Oral Sildenafil Sitrat'ın Sıradışı Bir Kullanımı

Fürk Kardıyol Uem ArŞ LUUL; JU: LUI:h~IV

UL(iU 151LU1f(Jı)l

Oral Sildenafil Sitrat'ın Sıradışı Bir Kullanımı

Doç. Dr. Erdem

DİKER,

Doç. Dr. Sinan A YDOGDU Ankara Numune

Eğitim

ve

Araşflrma

Hastanesi, Kardiyoloji

Kliniği

ÖZET

Primer pulmoner hipertansiyon, kötii prognozlu, i/erleyici bir

hastalıklir.

Tedavide kullamlan pulmoner vasodilatöre- lerin etkinlikleri

smırlıdır.

Fakat son

yıllarda

bu konuda

bazı

ilerlemeler elde

edilmiştir.

Bu muhtemel ajanlardan biri de sildenafildir. Burada primer pulmoner hipertansi- yon/u 27

yaşında

genç bir hasta

sunulmuştur.

Hastamn tedavisine almakta

olduğu

iloprosta ilave olarak giinde 200 mg silde nafi/

eklenmiştir.

Sildenafi/tedavisine

başlan­

dıkran

hemen sonra egzersiz kapasitesi

düzelmiş, yaşanı

kalitesi

artmıştır.

Bir giin sonra

yapılan

pulmoner

basınç

kontrolünde basmcm 112 mmHg'den 73 mmHg'ye

diiştiiğii

tespit

edilmiştir.

Sildenafilin pulmoner hipertansiyon te- davisindeki rolünün prospektif

çalışmalarda

derinlemesine

araştırı/maya ihtiyacı vardır. Türk Kardiyor

Dem

Arş 2002;

30:208-210

Anahtar kelimeler: Primer pulmoner

lıipertansiyon,

iloprost, sildenafi/

Primer pulmoner hipertansiyon (PPH)

tanı

konulduk- tan ortalama 2,8

yıl

içerisinde ölüme yol açan ilerle- y ici bir

hastalıktır (ı).

Etyoloji si bilinmeyen bu nadir

hastalıkta, artmış

pulmoner direnç, buna

bağlı

pulmo- ner hipertansiyon ve ilerleyici

sağ

kalp

yetersizliği

k linik tabioyu

oluşturur.

Pulmoner hipertansiyonun vazodilatörlere cevap vermesi bu

hastalığın

patofiz- yolojisinde vazokonstriksiyonun önemli rol

oynadığı­

nı düşündürmektedir (2).

Oral diazoks it ve kal siyum kanal blokörleri bu amaçla ilk

kullanılan ajanlardır (3,4).

Ancak bu ilaç lardan tatmin edici sonuçlar

alına­

mamıştır.

Son

yıllarda

bir prostas iklin ola n epopros- tenol'ün sürekli infüzyonu ile pu lmoner

basıncın düş­

tüğü

ve

yaşam

süresin in

uzatılabildiği gösterilmiştir {5).

Epoprostenol potent bir pulmoner vazodilatördür.

Ancak, 2- 3

dakikalık yarılanma

ömrü nedeniyle de-

vamlı

intravenöz infüzyon

şeklinde

verilmesi gerekir.

Bu da

kullanımını kısıtlayan

en öne mli faktördür.

İn­

ha le edilen bir pros tas iklin

analoğu

olan aeroso lize il oprostda sistemik hipotansiyona neden o lmadan pulmoner

basıncı düşürmekte

ve ilaçla ilgili üm it ve- rici sonuçlar bi ldirilmektedir

(6,7).

Alındığı tarih: ı4 Aralık 200 ı, revizyon ı4 Aralık 200 ı Yazışma adresi: Doç. Dr. Erdem Diker, Taşkent Caddesi (1. Cadde), 69/ıO Bahçeıieveıer, 06500 Ankara Tlf: {0532) 277 2693 Faks: {03ı2) 43ı 2838 e-posta: erdem@ınarketweb.net.tr

208

Ülkemizde

yukarıda etkinliği kanıtlanmış

ilaçlar mevc ut

değildir.

Bu durum hem hastalar, hem de

hastalıkla

mücadele eden hekimler iç in önemli s o-

runları

ortaya

çıkannaktadır.

Bu olgu sunumonda

aynı

zamanda bir hekim olan

hastanın,

kendis inde primer pulmoner hipertansiyon tespit edildikten sonra, erektil disfonksiyon için ruh-

satlandırılmış

bir

ilacı

(sildenafil)

farklı

bir end ikas- yonla kendi üzerinde denemesine ait bulgu la r sunu-

lacaktır.

