CERRAH‹ SONRASI YAPIfiIKLIKLARA ETK‹S‹
(DENEYSEL ÇALIfiMA)
Nejdet B‹LD‹K,1Selçuk KAYA,1Hüseyin EK‹NC‹,1Ayhan ÇEV‹K,1Mehmet ALTINTAfi,1 Gülay DALKILIÇ,1Aylin EGE GÜL,2Mustafa GÜLMEN1
Dr. Lütfi K›rdar Kartal E¤itim ve Araflt›rma Hastanesi,12. Genel Cerrahi Klini¤i,2Patoloji Klini¤i
Baflvuru tarihi: 8.11.2006 Kabul tarihi: 20.6.2007
‹letiflim: Dr. Nejdet Bildik. Dr. Lütfi K›rdar Kartal E¤itim ve Araflt›rma Hastanesi, 2. Genel Cerrahi, 34865 Kartal, ‹stanbul.
Tel: +90 - 216 - 441 39 00 / 1251 e-posta: bildiknejdet@yahoo.com
THE EFFECT OF INTRAPERITONEAL USE OF TAUROLIDINE ON POSTOPERATIVE ADHESIONS IN RATS: EXPERIMENTAL STUDY
Cerrahi sonras› abdominal yap›fl›kl›klar genellikle el ve enstrüman temas›, dikifl ve eldiven pudralar› gibi ya- banc› materyaller, kuruluk ve afl›r› s›cak gibi nedenlerle oluflan mesotelyum travmas› sonras› geliflir. Ameliyat sonras› yap›fl›kl›klar cerrahi giriflimlerin ço¤undan sonra meydana gelirler ve intestinal obstrüksiyon, inferti- lite ve a¤r› gibi ciddi komplikasyonlara neden olurlar. Yap›fl›kl›klar normal peritoneal yara iyileflmesine yan›t olarak ve yaralanmadan sonraki ilk 5. ile 7. günlerde geliflir. Yap›fl›kl›k formasyonu fibrin jel matriks oluflu- muyla sonuçlanan reaksiyonlar› bafllatan koagülasyonla bafllar. Peritonun plasmin sistem gibi koruyucu fibri- nolitik enzim sistemi, fibrin jel matriksi oluflumunu önleyebilir. Ancak cerrahi fibrinolitik aktiviteyi belirgin olarak azaltmaktad›r. Son zamanlarda yap›fl›kl›klar› önleme araflt›rmalar›n› bariyer gelifltirme, fibrinolitik ilaç- lar ve taurolidin gibi seçilmifl ajanlara yo¤unlaflt›rmak isabetli görünmektedir. Bu deneysel çal›flmada, taurin- den elde edilen bir antibiyotik olan taurolidin, s›çanlarda peritoneal yap›fl›kl›klar› önlemek amac›yla periton içine uyguland›. Sonuç olarak, taurolidinin peritoneal yap›fl›kl›klar› önlemede etkisinin olmad›¤› görüldü.
Anahtar Sözcükler: Adezyon; cerrahi; taurolidin.
Abdominal postsurgical adhesions develop following trauma to the mesothelium, which is often damaged by surgical handling and instrument contact, foreign materials such as sutures and glove dusting powder, dry- ness and overheating. Postoperative adhesions occur after most surgical procedures and can result in serious complications, including intestinal obstruction, infertility and pain. Adhesions result from the normal peri- toneal wound healing response and develop in the first five to seven days after injury. Adhesion formation begins with coagulation that initiates a cascade of events resulting in the build-up of the fibrin gel matrix.
Protective fibrinolytic enzyme systems of the peritoneum, such as the plasmin system, can remove the fibrin gel matrix. However, surgery dramatically diminishes fibrinolytic activity. Currently, it seems logical to focus adhesion-prevention research on development of barriers, fibrinolytic drugs and selected agents such as tau- rolidine. In this experimental study, taurolidine solution, an antibiotic derived from taurine, was applied intra- operatively to prevent peritoneal adhesions in rats. We concluded that taurolidine demonstrated no preven- tive effects on peritoneal adhesions.
