ÖZET
Dünya Sa¤l›k Örgütü istenmeyen ilaç etkisini/advers drog reaksiyonunu (ADR); “ilaçlar›n proflaksi, tan› ya da teda- vi amac›yla kullan›ld›klar› dozlarda ortaya ç›kan hedeflenmemifl ve zararl› etkiler” olarak tan›mlamaktad›r. ADR’ler oldukça s›k ve de¤iflik klinik biçimlerde ç›kmaktad›r. ADR’lerin hastaneye yat›fla ve uzun süre hastanede kalmaya hatta ölüme neden oldu¤u öne sürülmektedir. Bu nedenle her ülkenin etkin bir ADR sistemi kurmas› zorunludur. Yak›nlarda Türkiye’de TÜ- FAM (Türkiye Farmakovijilans Merkezi) kurulmufltur. ADR’leri, özellikle ülkemizde bafll›ca tüketilen ilaç grubu olan anti- biyotiklere ba¤l› ADR’leri saptama ve TÜFAM’a rapor etmede sa¤l›k çal›flanlar›na büyük sorumluluk düflmektedir.
Anahtar sözcükler: antibiyotikler, farmakovijilans, istenmeyen etkiler SUMMARY
How Adverse Effects of Antibiotic Therapy Can be Detected ?
Adverse drug reaction (ADR) is described by the WHO as “any noxious, unintented, and harmful effects of a drug which occur at doses that are used in humans for prophylaxy, diagnosis or therapy”. ADRs occur quite commonly and can present in different clinical forms. It has been widely claimed that reactions to drugs have become a major cause of hospitali- zation, prolonged hospital stays and even death. Thus, every country should establish an effective ADR reporting system in order to protect the public. Recently, such a system was held in Turkey, named as TÜFAM (Pharmacovigilance Centre of Turkey). Health professionals have great responsibility both for detecting ADRs, particularly those which are related to anti- biotics, the mainly utilized drug goup in Turkey and reporting them to the TÜFAM.
Keywords: adverse drug reactions, antibiotics, pharmacovigilance
“Tedavi olmak için çok sa¤l›kl› olmal›s›- n›z, çünkü hastal›¤›n›z bir yana ilaçlara da da- yanman›z gerekir.”
(Moliere).
Genel anlamda ilac›n tarihi insanl›k tarihi kadar eski olmakla birlikte, ilaçlar›n istenmeyen etkilerinin gündeme gelmesi ve bu etkilerin ön- lenmesine iliflkin çal›flmalar çok da eski tarihle- re dayanmamaktad›r. Genel anestezik kullan›- m›na ba¤l› ölümlerin artmas› üzerine The Lan- cet dergisi bir komisyon kurarak bu bulgular›
de¤erlendirtmifl ve rapor 1893’de dergide ya- y›mlanm›flt›r. Bu giriflim, istenmeyen etkilere iliflkin spontan raporlama sisteminin ilk öncüsü olmufltur(19). Özellikle talidomid facias›ndan sonra baflta ABD (1962) ve ‹ngiltere (1964) ol- mak üzere ülkeler ilaçlarda güvenlik sorununa yönelik hukuki düzenlemeler yapmaya baflla-
m›fllard›r. Dünya Sa¤l›k Örgütü (DSÖ)’nün 1963’de bafllayan giriflimleri 1968’de Uppsala’da Uluslararas› ‹laç ‹zleme Merkezi’nin kurulmas›
noktas›na gelmifltir. Günümüzde bu merkezde veri taban›na kay›tl› 3.5 milyon olgu raporu bu- lunmakta ve 79 asil 19 "associated" ülke üye ola- rak yer almaktad›r. Ülkemizde ise baflar›s›z TADMER (Türkiye advers etki izleme merkezi) deneyiminden sonra 22 Mart 2005’de yay›mla- nan “Befleri Ve T›bbi Ürünlerin Güvenlili¤inin
‹zlenmesi ve De¤erlendirilmesi Hakk›nda Yö- netmelik” 30 Haziran 2005’de yürürlü¤e girmifl ve TÜFAM (Türkiye Farmakovijilans Merkezi) kurulmufltur. Bu yönetmeli¤in amac› “Befleri t›bbi ürünlerin güvenli kullan›mlar›n›n sa¤lan- mas› için; advers etkilerin sistematik bir flekilde izlenmesi, bilgi toplanmas›, kay›t alt›na al›nma- s›, de¤erlendirilmesi, arflivlenmesi, taraflar ara- s›nda irtibat kurulmas›, advers etkilerin yol aça-
ANT‹B‹YOT‹K TEDAV‹S‹N‹N ‹STENMEYEN ETK‹LER‹ NASIL ‹ZLENMEL‹ ?
