ÖZET
Antibiyotikler infeksiyon hastal›klar›n›n tedavisinde yaklafl›k 70 y›ld›r kullan›lmaktad›r. Bu süre içerisinde çok say›da de¤iflik antibiyotikler klinik kullan›ma girmiflse de, bunlar›n birço¤unun günümüzdeki kullan›m alanlar› azalm›flt›r. Ancak, daha iyi özelliklere ve yayg›n kullan›m alan›na sahip olan birçok yeni antibiyoti¤in sentezlenmesine ra¤men eski antibiyotik- lerden günümüzde hâlâ yararlanabilmekteyiz. Bu makalede eski antibiyotiklerin günümüzde kullan›labilmelerine olanak sa¤- layan faktörler gözden geçirilmifltir.
Anahtar sözcükler: eski antibiyotik, yeni kullan›m
SUMMARY
Why We Cannot Abandon Old Antibiotics ?
Antibotics have been used for the treatment of infectious diseases for approximately 70 years. Although during this pe- riod plenty of antibiotics have entered daily practice, at the present time consumption of many of them decreased. Despite se- veral antibiotics with better properties and wider indications are synhetized, we still utilize old antibiotics. In this article fac- tors associated with utilization of old antibiotics at the present time are reviewed.
Keywords: old antibiotic, new usage
Antibiyotikler, modern infeksiyon hasta- l›klar› ça¤›n›n en önemli araçlar›d›r. 1936 y›l›n- da sulfonamitlerle bafllayan antibiyotik ça¤›, 1940’l› y›llar›n bafl›nda penisilinin klinik kulla- n›ma girmesiyle büyük bir ivme kazanm›fl, da- ha sonraki y›llarda birbiri ard›na sefalosporinle- rin, kloramfenikolün, tetrasiklinlerin, aminogli- kozitlerin, makrolitlerin, glikopeptitlerin, kino- lonlar›n devreye girmesiyle 1970’li y›llara kadar çok dinamik bir süreç yaflanm›flt›r(4).
Yaklafl›k 30 y›ll›k süreçte k›sa aral›klarla kullan›ma giren bu antibiyotiklere dikkat edile- cek olursa, hemen tümünün farkl› gruplar ol- duklar›, tamamen farkl› etki mekanizmalar›na sahip olduklar› gözlenmektedir. Yine 1970’li y›l- lara kadar, bu antibiyotiklerin infeksiyon hasta- l›klar› alan›nda hemen tüm sorunlar›n çözü- münde yeterli olduklar›, baz› direnç problemle- ri olsa da, bir çok infeksiyonun tedavisinde ba- flar›yla kullan›ld›klar› bilinmektedir. Ancak, bu y›llardan itibaren bakterilerde direnç sorunlar›- n›n artmas› ve bu antibiyotiklerin tedavide ye-
tersiz kalabilmelerine ba¤l› olarak, yeni antibi- yotiklerin sentezlenmesi gereklili¤i gündeme gelmifltir. Gerçekten çok say›da antibiyotik sen- tezlenip kullan›ma girmesine karfl›n, bunlar›n da k›sa sürede ayni sorunlara tak›ld›¤› gözlen- mifltir. Bunun en önemli nedenlerinden biri, ye- ni sentezlenen antibiyotiklerin asl›nda yeni ve farkl› grup antibiyotikler olmay›p, var olan gruplarda yap›lan modifikasyonlarla ayn› grup- tan yeni üyeler elde edilmesidir(5). Zira, temel çekirdekte yap›lan modifikasyonlar yeni mole- küle farkl› özellikler kazand›rsa da, antibiyoti-
¤in etki mekanizmas› de¤iflmedi¤inden, direnç mekanizmalar› da de¤iflmemekte ve bakteriler yeni ama farkl› bir etki mekanizmas›na sahip ol- mayan bu antibiyotiklere de çok çabuk direnç gelifltirebilmektedirler(8). Örne¤in, aminope- nisilinlerin, karboksipenisilinlerin ve üreidope- nisilinlerin sentezlenmesi, penisilin direncinin çözümüne uzun vadede çok önemli katk›lar sa¤lamam›flt›r. Benzer durum sefalosporinler için de söz konusudur. Beta-laktamazlara daha
NEDEN ESK‹ ANT‹B‹YOT‹KLERDEN VAZGEÇEM‹YORUZ ?