Key Words:Adhesions; surgery; taurolidine.
Taurolidin organizmada bulunan do¤al bir ami- noasit olan taurinden üretilen bir antibiyotiktir.
Taurolidin iki halkal› bir yap›d›r ve iki molekül tauronamid ile üç molekül formaldehitin bir me- tilen köprüsüyle ba¤lanmas› sonucu oluflur. Ta- uronamid ise taurinden üretilmektedir. Taurolidin birçok alanda kullan›lmakta olup etki alan› genifl- tir. Gram pozitif, gram negatif ve anaerob bakte- rilere, mantarlara ve parazitlere karfl› etkili oldu-
¤u gösterilmifltir. Bunun yan› s›ra in vitro testler- de tümörisidal ve antiadeziv etkileri oldu¤u sap- tanm›flt›r. Taurolidin bakteri hücre duvar› ile kim- yasal bir etkileflime girerek etkili olur. Küçük bir molekül olan taurolidin aktif bileflikleri insan hücre membran› ve peritondan geçer. Etkinli¤i taurultam ve taurinamidin N-metilol gruplar›na dayan›r. Endotoksin (lipopolisakkaritler) ve ekso- toksinlerin (polipeptit yap›l›) taurolidinin primer amino gruplar› ile özgün ve geri dönüflflüz flekil- de yok edildi¤i C iflaretli taurolidin ile gösteril- mifltir.[1-5]
Taurolidin sistemik oldu¤u gibi lokal olarak da kullan›labilir. Cerrahide kar›n içi lavaj amac›yla uygulanabilir. Böylelikle tümörisidal, antiadeziv ve antimikrobiyal etkisinden faydalan›labilir. Üs- telik taurolidinin lavaj amaçl› kullan›m›nda hiçbir yan etki bildirilmemifltir. Tüm bu özelliklerinden dolay› taurolidin yo¤un bak›m ünitelerinde ve cerrahi kliniklerinde s›kl›kla kullan›lmaktad›r.
Heparin, methotreksat, povidon iyot gibi madde- lerin de tümörisidal ya da tümör implantasyonu- nu engelleyici etkileri saptanm›flt›r. Povidon iyot tümörisidal olmas›na karfl›n lokal irritasyon ve ameliyat sonras› yap›fl›kl›k art›r›c› yan etkileri olup ayn› zamanda toksik ve immünsupresif etki- leri de mevcuttur. Heparin sülfat içeren izotonik irrigasyon solüsyonlar›, fibrinoliz etkisi ile fibrin koagülasyonunu inhibe ederek intraperitoneal adezyonlar› engellerse de, bu kullan›m hemoraji- ye ve gecikmifl yara iyileflmesine yol açabilmek- tedir. Methotreksat›n in vitro flartlarda lokal uy- gulamas› sonucunda tümör oluflumunda belirgin azalma saptanmas›na ra¤men yan etkileri hakk›n- da bilgi yoktur.[6-9]
Taurolidinin lokal kullan›m› ile tümörisidal, ame- liyat sonras› kar›n içi yap›fl›kl›klar› azalt›c›, anti- mikrobiyal etkilerinin yan› s›ra hiç yan etkisinin
olmad›¤› bildirilmifltir. Taurolidin gibi genifl etki alan› olan baflka bir madde literatürde bildirilme- mifltir.[1,2,6]
Bu çal›flmada, s›çanlarda ameliyat sonras› kar›n içi taurolidin uygulamas›n›n ameliyat sonras› dö- nemde kar›n içi yap›fl›kl›klar üzerine etkisi araflt›- r›ld›.