Lütfiye ERO⁄LU
‹stanbul T›p Fakültesi, Farmakoloji ve Klinik Farmakoloji Anabilim Dal›, ‹STANBUL erfiye@istanbul.edu.tr
ANKEM Derg 2007;21(Ek 2):18-22
bilece¤i zarar›n en az düzeye indirilmesi için ge- rekli tedbirlerin al›nmas› ile ilgili usul ve esasla- r› belirlemek” olarak ifade edilmifltir. Bu merke- zin çal›flma ilkeleri ve yönetmeli¤in getirdi¤i yükümlülükleri incelemeden önce tan›mlar ko- nusunda baz› aç›klamalar getirilmesi yararl›
olacakt›r.
Frans›zca kökenli bir sözcük olan “viji- lans”; “tehlikeden korunmak ya da güvenlili¤i sa¤lamak için dikkatli izleme” anlam›na gel- mektedir. Yönetmeli¤in “farmakovijilans” tan›- m› ise “Advers reaksiyonlar›n ve befleri t›bbi ürünlere ba¤l› di¤er muhtemel sorunlar›n sap- tanmas›, de¤erlendirilmesi, tan›mlanmas› ve önlenmesi ile ilgili bilimsel çal›flmalar” biçimin- dedir.
"‹stenmeyen" gibi türkçe bir sözcük var- ken "advers" kelimesinin resmi dile girmesi an- lafl›lmaz bir durumdur. Yönetmelik, DSÖ’nün tan›m›na benzer biçimde, advers drog reaksiyo- nunu (istenmeyen drog etkisi/reaksiyo- nu/ADR); bir befleri t›bbi ürünün, hastal›ktan korunma, bir hastal›¤›n teflhis veya tedavisi, bir fizyolojik fonksiyonun iyilefltirilmesi, düzeltil- mesi veya de¤ifltirilmesi amac›yla, kabul edilen normal dozlarda kullan›m›nda ortaya ç›kan za- rarl› ve amaçlanmam›fl etki olarak tan›mlamak- tad›r. Ciddi ADR ise ölüme, hayati tehlikeye, hastaneye yat›fla, hastanede kal›fl süresinin uza- mas›na, kal›c› veya belirgin sakatl›¤a, ifl göre- mezli¤e, konjenital anomaliye veya do¤umsal bir kusura neden olan advers etkidir. ‹stenme- yen olay (adverse event/ADE); hastan›n bir far- masötik ajanla tedavisi s›ras›nda ortaya ç›kan, drogla ilgisi olan/olmayan her hangi bir isten- meyen olay, deneyim olarak kabul edilmekte- dir. Pratikte çok karfl›lafl›lan yanl›fl, istenmeyen etki ile yan etki kavramlar›n›n birbirleri yerine kullan›lmas›d›r. Yan Etki (Side Effect) drogun farmakolojik özellikleri aras›nda olan ama teda- vide hedeflenmeyen farmakolojik etkisi sonucu ortaya ç›kan bir istenmeyen etki çeflitidir(15).
