Makale adı: Association between the number of eggs and live birth in IVF treatment:
an analysis of 400 135 treatment cycles
Yazarlar: Sesh Kamal Sunkara, Vivian Rittenberg, Nick Raine-Fenning, Siladitya Bhattacharya, Javier Zamora, and Arri Coomarasamy
Dergi: Human Reproduction, Vol.26, No.7 pp. 1768–1774, 2011
Özet: Elde edilen oosit sayısı ile canlı doğum oranları arasındaki ilişki tüm yaş grupları ele alınarak değerlendirildiğinde, IVF de elde edilen oosit sayısı klinik başarı ile çok yakın bir ilişki göstermektedir. IVF tedavisini takiben canlı doğun ve elde edilen oosit sayısı arasında lineer olmayan bir ilişki vardır. Canlı doğum oranlarını en üst düzeyde tutmak için gerekli oosit sayısı 15 olarak verilmiştir.
GİRİŞ
İn vitro fertilizasyon (IVF) uygulamalarında temel amaç canlı doğum elde etmektir. Toplanan oosit sayısının prognostik önemi vardır ve IVF rejimlerindeki varyasyonun amacı sonuçları optimize etmektir. Sonuçları değerlendirmek için yapılan çalışmalar genel olarak IVF rejimlerini ve AMH, antral folikül sayısı ve oosit sayısı gibi ovaryen rezerv testlerini kullanmaktadır. Ancak bu çalışmada oosit sayısı ve canlı doğum oranı (LBR = live birth rate) değerlendirilmiştir. Daha önce oosit sayısı ve doğum oranları açısından yapılan çalışmalar tek merkezden, az hasta sayısı ile yapılmış ve değişken sonuçlar içermekteydi (Meniru and Craft 1997; Letterie et al., 2005; Kably Ambe et al., 2008; Molina Hita Ma. del et al., 2008;
Hamoda et al., 2010). Hiçbiri canlı doğum oranı vermezken hepsi klinik ve devam eden gebeliklere odaklanmışlardı. Bu çalışmada bizim amacımız toplanan oosit sayısı ile taze sikluslarla elde edilen canlı doğum oranlarının karşılaştırılmasıdır. Çalışmada yapılan analiz ülke çapında yaklaşık, 400,135 ivf siklusuna dayanmaktadır.
Materyal ve Metod
1991- 2008 yılları arasında, Human Fertilization and Embryology Authority (HFEA)’ de uygulanmış IVF siklusları değerlendirmeye alınmıştır (www.hfea.gov.uk/5874.html, HFEA
authority). 787 030 IVF siklusu bu periyod içinde kaydedilmiştir. Çalışmanın amacı gamet veya zigot intra-fallopian transfer (GIFT, ZIFT), oosit donasyonu, oosit paylaşımı, embriyo donasyonu, preimplantasyon genetik tanı, taşıyıcı annelik, oosit kriyoprezervasyonu, dondurulmuş embriyo yerleştirilmesi ve oosit toplanamayan sikluslar veya tüm embriyoların dondurulduğu olgular, çalışma dışı bırakılmıştır. Veriler, toplanan oosit sayısına, yaş grubuna (18–34, 35–37, 38–39, 40 yaş ve üzeri), tedavi periyodu (1991– 2008) ve canlı doğum sonuçlarına göre değerlendirilmiştir.