G E R E Ç VE YÖNTEM
Bu deneysel çal›flma, ‹stanbul Üniversitesi De- neysel T›p Araflt›rma Enstitüsü Laboratuvarlar›n- da 15 Mart 2005 ile 15 Nisan 2005 tarihleri ara- s›nda deney hayvanlar› etik kurul onay› al›narak yap›ld›. Çal›flmam›zda toplam 20 adet Wistar Al- bino cinsi difli s›çan kullan›ld›. Hayvanlar›n a¤›r- l›klar› 250-300 gr idi. S›çanlar 12 saat gece, 12 saat gündüz siklüsünde beflerli kafeslerde tutuldu.
Deney hayvanlar›na cerrahi öncesi ve sonras› dö- nemde normal diyet verildi. Onar hayvandan olu- flan iki grup oluflturuldu (Grup I: Kontrol grubu;
Grup II: Deney grubu).
Ameliyat Tekni¤i
Ameliyatlar temiz ancak steril olmayan koflullar- da gerçeklefltirildi. 30 mg/kg ketamin hidroklo- r ü rün ( K e t a l a r, Pfizer ‹laçlar› Ltd. fiti., ‹stanbul, Türkiye) periton içine verilmesini takiben, gerek- ti¤inde eter inhalasyonu ile anestezi sa¤land›. De- ney s›ras›nda s›çanlar›n kendili¤inden solumalar›
s a ¤ l a n d › . Deneklerin vücut s›cakl›klar›n › 3 7 ˚ C ’ d e tutmak için masa lambas› kullan›ld›. Tüm denek hayvanlar›n›n cerrahi giriflim yeri temizlendikten sonra kar›n bölgesi povidon iyot ve alkolle silin- di. Laparotomi 20 mm’lik orta hat insizyonu ile yap›ld›. Çekum bulunup kar›n d›fl›na al›nd›. Son- ra çekumun antimezenterik yüzüne 11 numara bistüri ile yaklafl›k 1 cm’lik çekotomi yap›ld›. Çe- kotomi 4/0 vikril ile tek kat üzerinden kontinü olarak onar›ld› ve kar›n içine ilk yerine yerlefltiril- di. Takiben kontrol grubundaki s›çanlar›n kar›n i ç in e 5 cc izotonik, deney grubundaki s›çanlar›n kar›n için e ise 5 cc %2’lik taurolin (Geistlich Sohns. Ltd., Wolhusen, ‹sviçre) verildikten sonra kar›n duvar› çift kat üzerinden 3/0 ipek ile kapa- t › l d › .
‹lk operasyondan 14 gün sonra tüm denekler yük- sek doz eter inhalasyonu ile sakrifiye edildi. Eski
insizyon hatt›ndan girilerek kar›n içi yap›fl›kl›klar makroskobik olarak de¤erlendirildi. Makrosko- bik düzeydeki yap›fl›kl›klar, yap›fl›kl›k fliddet skorlamas› (Mazuji s›n›flamas›) göz önüne al›na- rak yap›ld› (Tablo I). Takiben çekorafi bölgesi makas yard›m›yla kesilerek al›nan piyes %10’luk tamponlanm›fl formolde tespit edildikten sonra, rutin doku takiplerinden geçilerek parafin bloklar haz›rland›. Elde edilen 5 mikron kal›nl›¤›ndaki kesitler hemotoksilen eozinle boyanarak ›fl›k
mikroskobunda incelendi. Preparatlarda iltihabi hücre infiltrasyonu, fibrozis ve nekroz de¤erlen- dirildi.