‹stenmeyen etkiler afla¤›daki biçimde bö- lümlenebilir:
Tip A: Drogun farmakolojik özelliklerinin abart›l› biçimde ortaya ç›kmas›d›r ve genellikle doza ba¤›ml›d›r. Büyük ölçüde öngörülebilir ve drogun gelifltirilme aflamas›nda yap›lan klinik
deneyler s›ras›nda saptanma olas›l›¤› çok yük- sektir. Morbidite yüksek ama mortalite düflük- tür. Beta-blokerlerin bradikardi ve hipotansiyo- na, opiat analjeziklerin kab›zl›¤a, insülinin hi- poglisemiye neden olmas› bu tür etkilere girer.
Tüm ADR’ler içindeki yeri % 80-90 (görülme s›kl›¤› % 0.1) olup, drog yeterli dozda verildi-
¤inde tüm hastalarda bu çeflit etkiler görülebi- lir(2,15).
Tip B: Drogun bilinen farmakolojik etkile- rinden farkl›, öngörülemeyen, dozdan ba¤›m- s›z, düflük morbidite, yüksek mortalite göste- ren, görülme s›kl›¤› seyrek olan ve genellikle klinik deneyler s›ras›nda saptanamayan isten- meyen etkilerdir. Allerjik reaksiyonlar, idyosin- kratik reaksiyonlar, genetik olarak belirlenen et- kiler olarak örneklenebilir. Bu çerçevede hidra- lazinle sistemik lupus riski, izoniazidle periferik nöropati riski, penisilinlerle deri döküntüleri, sulfonamidlerle Stevens-Johnson sendromu, statinlerle miyosit, miyalji ve miyopati gibi problemler say›labilir(10).
Tip C (kronik): Uzun süreli tedavi sonucu ortaya ç›kan istenmeyen etkilerdir. Steroidlerle tedavide osteoporoz görülmesi gibi.
Tip D (gecikmifl); Teratogenesis, karsinoge- nesis.
Tip E: Uzun süreli kullan›mdan sonra ani drog kesilme sendromu (withdrawal).
‹lk kontrollü-karfl›laflt›rmal› klinik çal›fl- man›n 1946'da streptomisin ile gerçeklefltirilme- sinden sonra, bu yöntem ilaçlar›n gelifltirilme ve de¤erlendirilmesinde alt›n kural olarak kabul edilmifltir. ‹lac›n gelifltirilmesi bir dizi aflamalar›
içermektedir. Klinik öncesi deneylerden baflar›
ile ç›kan ilaç aday›n›n güvenlili¤i Faz 1'de 60- 100, etkinli¤i Faz 2'de 250-500 ve etkinli¤i ve gü- venlili¤i Faz 3'de 3000 gibi s›n›rl› say›da denek üzerinde incelenmektedir(3). Klinik çal›flmalar›n bu aflamalar›nda ilac›n etkinli¤i ve A tip isten- meyen etkilerinin ço¤unlu¤u hakk›nda önemli bilgiler elde edilebilmekte ve baz› durumlarda ilac›n gelifltirilmesi durdurulabilmektedir. ‹laç gelifltirme aflamalar›nda toksisite nedeniyle durdurulan antibiyotikler % 10 iken bu oran di-
¤er ilaçlarda % 16'd›r. Örne¤in, 1990'dan beri 10,000 kinolon patent alm›fl, ancak 12 tanesi te- daviye girebilmifltir(20).