OLGU

Yirmiyedi

yaşında

daha önce

sağlık

problemi olmayan er- kek hastaya

hızlı gelişen

nefes

darlığı araştırması sırasında

primer pulmoner h ipertansiyon

tanısı

kondu. Bir

yıl

sürey- le iloprost ve warfarin kullanan hastada

senıptomlarda

iler- lemenin

devanı

etmesi üzerine yeni tedavi seçenekleri

araştırıldı.

Ülkemizde erektil disfonsiyon için

ruhsatlandı­ rılınış

ola n sildenafil

sitrat'ın (VİAGRATM)

etki mekaniz-

ınası

ve

bazı

literatü r bilgileri göz önününe

alınarak,

bu

ajanın

denenmesine karar verildi.

Şekil

I 'de sildenafil ö nces

i iki boyutlu ekokardiyografi gö-

rlintüsünde

sağ boşlukların genişlemiş olduğu

izlenmekte- dir.

Şekil

2'de sildcnafil

başlanmasından

bir g ün önceki Do ppler ekok ardi yografi görüntüsü

sunulmuştur

(pulmo- ner arter

basıncı

11 2 mmHg).

Altı

saatte bir SO mg (1 tab) sildenafi l sitrat

(VİAGRATM)

o

ral yolla alınmaya başlandı.

Ertesi g ün ha sta

nefes darlığında

azalma, fiziksel pcrfor-

ınansda

artma hissetti. Plasebo etkisi

olduğu düşüldü.

An- cak,

yapılan

Doppler ekokardiyografik inceleme sonucun- da pulmo ner arter

basıncında

belirgin

düşme

(pulmoner ar- ter

basıncı

73 mmHg) tespit edildi

(Şekil

3). Pul moner ar- ter

basıncının

sildenafil tedavisine

iyi yanıt verdiği düşü­

nüldU ve günlük 200

ıng

dozunda (6 saatte bir) tedaviye devam edildi. Bir ay süreyle iyilik hali devam etti.

İlaç

ilk birkaç g ün yüzde

kırmızılık

ve epigastri k yanma

dışında

yan etki

oluşturınadı. İlk

günlerden sonra bu yan etkiler de ortadan

kalktı.

Kan

basıncı

ve

nabızda başlangıca

göre de-

ğişme olmadı.

B

ir ay sonunda yapılan

Doppler ekokardi- yografi

i

le pulmo ner

basınç

kontrolünde, pulmoner arter

basıncı

78 mmHg bulundu

(Şekil

4). Tedaviye

aynı şekilde

devam edildi. Tedavinin 4.

ayında ilaç

temininde güçl ük neden

iyle iloprost kesildi. On beş

gün sonra

başka

bir

şe­

hirde iken

akciğer

infeksiyonu

tanısıyla

hospitalize edilen hasta ilerleyici solunum

yetersizliği

nedeniyle kaybedildi.

TARTIŞMA

Sildenafil sitrat, selektif ve potent bir fosfodi esteraz

5 (PDE-5) enzimi inhibitörüdü r. Bu enzi m esas ola-

E. Diker ve S. Aydoğdu: Oral Sildenafil Sitrat'ın Sıradışı Bir Kullanımı

Şekil 1. Apikal 4 boşluk görüntiL Sağ ventrikül ve atriyumda ge- nişleme olduğu izlenmekte. RA: Sa.~ atriyum, LA: Sol atriyunı,

RV: Sağ ventrikiil, LV: Solventrikiil

Şekil 2. Sildenafil başlamadan önce, iloprost tedavisi altında iken trikiispit yetersizliği üzerinden hesaplanan pulmoner arter basıncı.

Pulmoner arter basıncı: ı 12 mm l-Ig.

rak penisde kavernöz korpüsde yüksek konsantras- yo nda bulunmakla birlikte, vasküler düz kaslar, or- gan düz

kasları

ve trombositle rde de bulunur

(8).

Sil- denafil, siklik guanozin monofostat (cGMP) spesifik PDE-5 enzimini inhibe ederek, vazodilatasyon ya- pan cGMP seviyesini yükseltir.

PPH'lı

hastalarda bu etki pulmoner yatakta da ortaya

çıkar

ve pulmoner arter

basmcı düşer (9).

Sildenafil'in PPH'da klinik

kullanımı

ile ilgili ilk ol- gular 2000

yılında bildirilmiştir.