Makroskobik olarak yap›fl›kl›k de¤erlendirilmesi 0-5 aras›nda olmak üzere befl aflamal› olarak be- lirlenen paremetreler, istatistiksel analizde kolay- l›k sa¤lamas› amac›yla 0 ve 1 (yap›fl›kl›k yok) bir grup, 2 ve 3 (orta düzeyde yap›fl›kl›k) bir grup, 4 ve 5 (a¤›r düzeyde yap›fl›kl›k) ayr› bir grup olarak Tablo I. Histolojik de¤erlendirme sonuçlar› iltihabi hücre infiltrasyonu, fibrozis ve nekroz için karfl›laflt›rmalar
Kar›n içi yap›fl›kl›k ‹ltihabi hücre Fibrozis Nekroz
makroskopisi infiltrasyonu mikroskopisi mikroskopisi
p=0,628 Fisher ki-kare testi p=0,170 Fisher testi p=0,170 Fisher testi p=1,000 Fisher testi A¤›r Orta Yok Yok-hafif Orta-a¤›r Yok-hafif Orta-a¤›r Yok-hafif Orta-A¤›r (Evre 4-5) (Evre 2-3) (Evre 0-1)
1. Gr; ‹zotonik 0 8 2 4 6 2 8 10 0
2. Gr; Taurolidin 0 6 4 8 2 6 4 10 0
fiekil I. (a) Evre 0 yap›fl›kl›k. (b) Evre 1 yap›fl›kl›k. (c) Evre 2 yap›fl›kl›k. (d) Evre 3 yap›fl›kl›k.
(a) (b)
(c) (d)
de¤erlendirilip, verileri kaydedildi (fiekil Ia-d).
Nekroz, fibrozis ve iltihabi hücre infiltrasyonu yok-hafif derecede ve orta-a¤›r derecede olmak üzere semikantitatif olarak de¤erlendirildi.
Makroskobik yap›fl›kl›k dereceleri ve histolojik parametreler Fisher’in ki-kare testine göre de¤er- lendirildi. 0,05’den küçük p de¤erleri anlaml›
olarak kabul edildi.
B U L G U L A R
Ameliyat sonras› kar›n içi yap›fl›kl›klar›n makros- kobik olarak de¤erlendirilmesinde ve her iki gru- bun karfl›laflt›r›lmas›nda istatistiksel olarak an- laml› bir farkl›l›k gösterilemedi. Histolojik de¤er- lendirme sonuçlar› iltihabi hücre infiltrasyonu, fibrozis ve nekroz için karfl›laflt›rmalar Tablo I’de gösterilmifltir. Bu parametreler içinde iki grup aras›nda istatistiksel olarak anlaml› bir fark gös- terilemedi.
Kar›n içi yap›fl›kl›klar›n makroskobik olarak de-
¤erlendirilmesi sonucunda izotonik grubunda 2 (%20) s›çanda yap›fl›kl›k saptanmamas›na karfl›n, 8 (%80) s›çanda orta düzeyde yap›fl›kl›k saptand›.
Taurolin grubunda ise 4 (%40) s›çanda yap›fl›kl›k saptanmamas›na karfl›n, 6 (%60) s›çanda orta dü- zeyde yap›fl›kl›k saptand›. Her iki grup aras›nda istatistiksel olarak anlaml› bir fark saptanmad›
(p=0,628).
Histolojik de¤erlendirmede ba¤›rsak dikifl hatt›n- da bak›lan iltihabi hücre infiltrasyonunda izoto- nik grubunda 4 (%40) s›çanda yok ya da hafif dü- zeyde, 6 (%60) s›çanda orta ya da a¤›r düzeyde infiltrasyon saptand›. Taurolidin grubunda ise 8 (%80) s›çanda yok ya da hafif düzeyde, 2 (%20) s›çanda orta ya da a¤›r düzeyde iltihabi hücre in- filtrasyonu saptand›. Her iki grup aras›nda istatis- tiksel olarak anlaml› bir fark saptanmad›.
(p=0,170).
Histolojik olarak anastomoz hatt›ndaki fibrozisin de¤erlendirilmesinde izotonik grubunda 2 (%20) s›çanda yok ya da hafif düzeyde 8 (%80) s›çanda orta ya da a¤›r düzeyde fibrozis saptan›rken; ta- urolidin grubunda 6 (%60) s›çanda yok ya da ha- fif düzeyde 4 (%40) s›çanda orta ya da a¤›r dü- zeyde fibrozis saptand› (p=0,170).