Yukar›daki verilerden de anlafl›ld›¤› gibi, ilaç gelifltirme döneminde yeterli say›da hasta- da çal›flmak imkans›z oldu¤undan istenmeyen etkilerin tümü saptanamamaktad›r. Di¤er bir sorun da klinik çal›flmalar›n kontrollü ve stan- dardize koflullarda yap›lmas› ve denekle- rin/hastalar›n belirlenmifl özelliklere sahip ol- mas›d›r. Oysa gerçek hayat klinik deneylerin yap›ld›¤› ortamdan çok farkl›d›r. Efllik eden hastal›klar, klinik deneylere al›nmayan yafll›lar, çocuklar, gebeler, genetik farkl›l›¤› olanlar gibi özel populasyonlar ve ilaç etkileflimleri farkl›
tablolar›n ortaya ç›kmas›na neden olabilir(3). Bu nedenle ilac›n güvenli¤i hakk›nda gerçek bilgi- ler ilaç tedavide kullan›l›rken yap›lan izlemele- re dayanan Faz 4 çal›flmalar›, farmakoepidemi- yolojik araflt›rmalar ve spontan raporlarla elde edilmektedir(15). Örne¤in, temafloksasin tedavi- ye girdikten 6 ay sonra 1992'de hemoliz, karaci-
¤er ve renal yetersizlik, p›ht›laflma bozukluklar›
(temafloksasin sendromu) ile kullan›mdan kal- d›r›lm›flt›r. Yine trovafloksasin fatal sitolitik he- patit, grepafloksasin QT uzat›c› etki nedeniyle tedaviden çekilmifllerdir(20). Endüstri ilac› teda- viye verdikten sonraki ilk 2-3 y›lda ilac›n gü- venli¤ini izlemeye özel önem göstermelidir(9). Çünkü yeni ilaçlarda bilinen ilaçlara göre ciddi ADR art›fl› % 60, hastaneye yat›fl % 45, ölüm % 61'dir(17).
ADR iyilefltirmeyi geciktirmesi, hastan›n hekime ve tedaviye güvenini sarsmas›n›n yan›- s›ra çok daha ciddi olaylara yol açabilir. ABD'de ADR, kalp, kanser ve inmeden sonra 4. ölüm ne- deni olup ADR nedeniyle hastaneye yat›fl % 6.7’dir ve sonuç % 0.32 oran›nda ölümcüldür(12). ‹ngil- tere'de yeni yap›lan prospektif bir çal›flmada da hastaneye yat›fllar›n % 6.5'i ADR nedeniyle olup, fatalite % 0.15 'dir. ADR hastane yata¤›n›
iflgali % 4 art›rmakta ve ayr›ca ekonomik yüke de neden olmaktad›r. Oysa büyük ço¤unlu¤u A tip olan ADR’lerin % 70’i önlenebilir özellikte- dir(18). Meta analize dayanan bir çal›flmada ise ADR nedeniyle hastaneye yat›fl % 7 olarak göz- lemlenmifl ve bunun % 59’nun önlenebilir ADR oldu¤u belirtilmifltir(23).
Bütün bu veriler ilaçlar›n istenmeyen etki- lerinin izlenmesi ve onlardan korunulmas›n›n ne kadar önemli oldu¤unu göstermektedir. ‹flte
ülkemizde yeni kurulan TÜFAM'a bu aç›dan büyük sorumluluk düflmektedir. Ancak TÜ- FAM'›n baflar›s› sa¤l›k çal›flanlar›n›n konuya duyarl› yaklafl›m› ile mümkündür. Farmakoviji- lans Yönetmeli¤ine göre 50 yatakl› ve üstü has- tanelerde Farmakovijilans irtibat noktalar›n›n kurulmas› öngörülmektedir. Bu irtibat noktala- r›n› yönetmeli¤in istedi¤i biçimde kuran ve ele- manlar›na gerekli e¤itimi veren sa¤l›k kurulufl- lar›ndan beklenen Farmakovijilans verilerini toplamak ve 15 gün içinde TÜFAM’a iletmektir.
‹laçlar›n istenmeyen etkilerini, yönetmeli-
¤in tan›m› ile advers drog reaksiyonlar›n› izle- mede en büyük sorumluluk kuflkusuz tedaviyi planlayan ve izleyen hekime düflmektedir. An- cak ADR'i belirlemek o kadar da kolay de¤ildir.