SONUÇLAR
Başlangıçtaki toplam 787 030 siklusun, 400 135 tanesi analiz için uygun izlendi. Kohort analizin karakteristik özellikleri Tablo 1 de verilmiştir. Tüm siklusların yarısı 18-34 yaş arası kadınlarda yürütülürken, %12.6’sı 40 yaş ve üzeri kadınlarda uygulanmıştır. İnfertilitenin major sebebi erkek faktörü (%56.3) olarak saptanmıştır ve siklusların çoğunda konvansiyonel IVF (%61.9) kullanılmıştır. Median oosit sayısı 9 [(inter-quartile range (IQR) 6-13; Fig. 2b) ve elde edilen median embriyo sayısı 5 (IQR 3–8; Fig. 2b) olarak saptanmıştır. Kohortun tamamında toplam canlı doğum oranı %21.3 idi [%95 emniyet intervali(CI):%21.2-21.4] ve dört zaman periyodunda kademeli artış göstermekteydi. (1991-1995’te %14.9, 1996-2000’de
%19.8, 2001-2005’te %23.2 ve 2006-2008’de %25.6)
Oosit sayısı ile canlı dogum arasındaki ilişki
Oosit sayısı ile LBR arasında, oosit sayısı 15 olana kadar yükselen, 15-20 oosit sayısı arası plato çizen ve 20 oosit üzeri giderek azalan, güçlü bir ilişki mevcuttur (Fig 3.a). Aynı patern 4 zaman periodunun hepsinde izlenmektedir. Verilen belirli oosit sayısı ile zamanla LBR sayısı artarken (Fig. 3.b), artan yaşla beraber azalmaktadır (Fig.3c).
Canlı doğum tahmini
Şu an ki uygulamalarda tahmini canlı doğum oranına ulaşmak için elde edilen veriler, 2006- 2007 yılları arasındaki prediktif model tedavilerinden elde edilen bilgilere dayanılarak oluşturulmustur. 2008 yılından elde edilen veriler, model oluşturmada kullanılmıştır.
TARTIŞMA
Bizim sonuçlarımız, yeni bir IVF siklusunda yumurta sayısı ve canlı doğum oranları arasında güçlü bir ilişki olduğunu göstermiştir. En iyi canlı doğum şansı 15 civarı oosit ile gözlenirken, 20’nin üzerinde oosit ile düşme saptanmıştır. Canlı doğum oranının artan anne yaşıyla düştüğü gözlenmektedir. Yeni bir IVF siklusunda oosit sayısıyla canlı doğum arasındaki ilişkiyi bulabilmek için, ulaşılabilir en büyük klinik IVF veri tabanı kullanıldı. Verilerdeki klinik heterojenite bir dezavantaj olarak görülebilir, fakat elde edilen sonuçlar generalize edilebilme olasılığını arttırmıştır. Veri tabanının boyutu çok büyük olması nedeniyle, veri kayıpları ve takip zorluğu ortaya çıktı ki bu sonuçlar analizden çıkarıldı.
Ayrıca çalışmada yalnızca taze IVF siklusları analiz edilmiştir ve kümülatif canlı doğum oranlarında dondurulmuş çözülmüş siklusların etkisi dikkate alınmamıştır (Mevcut HFEA veri setinin aynı kadında taze ve dondurulmuş sikluslarının bağlantısına izin vermemesi sonucu mevcut veri setine ulaşılamaması nedeniyle). Anonim veri setinin şu anki formatı mevcut yaş kategorilerinin kıyaslanması dışında, yaş bağımlı sonuçların detaylı araştırılmasını engellemektedir. Bu durumun da bütün kadınların yarısından fazlasının, aynı yaş grubunda olması gibi (18-34 yaş) bir takım sakıncaları bulunmaktadır. Diğer taraftan, tüm 40 yaş üzerindeki kadınlar aynı homojen grupta değerlendirildikleri halde, yaşlı kadınlarda sonuçlar, çok küçük yaş artışıyla bile ciddi ölçüde değişmektedir. 40-42 yaş arasında canlı doğum oranları %11.9 iken, 43-44 yaş arasında bu oran %3.4 e düşmektedir. IVF tedavisinde kullanılan gonadotropinler ve stimülasyon protokollerinin tipiyle ilgili data, HFEA tarafından toplanmadığından analiz için bu verilere ulaşılamamaktadır.
