of tb.e Behavior of Eutectic Mixture of Sulfathiozole and that of Or- dinany Sulfatb.iazole in Men . Chem. Pharm. Bun .. 9, 866, 1961 12. Sekiguchi. K .. Ueda,

'

Y. ve Na- kamorL Y .. Studies on tb.e Mf'L hod of Thermal Analysis of Or- ganic Medicinals III. Relations Between Methods of Sample Preparation and Obtained Pha- se Diagrams, Ibld, lL 1109,

1963.

13. Sekiguchi. K. ObL N. ve Ued- da. Y .. Studies on Absorption of Eutectic Mi.xture II- Absorp- tion of Fused Conglomerates

of Chloramphenicol and Urea- in Rats. Ibid .. 12. 134. 1964- 14. Kanig, J.L.. Properties of Fu-

sed Mannitol in Compresed

Tablets. J. Pharm;. Sci .. 53. 188.

1964.

ıs. Goldberg. A.H .. Gibaldi. M. ve Kanig, J.L., Increasing Dissolu- tion Rates and Gastrointestina.ı

Absorption of Drugs via Soli:l Solutions and Eutectic Mlı:tu­

res 1.. Ibid .. 54. 1145. 1965·

16. Chiou. W.L.. ve Riegelman. S.

Phannaceutical Application of Solid Dispersion Systems. Ibid ..

60. 1281. 1971.

17. Tachibana, T. ve Nakamura, A., A Method of Preparing on Aqueous Colloidal Dispersion of Organic Materials by using Water-Soluble Polymers. Kol- loid

z.

Poly .. 203. 130. 1965·

ıa. Goldberg. A.E .. GibaldL M. vr:

Kanig, J.L., Incressing Dissolu- tion Rates and Gastrointesti. nal A bsorption of Drugs via Solid Solutions and Eutectic Mixtures. J. Pharm. Sci.. 55.

493. 1966.

19. Rastogi. R.P. ve Bassi. P.S.

Mechanism of Eutectic Crystal- lization. J. Phys. Chem.. 68.

2398. 1964.

20. Martin. A.N .. Swarbnck. J. ve Cammorate. A.. Physical Phar- macy. 2. baskı. Lea ve Febiger. Philadelphia. Pa.. 1969. s. 3n.

21. Haleblian. J. ve McCrone. W ..

Phannaceutical Application of Polymorphism. Thid. 58. 9ll.

1969.

22. Evans. RC.. Crystal Chemistry.

2. baskı, Combridge Univer- sity.

23. Chiou. W.L. ve Riegelman. S . Preparation and Dissolution Characteristies of Several Fast -Release Solid Dispersion of Griseofulvin. J. Pharm. Sci.. 58.

273. 1969-

24. El-Banna. H.M. ve IsmaiL A.A.

Dissolution Studies on Parace- tamol Solidified Melt Prepared Under Different Cooling Rates.

Pharınazie. 30. 226. 1975.

25· Simonelli. A.P .. Mehta.

s.c.

^V!'.l

HiguchL W.I.. Inhibition of

Sulfathi;ızole Crystal Growth by PVP .. J. Pharm. Sci .. 59. 633.

1970.

26. Guillory, J.K., Hwang,

s.c.

ve Lach. J.L.. Interaction Between Pharmaceutical Compounds by Thermal Methods.. J. Pharm Sci.. 58. 301. 1969.

27. Goldberg. A.H.. GibaldL M. ve Kanig. J.L .. Increasing Dissolu- tion Rates and Gastrointesti- nal Absorption of Drugs via So- lid Solution and Eutectic Mix tures III.. J. Pharm. Sci.. 55 487. 1966-

28. Chiou. W.L. ve Reigelman. S.

Increased Dissolution Rates of Water - Insoluble Cardiac Gly- cosides and Steroids via Solid Dispersions in PEG 600-, Thid ..

60. 1569. 1971.

29. El-Banna. H.. Khalil. S.A. ve Gouda. M.W .. Solid Dispersion of Pharmaceutical Temary Sys- tems. Ibid .. 67. 1109. 1978.

30. Ho. D.s.s. ve Hajratwala. B.R.

Dissolution of Hydrocortisone

from Solia Dispersions. Pro.;.

Univ. Otago Med. Sch .. 54. 43.

1976.

31. Malone, M.H., Hochman, H.I.

ve Niefort. KA.. Desoxycholic Acid Enhancement of Orally Administered Reserpine. J.

Plıarm. Sci.. 55, 972. 1966.

32. Gibaldi. M.. Feldman.

s.

ve Bates. T.R.. !Correlation 0f

Pharmacologic Activity and Dissolution Rates of Reserpine Desoxycholic Acid Dispersions.

lbid., 57, 708, 1968.

33. Summers. M.P.. Glass Form..ı­

tion in Barbiturates and Solicl Dispersion Systems of

turates with Citric Ibid.. 67. 1606. 1978.

34. Rastogi. . R.P. ve BassL Barbi-

Acid.

P.S. Mechanism of :ıı;utectic Crys- tallization, J. phys. Chem., 68, 2398. 1964.

35. El-Banna, H.M., Daabis, N.A.

ve El-Fattah. A.A.. Aspir.ir.

Stability in Solid Dispersiorı

Binary Systems .. J. Pharm Sci.; 66, 4S4, 1977.

36. Nakai. Y .. Fukuoka. E ... Nak::ı..

jirna, S. ve Lida, Y., Effect of Grinding on Phaysical and Chc-

mical Properties of Crystalline Medicinals with Microcrystalli

ne Cellulose, Chem. - Pharm.

BulL 26. 2983. 1978. .

37. Rawis. W.R. ve Chen. C.. Dis·

solution Stability and Absorp-

tion Characteristics of Dicumo rol in PEG 4000 Solid Disper- sions. J. Pharm. Sci.. 70. 1353.

1981.

38. Takayaına. K.. Nambu. N. V'3

NagaL Dissolution Kinetics fo>~

Coprecipitates of Indometocin with PVP.. Chem. Pharm.

Bull. 28. 3307. 1980.

39. Kuchiki. A.. Nakagawa. H . Tohgo. K.. Kondo. S .. Iwane. I.

ve Takahashi, K., Dissolution and Absorption of Nifedipino form Nifedipine-PVP Coprecipi · tate. Drug. Dev. Ind. Phann. 6 137. 1980·

40. Tachikana. T. ve Nakamura.

A.. A. Method of Preparing an aqueous Colloidal Dispersioli of Orgenic Materials by Using Water-Soluble Polymers. Kol- loid .

.:z.

Polym.. 203. 130. 1965.

41. Mastrangelo. S.V.R. ve Dornte.

RW .. The System Naphthalene- Thionaphthalene, Anal. Chem., 29. 794, 1957.

42. Ailen. D.J. ve Kwan. K.C.. De- termination of the Degree . of Crystallinity in Solid-Solid Equilibria.. J. Pharm. Sci.. 53.

1190. 1969.

43. Chiou. W.L. ve Niazi.

s ..

PhaSP.

Diagram

and

Dissolution Ratw Studies on Sulfathiazole-Ure.:ı

Solid Dispersions. Ibfd .. 60. 13.3.

1971,