Çünkü ADR'lerin ço¤u ilac›n beklenmedik etki- leri aras›nda yer almakta, ortaya ç›kan klinik tablo ile ilaç aras›nda nedensel iliflki kurmak zor olmaktad›r. Böyle bir iliflki kurmak için ilaç ke- silmeli, bir süre sonra ilaç tekrar verildi¤inde ayn› tablonun ortaya ç›k›p ç›kmad›¤› izlenmeli- dir. Oysa bu yöntem hiç de etik de¤ildir. Bu ne- denle ADR kuflkusu oldu¤unda bu, bir merkeze bildirilmeli ve merkezin de¤erlendirmesi bek- lenmelidir. Hekime düflen hastada görülen ve hastal›ktan ba¤›ms›z oldu¤u düflünülen her tür- lü belirtiyi yetkili kurumlara bildirmektir. Bu- nun için hekimin hastadan iyi ilaç öyküsü alma- s› ve ADR'lerin tespitinin öneminin fark›nda ol- mas› gerekir(16). Birden çok hastal›¤›n varl›¤›, hepatik-renal yetersizlik, polifarmasi, 70 yafl üs- tü ADR için risk faktörleridir(14). Ayr›ca ADR’lerin kad›nlarda görülme s›kl›¤› çok daha fazlad›r(18).
Genel olarak ADR bildirimi tüm dünyada beklendi¤i kadar yüksek de¤ildir(22). Bunun ne- denlerinden biri kontrollü klinik çal›flmalara çok güvenilmesi ve o aflamada ADR'lerin tesbit edilebilece¤i varsay›m›d›r. Di¤er neden ise ADR bildirim sistemlerinden haberdar olmama ya da bildirim için üflenmedir(22). ABD'de dahi ço¤u hekim sistemden habersiz olup, bildirim
% 1 gibi düflük bir düzeydedir(6). En baflar›l› ül- ke 20 milyon nüfuslu Avustralya olup, her y›l 12,000 bildirim yap›lmaktad›r. Örne¤in fluklok- sasiline ba¤l› gecikmifl tip hepatit bu bildirimler ile saptanm›flt›r(1).
Di¤er bir nokta da hekimin hastay› ADR hakk›nda bilgilendirmesi ve ufak bir belirtide bunu hekime bildirmesi konusunda uyarmak- t›r(16). Bir çal›flmaya göre hastalar›n % 70’i ADR için bilgi verilmedi¤ini ifade etmifllerdir(6). As- l›nda hekimlerin en az % 25’inin hastalar›na ADR’den söz ettikleri ama hastalar›n ço¤unun bunu dikkate almad›klar› ifade edilmektedir.
Hastalara tedaviye bafllarken ADR bilgisi veril- mesi hastalar›n ADR beklentisini ve ürküntüsü- nü art›rmamaktad›r(11).
ADR bildiriminde spontan raporlama bü- tün eksikliklerine ra¤men yeri doldurulamaya- cak bir yöntem olarak belirmektedir(7). Bu spon- tan raporlama ‹ngiltere'de sar› kart (yellow card), Avustralya'da mavi kart (blue card) ola- rak isimlendirilmektedir. Hekim, di¤er sa¤l›k çal›flanlar› ya da meslek d›fl› kifliler taraf›ndan raporlama yap›labilir. MHRA (Medical and Health Research Association) verilerine göre ‹n- giltere'de y›lda 17-18 bin spontan bildirim pra- tisyen hekim (% 29), uzman hekim (% 24), has- tane eczac›s› (% 13), hemflire (% 11), serbest ec- zac› (% 4) ve di¤erleri (% 19) taraf›ndan yap›l- maktad›r(4). Kanada'da ise 2004 y›l›nda ADR’lerin % 29.4’ü eczac›lar, % 26.2’si hekim- ler, % 14.6’s› sa¤l›k personeli, % 18.8’i hastalar,
% 8.5’i hemflireler taraf›ndan bildirilmifltir(8). Antibiyotikler, di¤er ilaç gruplar›na göre daha yüksek yarar-zarar dengesine sahip gibi görünseler de tüketimlerinin fazla olmas›, ge- reksiz-yersiz kullan›mlar› nedeniyle ADR’a aç›k ilaçlard›r. ‹talya’da fluorokinolonlar›n neden ol- du¤u ADR’lerin spontan raporlar›n›n de¤erlen- dirilmesinde en çok bildirim % 25 ile deri dö- küntüleri olmufltur; ancak bu de¤er di¤er anti- biyotiklerinkinden düflüktür. Deri döküntüleri- ne en fazla neden olan kinolon olarak siproflok- sasin rapor edilmifltir. Kinolonlara ba¤l› santral sinir sistemine iliflkin ADR s›kl›¤› % 12.2 olup, di¤er sistemik antibiyotiklerde saptanan de¤er- den (% 3.6) anlaml› biçimde yüksektir(13).