Sercan ULUSOY
Ege Üniversitesi T›p Fakültesi, ‹nfeksiyon Hastal›klar› ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dal›, ‹ZM‹R sercan.ulusoy@ege.edu.tr
42 ANKEM Derg 2007;21(Ek 2):42-44
dayan›kl› olan üçüncü ve dördüncü kuflak sefa- losporinlerde de zaman içinde Genifllemifl Spek- trumu Beta-Laktamaz (GSBL) üretiminin ortaya ç›kmas›yla ayni sorun yaflanm›flt›r. Bu nedenle;
daha sonraki y›llarda yeni sentezlenecek antibi- yotiklerin mevcut gruplar›n yeni bir üyesi olma- s›ndan ziyade, etki mekanizmas› farkl›, gerçek- ten yeni gruplar›n olmas› gereklili¤i üzerinde hemfikir olunmufltur(6,8). Nitekim, 1990’l› ve 2000’li y›llarda oksazolidinonlar, lipopeptitler, ketolitler ve tigesiklin gibi farkl› etki mekaniz- mas›na sahip yeni gruplar›n sentezlendi¤i gö- rülmektedir. Asl›nda, bu yeni olarak adland›r›- lan gruplar›n bile tamamen yeni olmad›klar›, mevcut gruplardan türetilmifl farkl› özelliklere sahip moleküller olduklar› bilimektedir. Örne-
¤in, ketolitler; makrolitlerden, tigesiklin ise mi- nosiklinden türetilmifl, dolay›s›yla temel olarak etki mekanizmas› ana molekülden baz› detaylar d›fl›nda pek farkl› olmayan moleküllerdir(6,7). Yeni kinolonlar olarak adland›rl›lan moksiflo- kasin ve gatifloksasinde moleküle kazand›r›lan baz› özellikler bunlara karfl› direnç geliflimini bir ölçüde güçlefltirmekte, ama kinolon direnci- ni engelleyememektedir.
Bakterilerdeki antibiyotiklere karfl› direnç oranlar›ndaki art›fllar ve eldeki ajanlar›n yeter- siz kalmas›, elbette ki yeni ajanlar›n sentezlen- mesini kaç›n›lmaz k›lmaktad›r. Ancak, kesin olan bir konu daha var ki, yeni ajanlar›n kulla- n›ma girmeleri direnç sorununu ortadan kald›r- mada etkili olamamakta ve sorun bir flekilde de- vam etmektedir. Öyle ki, panresistan Pseudomo- nas aeruginosa infeksiyonlar›nda elimizdeki son derece güçlü ve yeni antipsödomonal olarak ad- land›rd›¤›m›z ajanlardan hiçbir yarar görmez- ken, bugün hiçbir kullan›m alan› olmayan y›lla- r›n kolisitininden medet umabiliyoruz(10). Van- komisin dirençli, penisilin dirençli ve yüksek düzey aminoglikozit dirençli enterokok infeksi- yonlar›nda kloramfenikol veya yüksek doz am- pisilin gibi seçenekleri uygulamak durumunda kalabiliyoruz. Çok ciddi olmayan MRSA infek- siyonlar›nda glikopeptit kullan›m›ndan kaç›n- mak için duyarl› buldu¤umuz kökenlere karfl›
TMP-SMX kullanabiliyoruz ve baflar›l› da olabi- liyoruz. K›sacas›, günümüzde çok daha genifl spektrumlu, direnç geliflimine karfl› daha daya-
n›kl› oldu¤unu bildi¤imiz birçok yeni antibiyo- ti¤e dirençli olan kökenlere karfl›, çok eskiden beri kullan›lan baz› antibiyotiklerin etkili olabi- lece¤ini çok iyi biliyoruz(2,8).
Baz› bakterilerin, baz› antibiyotiklere karfl›
zaman içerisinde yüksek oranlarda direnç kaza- nabilmelerine karfl›n, baz› antibiyotiklere karfl›
hiç direnç kazanamamalar› veya direncin y›llar içinde çok yavafl ilerlemesi ve çok yüksek oran- lara ulaflamamas› da eski antibiyotiklerin kulla- n›m›ndan vazgeçemeyiflimizin nedenleri aras›n- dad›r. A grubu beta-hemolitik streptokoklarda günümüze de¤in penisilin direnci görülmemesi bunun en güzel örnekleri aras›ndad›r. Brucella ve riketsiya bakterilerinin eski bir grup olan tet- rasiklinlere yüksek oranlarda etkili olmalar› da buna örnek olarak gösterilebilir.
Ayr›ca, uzun y›llar kullan›lmayan baz› an- tibiyotiklerde direnç oranlar›n›n geriye dönebil- di¤ine iliflkin kesin olmasa da çok say›da çal›fl- ma sonuçlar›, bu ajanlar›n günümüzde kulla- n›mlar› için geçerli bir gerekçe olabilmekte- dir(4,8).
fiüphesiz ki, eski antibiyotiklerden vazge- çememizin tek nedeni direnç ile ilgili konular de¤ildir. Yeni ve yeniden önem kazanan pato- jenler kavram› son y›llar›n güncel konular›ndan biridir. Eskiden bilinmeyen bir hastal›¤›n tan›m- lanmas› veya bilinen ama uzun y›llardan beri gündemde olmayan baz› infeksiyonlar›n yeni- den gündeme gelmesiyle bunlar›n tedavisinde çok etkili olabilen eski antibiyotiklerin de tekrar kullan›mlar›n›n gündeme geldi¤i bilinmektedir.