Histolojik olarak anastomoz hatt›ndaki nekrozun mikroskobik olarak de¤erlendirilmesinde izoto- nik ve taurolidin grubundaki tüm s›çanlarda yok ya da hafif derecede nekroz saptand›, her iki grup aras›nda istatistiksel olarak anlaml› bir fark sap- tanmad›. (p=1,000).
T A R T I fi M A
Taurolidin, iki molekül tauronamid ile üç mole- kül formaldehitin bir metilen köprüsüyle ba¤lan- mas› sonucu oluflan iki halkal› bir yap›d›r. Tauro- namid ise do¤al bir aminoasit olan taurinden üre- t i l m e k t e d i r. Kimyasal formülü CH2H1 6N4O4S2
’dir. Bileflik beyaz bir kristal yap›da olup koku- suzdur; %2’lik yo¤unlu¤a kadar suda çözünebil- mektedir. Taurolidin yo¤un bak›m ünitelerinde ve cerrahi kliniklerinde s›k olarak kullan›lan bir an- tibiyotiktir. Gram pozitif, gram negatif ve anae- rob bakterilere karfl› etkilidir. Ayr›ca antifungal etkisi de mevcuttur. Klinik uygulamada ciddi bir sorun haline gelen metisiline dirençli stafilokok (Methycilline Resistant Staphilococcus A u r e- us=MRSA) ve Pseudomonas sepsislerinde yo¤un olarak kullan›lmaktad›r.[4,5] Endotoksin (lipopoli- sakkaritler) ve eksotoksinlerin (polipeptit yap›l›) taurolidinin primer amino gruplar› ile özgün ve geri dönüflflüz flekilde yok edildi¤i C iflaretli ta- urolidin ile gösterilmifltir.[1-7]
Yap›fl›kl›klar› önleme veya azaltmadaki bafll›ca taktikler, cerrahi uygulamadaki al›flkanl›klar› dü- zenleme ve ilave ajanlar kullanmakt›r. Cerrahlar;
1) cerrahi bir giriflimin olas› yap›fl›kl›k oluflturma komplikasyonlar› konusunda dikkatli olmak, 2) cerrahinin invazivli¤ini en aza indirmek, 3) or- ganlara cerrahi travma, iskemi oluflturma, talk içeren eldiven kullan›m›, intestinal içerikle maru- ziyet ve vücuda yabanc› madde kullan›m› gibi durumlar› en aza indirmek yoluyla bafll›ca cerra- hi uygulamalar›n› düzenlemelidirler.[4,5,9]
Enfeksiyon oluflmas›nda ilk ad›m mikroorganiz- malar›n epitelyal dokulara yap›flmalar› ve kitle o l u fl t u r m a l a r › d › r. Bu yap›flma olduktan sonra mevcut antibiyotikler etkilerini yitirmektedir. Ta- urolidinin C. albicans, E. coli, ve S. saprophyti- cus gibi bakterilerin epitelyal yüzeylere yap›flma- s›n› engelledi¤i gösterilmifltir.[3,4] Taurolidinden
serbestlenen metabolitler, tauromid ve taurin bak- teri duvar›na “reversible” olarak ba¤lan›rken, ek- sotoksin ve endotoksinlere “irreversible” olarak da ba¤lanabilmektedir. Böylelikle bakteriler ya- vaflça öldürülürken, ortaya ç›kan endotoksin ve eksotoksinlerin inaktive edilmesi için de gerekli süre elde edilmifl olur. Taurolidinin, epitelyal hüc- relere %0,5 oran›nda 30 dakika uyguland›¤›nda, in vitro ortamda C. albicans, E. coli ve S. sap- rophyticus’un tutunmas›n› belirgin olarak azaltt›-
¤› gösterilmifltir.[8-12]
Taurolidinin güçlü antibakteriyel, antiparaziter ve antifungal etkilerinin yan› s›ra, solid tümör hücre- lerinin yay›l›m›n› engelleyici ve ameliyat sonras›