Oosit sayıları ve gebelik hızlarının ilişkisiyle ilgili yapılan önceki çalışmalarda artan oosit sayılarının gebelik hızlarını arttırdığı (Meniru and Craft, 1997), en iyi sonuçlara 10-15 (Kably Ambe et al., 2008) ya da 7-16 (Molina Hita Ma. del M et al., 2008) oosit toplandığında ulaşıldığına dair tutarsız sonuçlar bildirilmektedir. Bununla birlikte bunlar tek merkezli ve küçük sayıda çalışmalar olduklarından genellenebilirlikleri kısıtlıdır. Bizim çalışmamız farklı yaş grubundaki kadınlardan elde edilen yumurtaların LBR üzerine etkisini öngörmesi bakımından önemli bilgiler sağlayan ilk çalışmadır. IVF başarısını belirleyen faktörlerin bilinmesi hastalar için çok önemlidir ve tüp bebek tedavisine başlama kararında ve seçilecek ovaryan stimülasyon rejimlerinin saptanmasında önemli rol oynar. Bu bilgi aynı zamanda çiftlere, sonraki IVF tedavisi denemesi ya da oosit bağışı açısından karar vermeleri konusunda danışmanlığa olanak sağlar.
Günümüzde, ovaryen stimülasyon üzerine verilen çoğu klinik karar, elde edilecek oosit sayısını öngörmede iyi ancak canlı doğum sayısını öngörmede zayıf olan ovaryan rezerv testlerine dayanmaktadır (Broekmans et al., 2006; Broer et al., 2009). Klinisyenlere,
öngörülen yumurta sayısı ve canlı doğum bağlantısının kurulmasına olanak sağlamasının yanında bu çalışmayla oluşturulan nonogram, fazla oosit üretimiyle ortaya çıkan komplikasyonları önlerken, IVF sonuçlarını optimize etmek için bu testlerin kullanımını kolaylaştırmaktadır.
Bizim verilerimiz taze bir IVF siklusu için 18’in üzerinde yüksek sayıda oosit eldesiyle ilişkili OHSS riskini de azaltan (Lyons et al., 1994; Verwoerd et al., 2008; Lee et al., 2010), 15 civarında yumurtanın IVF siklusunun tedavisini maksimize etmek için optimal sayı olabileceğini düşündürmektedir. Daha yüksek sayıdaki yumurtayla görülen canlı doğum oranlarındaki düşüşün embriyo implantasyonunu etkileyen yüksek serum östradiol düzeylerinin zararlı etkisi ile ilişkili olması muhtemeldir (Valbuena et al., 2001; Mitwally et al., 2006; Joo et al., 2010). Mevcut veriler, amacın ileride kullanmak olduğu fazla embriyoların dondurulması durumunda bile, taze bir IVF siklusundan sonra 18’i aşan sayıda yumurta toplandığında dondurulan embriyo sayısının iyileşmediği gösterilmiştir (Hamoda et al., 2010). Öte yandan son zamanlarda IVF’de, öncesinde uygun bulunan birkaç oositin kurtarılmasıyla yapılan mild ovaryen stimülasyona eğilim mevcuttur (Fauser et al.,2010).
Bizim bulgularımız IVF tedavisinde hafif ya da agresif tedavi protokolleri yerine, mild stimülasyon protokollerinin kulanımını desteklemektedir. Tarafımızdan oluşturulan monogram, belirli sayıdaki oosit ve yaş grubu için canlı doğum prediksiyonuna olanak sağlaması açısından türünün ilk örneğidir. Bu, klinisyenler ve hastalar için IVF tedavi protokollerinin planlanması, özellikle daha önceden predikte edilen yada önceki zayıf ovaryen cevabı olan kadınlarda canlı doğum oluşumunun prognozunun belirlenmesinde, danışmanlık açısından çok değerlidir. Taze bir IVF siklusunda canlı doğum ve toplanan oosit sayısı arasındaki ilişkinin bütün kadın yaş gruplarında, oosit sayısının IVF uygulaması ve araştırmasında kullanılan önemli bir değişken olduğunu düşündürmektedir. İleriki çalışmalar tek bir taze IVF tedavisinden oluşturulan tüm dondurulmuş embriyoların yer değiştirmesini takiben ortaya çıkan sonuçları içeren, toplanan yumurtaların ve IVF siklusu başına kümülatif canlı doğum oranlarının ilişkisi üzerine yoğunlaşmalıdır.