Ülkemizde ADR bildirimi konusunda ye- terli deneyim bulunmamaktad›r. E¤itim Kon- gresi olma özelli¤ini hep koruyan ANKEM’lerin 22.’sinde bu konunun tart›fl›lmas› çok önemli- dir. Bu Kongre ADR bildirimi konusunda uyar›- c› bir rol oynayabilir. Tüm ilaçlarla ama hâlâ
fazla tüketim aç›s›ndan bafllardaki yerini koru- yan antibiyotiklerle görülebilecek ADR’lar› sap- tama ve raporlamada Ankemistlere büyük so- rumluluk düflmektedir. Hekim-Difl hekimi-Ec- zac›-Hemflire k›saca her hangi bir sa¤l›k çal›flan›
ADR'den kuflkuland›¤›nda flu sorular› sormal›d›r:
Hasta daha önce ilac› kullanm›fl m›?
Zaman süreci ADR ç›k›fl› için uygun mu?
‹lac› b›rak›nca reaksiyon kayboluyor mu?
ADR'nin alternatif nedeni var m›?
Öngörülen bir etki mi?
Reaksiyon söz konusu ilaç için tipik mi?
Bu sorular sonras›nda da ADR kuflkusu sürüyorsa bunu 15 gün içinde ya bulundu¤u kurumdaki farmakovijilans irtibat noktas›na ya da do¤rudan TÜFAM'a bildirmelidir. Bunun için TÜFAM'›n haz›rlad›¤› "advers etki formu"
kullan›lmal›d›r. Bu formda:
Advers etki(ler)
Kullan›lan t›bbi ürün(ler) Bildirim yapan kifliye ait bilgiler Ruhsat/izin sahibine ait bilgiler
bölümleri doldurularak bildirim yap›lmal›d›r.
Bildirimi yapan kiflinin kimli¤i gizli tutulmakta- d›r.
TÜFAM gelen bildirimleri de¤erlendirip, ADR olas›l›¤›n› saptad›¤› durumlarda DSÖ'nün Uppsala'daki merkezine bildirim yapmaktad›r.
Toplumu ADR'den korumak ad›na bu bildirim- ler büyük önem tafl›maktad›r. DSÖ'nün merke- zine dünya nüfusunun % 80’ini oluflturan gelifl- mekte olan ülkelerden 2000 y›l›nda gelen ADR bildirimlerinin % 3'den az olmas› dikkat çekici- dir(5). Her halde Türkiye'nin bu merkeze bildi- rim katk›s›n›n çok daha fazla olaca¤› beklenme- lidir. Çünkü spontan raporlama ile pek çok ADR'i saptamak mümkündür. fiöyle ki; ülkemi- zin nüfusunu 60 milyon kabul etsek, bir ilac›n kümülatif kullan›m› % 1 olsa, 600,000 kullanan kifli eder. Bu durumda 1/10000 oran›nda görü- len bir ADR rahatl›kla belirlenebilir(21). Ancak TÜFAM’a 2002’de 162, 2003’de 140, 2004’de 159 ve 2005’de 110 bildirim yap›lm›flt›r. Oysa ilaçla- r›n neden oldu¤u reaksiyonlar zaman›nda de-
¤erlendirilmedi¤inde hastan›n tedavisinin ge- cikmesi ya da ciddi zararl› etkilerin ortaya ç›k- mas›n›n yan› s›ra hekimin de baflar›s› olumsuz yönde etkilenir.