yap›fl›kl›klar› önleyici etkileri de bulunmakta- d›r.[3,4,7,8,11]
Klorheksidin tüm hücre kültürlerine sitotoksik et- ki gösterirken taurolidin yaln›zca neoplastik hüc- re kültürlerinde sitotoksik etki göstermifltir.[12,14]
Taurolidinin normal hücrelere karfl› etkisinin ol- may›fl› periton içine kullan›m›n› gündeme getir- mifltir. S›çanlarla yap›lan çal›flmalarda taurolidi- nin yan etkisi olmaks›z›n yap›fl›kl›k önleyici etki- si oldu¤u gösterilmifltir.[11,14] Taurolidinin periton içine uygulanmas› sonras›nda heparin ve povidon iyot ile karfl›laflt›rmal› yap›lan bir çal›flmada ta- urolidinin solid tümör yükünü anlaml› oranda azaltt›¤› gösterilmifltir. Heparin sülfat içeren izo- tonik irrigasyon solüsyonlar›, fibrinoliz etkisi ile fibrin koagülasyonunu inhibe ederek intraperito- neal adezyonlar› engellerse de, bu kullan›m he- morajiye ve gecikmifl yara iyileflmesine yol aça- bilmektedir. Methotreksat›n in vitro flartlarda lo- kal uygulamas› sonucunda tümör oluflumunda be- lirgin azalma saptanmas›na ra¤men, yan etkileri hakk›nda bilgi yoktur.[11-14]
Taurolidinin lokal kullan›m› ile tümörisidal, ame- liyat sonras› kar›n içi yap›fl›kl›klar› azalt›c›, anti- mikrobiyal etkilerinin yan› s›ra hiç yan etkisinin olmad›¤› bildirilmifltir.[13]Lokal etkili tümörosidal povidon iyot, heparin, methotreksat ve 5 floro- urasil gibi ajanlar›n lokal irritasyon, toksik, kana- ma art›r›c›, non-selektif toksisite gibi istenmeyen etkileri vard›r. Jacobi ve ark.[6]s›çanlarda yapt›k- lar› bir çal›flmada, kolon adenokarsinomlu hücre kültürlerinin ve pnömoperitonyum oluflturulmufl
s›çanda adenokarsinom hücrelerinin heparin ve taurolidinle y›kand›ktan sonra saptanan tümör miktarlar›nda taurolidin ve heparinin ortak kulla- n›ld›¤› seride ve tek bafl›na taurolidinli seride kontrol grubuna göre anlaml› olarak farkl›l›k sap- tanmam›flt›r. Kanser cerrahisinde kar›n içi tümör yay›l›m› ciddi bir sorun olmaya devam etmekte- dir. Laparoskopik cerrahi ile travma azalt›larak yap›fl›kl›k oluflumu da azalt›lmas›na ra¤men, tü- mör hücrelerinin periton içi yay›l›m›n› art›rd›¤›
için kanser cerrahisinde kullan›m› s›n›rlanm›flt›r.
Taurolidinin kar›n içi kullan›m özelli¤i ve tümö- risidal etkinli¤i ile laparoskopik kanser cerrahi- sinde sorun olan periton içi tümör yay›l›m ve port yeri metastazlar›n› azaltabilece¤i öne sürülmekte- dir.[2,6,14-16]
Taurolidinin ameliyat sonras› kar›n içi yap›fl›kl›k oluflumu üzerine etkilerinin incelendi¤i bu çal›fl- mada, taurolidin uygulanan grupta kontrol grubu- na göre makroskobik ve mikroskobik olarak ya- p›fl›kl›k oluflumunda anlaml› bir fark saptanmad›.
Elde edilen verilerle, taurolidinin kar›n içi uygu- lamalar›n›n ayn› amaçlarla uygulanan di¤er mad- delerden yap›fl›kl›k, sepsis ve irritasyon gibi so- runlar yönünden çok farkl› olmad›¤› görülmüfltür.