AIDS’in tan›mlanmas›yla birlikte Pneumocystis carinii infeksiyonlar›n›n tedavi ve korunmas›n- da çok etkili bir ajan olan TMP-SMX’in yeniden gündeme gelmesi buna örnektir(1).
Eski antibiyotiklerin yeniden gündeme gelmesinde bir di¤er önemli faktör, bunlar›n farmakokinetik ve farmakodinamik özellikle- rinde daha sonraki y›llarda fark›na var›lan ve kan›tlanan baz› noktalard›r(3). Örne¤in amino- glikozitler toksik ajanlar olmalar› nedeniyle uzun y›llar kullan›m›ndan kaç›n›lmas› gereken ilaçlar olarak kabul edilmifllerdir. Oysa, bu ajan- lar›n bu devantajlar›na karfl›n kullan›mlar›nda hiçbir azalma olmam›flt›r. Çok h›zl› öldürme özelliklerinin yan›nda, doza ba¤›ml› öldürme ve
43
post-antibiyotik etkilerinin oldu¤unun gösteril- mesiyle tek doz kullan›mlar› gündeme gelmifl, hem birçok endikasyonda klinik baflar› oranlar›
artm›fl, hem de toksisitelerinde bir art›fl olma- m›flt›r. Beta-laktamlarla kullan›ld›¤›nda belirgin sinerjik etkiye sahip olmalar› enterokok infeksi- yonlar›n›n geleneksel tedavi rejiminde mutlaka yer almalar›n› sa¤lam›flt›r(9).
Bir di¤er önemli konu da ilaç maliyetidir.
Eski antibiyotiklerin patent sürelerinin dolmas›
ve bir çok üretici taraf›ndan çok ucuza üretile- bilmeleri nedeniyle tedavi maliyetlerinde, yeni ajanlara karfl› çok önemli avantajlara sahip ol- duklar›n› biliyoruz. Özellikle, kültür ve duyarl›- l›k testi sonuçlar›na göre tedavi yap›ld›¤›nda, eski ajanlar etkili olduklar›n›n belirlenmesi du- rumunda yeni ajanlara göre çok daha düflük te- davi maliyetlerine sahip olmaktad›rlar(8).
Görüldü¤ü gibi eski ajanlar, de¤iflik gerek- çelerle günümüzde belli durumlarda hâlâ kulla- n›labilirliklerini korumakta, hatta bazen daha yeni ajanlara göre avantajl› dahi olabilmektedir- ler. Bu nedenle uygun durumlarda bu ajanlar- dan yararlanmak ak›lc› antibiyotik kullan›m›
aç›s›ndan da çok önemli bir yaklafl›m olacakt›r.
KAYNAKLAR
1. Akbulut A: Sülfonamidler, trimetoprim, trimetoprim- sülfametoksazol, “Leblebicio¤lu H, Usluer G, Ulusoy S (editörler): Güncel Bilgiler Ifl›¤›nda Antibiyotikler” kita- b›nda s.381-92, Bilimsel T›p Yay›evi, Ankara (2003).
2. Akova M: Antibiyotik kullan›m› ve direnç iliflkisi, “Leb- lebicio¤lu H, Usluer G, Ulusoy S (editörler): Güncel Bil- giler Ifl›¤›nda Antibiyotikler” kitab›nda s. 67-74, Bilimsel T›p Yay›evi, Ankara (2003).
3. Arman D: Antibiyotiklerin farmakokinetik ve farmako- dinami¤i, “Leblebicio¤lu H, Usluer G, Ulusoy S (editör- ler): Güncel Bilgiler Ifl›¤›nda Antibiyotikler” kitab›nda s.75-90, Bilimsel T›p Yay›evi, Ankara (2003).
4. Blondeau JM: Appropriate antibiotic use-past lessons provide future directions, “Lowe DE (ed): Appropriate Antibiotic Use” kitab›nda s.1-10, Royal Society of Medi- cine Press, London (2001).
5. Schwarz S, Kehrenberg C: Old dogs that learn new tricks: Modified antimicrobial agents that escape pre- existing resistance mechanisms, Int J Med Microbiol 2006;296(Suppl 41):45-9.
6. Spellberg B, Powers JH, Brass EP, Miller LG, Edwards JE Jr: Trends in antimicrobial drug development: Impli- cations for the future, Clin Infect Dis 2004;38(9):1279-86.
7. Ulusoy S: Tigesiklin, ANKEM Derg 2006;20(Ek2):117-9.
8. Wenzel RP: The antibiotic pipeline-challenges, costs, and values, N Engl J Med 2004;5(6):523-6.
9. Willke A: Aminoglikozitler, “Leblebicio¤lu H, Usluer G, Ulusoy S (editörler): Güncel Bilgiler Ifl›¤›nda Antibiyotikler”
kitab›nda s.313-24, Bilimsel T›p Yay›evi, Ankara (2003).
10. Wroblewska M: Novel therapies of multidrug resistant Pseudomonas aeruginosa and Acinetobacter spp. infec- tions: the state of the art, Arch Immunol Ther Exp 2006;54(2):113-20.
44