KAYNAKLAR
1. Boyd IW: The role of the Australian adverse drug reac- tions advisory committee (ADRAC) in monitoring drug safety, Toxicol 2002;181-182:99-102.
2. Calvey N: Adverse drug reactions, Pharmacol 2005;6(7):245-9.
3. Corrigan OP: A risky business: the detection of adverse drug reaction in clinical trials and post-marketing exer- cises, Soc Sci Med 2002;55(3):497-507.
4. Eaton L: More surveillance of drugs needed to protect public, Brit Med J 2004;329:1124.
5. Fernandopulle RB, Weerasuriya K: What can consumer adverse drug reaction reporting add to existing health professional-based systems? Focus on the developing world, Drug Saf 2003;26(4):219-25.
6. Furberg CD: Drug safety: the difference perspectives, Evid Based Cardiovasc Med 1998;2(1):1-2.
7. Hasford J, Goettler M, Munter KM, Müller-Oerlinghau- sen B: Physicians’ knowledge and attitudes regarding the spontaneous reporting system for adverse drug re- actions, J Clin Epidemiol 2002;55(9):945-50.
8. Health Canada: Canadian adverse reaction, Newsletter 2004;15:2.
9. Griffin MR, Stein CM, Ray WA: Post marketing surveil- lance for drug safety: surely we can do better, Clin Phar- macol Ther 2004;75(6):491-4.
10. Gruchalla RS, Pirmohamed M: Clinical practice. Anti- biotic allergy, N Eng J Med 2006;354(6):601-9.
11. Lamb GC, Green SS, Heron J: Can physicians warn pa- tients of potential side effects without fear of causing those side effects, Arch Intern Med 1994;154(23):2753-6.
12. Lazarou J, Pomeranz BH, Corey PN: Incidence of adver- se drug reactions in hospitalised patients, JAMA 1998;279(15):1200-5.
13. Leone R, Venegoni M, Motola D et al: Adverse drug re- actions related to the use of fluoroquinolone antimicro- bials: an analysis of spontaneous reports and fluoroqui-
nolone consumption data from three Italian regions, Drug Saf 2003;26(2):109-20.
14. Li AP: A comprehensive approach for drug safety as- sessment, Chem Biol Interact 2004;150(1):27-33.
15. Montastruc JL, Sommet A, Lacroix I et al: Pharmacovi- gilance for evaluating adverse drug reactions: value, or- ganization, and methods, Joint Bone Spine 2006;73(6):629-32.
16. Moore N: Assessing drug safety, Brit Med J 2005;330(7490):539-40.
17. Olson MK: Are novel drugs more risky for patients than less novel drugs ?, J Health Econ 2004;23(6):1135-58.
18. Pirmohamed M, James S, Meakin S et al: Advers drug reactions as cause of admission to hospital: prospective analysis of 18820 patients, Brit Med J 2004;329(7456):15- 9.
19. Routledge P: 150 years of pharmacovigilance, Lancet 1998;351(9110):1200-1.
20. Rouveix B: Antibiotic safety assesment, Int J Antimicrob Agents 2003;21(3):215-21.
21. Stricker BH, Psaty B: Detection, verification, and quanti- fication of adverse drug reactions, Brit J Med 2004;329(7456):44-7.
22. Vallano A, Cereza G, Pedros C et al: Obstacles and solu- tions for spontaneous reporting of adverse drug reac- tions in the hospital, Br J Clin Pharmacol 2005;60(6):653- 8.
23. Winterstein AG, Sauer B, Hepler CD, Poole C: Preven- table drug-related hospital admissions, Ann Pharmaco- ther 2002;36(7-8):1238-48.
Konu ile ilintili web siteleri;
ABD www.fda.gov
EU www.emea.eu.int
ISOP www.isoponline.org
‹ngiltere www.mhra.gov.uk TÜFAM Eriflim (TUFAM@saglik.gov.tr) WHO www.who-umc.org