K A Y N A K L A R
1. Blenkharn J.I. The antibacterial and antiendotoxin activity of taurolidine in combination with antibi- otics. Surgical Research Communications 1987;2:
149-55.
2. Jacobi CA, Wildbrett P, Volk T, Müller JM.
Influence of different gases and intraperitoneal instillation of antiadherent or cytotoxic agents on peritoneal tumor cell growth and implantation with laparoscopic surgery in a rat model. Surg Endosc 1999;13(10):1021-5.
3. Braumann C, Ordemann J, Kilian M, Wenger FA, Jacobi CA. Local and systemic chemotherapy with taurolidine and taurolidine/heparin in colon cancer- bearing rats undergoing laparotomy. Clin Exp Metastasis 2003;20(5):387-94.
4. Braumann C, Ordemann J, Wildbrett P, Jacobi CA.
Influence of intraperitoneal and systemic applica- tion of taurolidine and taurolidine/heparin during laparoscopy on intraperitoneal and subcutaneous tumour growth in rats. Clin Exp Metastasis 2000;18(7):547-52.
5. Mazuji MK, Kalambaheti K, Pawar B. Prevention
of adhesions with polyvinylpyrrolidone.
Preliminary report. Arch Surg 1964;89:1011-5.
6. Jacobi CA, Peter FJ, Wenger FA, Ordemann J, Müller JM. New therapeutic strategies to avoid intra- and extraperitoneal metastases during laparoscopy: results of a tumor model in the rat. Dig Surg 1999;16(5):393-9.
7. Staubach KH. Adjuvant therapy of peritonitis with taurolidine. Modulation of mediator liberation.
Langenbecks Arch Chir 1997;382(4 Suppl 1):S26-30.
8. Blenkharn I.J. the differential cytotoxicity of Taurolin. Depertment of Surg e r y, Royal Postgraduate Medical School. Report on modifica- tion of the lethality of intraperitoneal B. Fragilis by pretreatment with povidone iodine. Data file Gestlich-Pharma 1986.
9. Rosman C, Westerveld GJ, Kooi K, Bleichrodt RP.
Local treatment of generalised peritonitis in rats;
effects on bacteria, endotoxin and mortality. Eur J Surg 1999;165(11):1072-9.
10. Konukoglu D, Iynem H, Ziylan E. Antioxidant sta- tus in experimental peritonitis: effects of alpha tocopherol and taurolin. Pharmacol Res 1999;39(3):247-51.
11. DeCherney AH, diZerega GS. Clinical problem of intraperitoneal postsurgical adhesion formation fol- lowing general surgery and the use of adhesion pre-
vention barriers. Surg Clin North A m 1997;77(3):671-88.
12. Holmdahl L, Eriksson E, Eriksson BI, Risberg B.
Depression of peritoneal fibrinolysis during opera- tion is a local response to trauma. Surg e r y 1998;123(5):539-44.
13. Liakakos T, Thomakos N, Fine PM, Dervenis C, Young RL. Peritoneal adhesions: etiology, patho- p h y s i o l o g y, and clinical significance. Recent advances in prevention and management. Dig Surg 2001;18(4):260-73.
14. Alponat A, Lakshminarasappa SR, Teh M, Rajnakova A, Moochhala S, Goh PM, et al. Effects of physical barriers in prevention of adhesions: an incisional hernia model in rats. J Surg Res 1997;68(2):126-32.
15. Becker JM, Dayton MT, Fazio VW, Beck DE, Stryker SJ, Wexner SD, et al. Prevention of postop- erative abdominal adhesions by a sodium hyaluronate-based bioresorbable membrane: a prospective, randomized, double-blind multicenter study. J Am Coll Surg 1996;183(4):297-306.
16. Neuhaus SJ, Watson DI, Ellis T, Rofe A M , Jamieson GG. Influence of cytotoxic agents on intraperitoneal tumor implantation after laparoscopy. Dis Colon Rectum 1999;42(1):10-5.