Bunlardan birinde 21

yaşmdakibir

erkek hastada günde 5 kez 100 mg sildenafil

kullanımmı sırasında

3. ayda pulmoner ar- ter

basıncı

120 mmHg'den, 90 mmHg'ye

düşmüştür.

Warfarin

dışında başka

ilaç almayan bu hastada sil- denafil tedavisi ile fiziksel performansta dramatik düzelme

olduğu bildirilmiştir (10). Diğer

bir olguda ise

PPH'Iı

4

yaşındaki

bir

kız çocuğu sağ

kalp kay-

Şekil 3. Sildenafil başlandıktan hemen 1 gün sonra triküspiı ye- tersizliği üzerinden hesaplanan pulmoner arter basıncı. Pulmoner arter basıncı : 73 ınınl-Ig

Şekil 4. Sildenafil tedavisinin 1. ayında triküspit yetersizliği üze- rinden hesaplanan pulmoner arter basıncı. Pulmoner arter basıncı:

78 mmHg

naklı

kardiyojenik

şok

tablosu ile hastaneye kabul

edilmiş,

bilinen tüm ilaçlara dirençli o lan pu lmoner arter

basıncı 2mg/kg'lık

dozun günde 4 kez tekrar-

lanması

ile belirgin bir

şekilde düşürülmüştür (II).

Hayvan

çalışmalarında

sildenafil'in pulmoner arter

hasmeını düşürdüğü,

kardiyak debiyi

yükselttiği,

bu- na

karşılık akciğerde shunt'ı arttırdığı

ve arteryel ok- sijen

hasmeını düşürdüğü

tespit

edilmiştir

C

12),

Hay- vanlarda ortaya

çıkan

kalp debisi

artışınm

mekaniz-

ması

çok

açık değildir.

Öte yandan koroner arter

hastalığı

olan bireylerde sildenafilin hemodinamik

etkileri

incelendiğinde,

sildenafilin sistemik ve pul-

moner arter

basınemt

hafif

düşürdüğü,

pulmoner ka-

piller,

sağ

atriyal

basınçları etkilemediği,

kardiyak

debiyi

değiştirmediği

tespit

edilmiştir (13).

Bu

açıdan bakıldığında

sildenafil hemodinamik olarak çok iyi

tolere edilen bir

ilaçdır.

Yüksek dozlarda bile önemli

Türk Kardiyol Dern Arş 2002; 30:208-210

hemodinamik olumsuz etkisinin

olmadığı

bildiril- mektedir

(14).

Wilkens ve ark. 2001

yılında yayınladıkları çalışma­

larında

inhale edilen iloprost (8- lO mikro gram) ile sildenafilin (25 mg) akut etkilerini 5

PPH'lı

hasta üzerinde

denemişlerdir (15),

Bu

çalışmanın

sonunda ortalama pulmoner arter

basıncını

iloprost'un silde- nafile göre daha fazla

düşürdüğü,

ancak kombine te- davinin sadece iloprosta göre üstün

olduğu

tespit

edilmiştir.

B una göre iloprost-sildenafil kombinas - yonunda ortalama pulmoner arter

basıncı

13 mmHg

düşerken,

sadece iloprost ile 9 mmHg

düşmektedir.

Bu

çalışmada

da sildenafile ait olumsuz yan etki bil-

dirilmemiştir

(

15).

Bu olguda sildenafil sitrat piyasaya

çıkış amacından

çok

farklı

bir alanda

denenmiş

ve pulmoner

basıncı düşürme açısından başarılı bulunmuştur.

Bu olguda sildenafilin etkisinin iloprost ile ne ölçüde potansi- yelize

olduğunu

test edemedik. Ancak

ilacın

yüksek dozlarda ve uzun süre

kullanımına

çok iyi tolere

edildiğini

gördük. Bu da

ilacın

güvenlik profiline yüksek

olduğunu düşündürmektedir.

Bundan sonraki

aşama çeşitli

pulmoner hipertansiyonlu hastalarda

ilacın etkinliğinin

test edilmesi,

ilacın

morbiditeye ve mortaliteye etkilerinin

araştırılması,

pulmoner et- kileri daha spesifik olan PDE-5 inhibitörlerinin ge-

liştirilmesidir.

KAYNAKLAR

1. Rich S, Dantzker DR, Ayres SM, et al: Primary pul- monary hyp erten sion: a national prospective study. Ann Intern Med 1987;107: 216

2. Rich S: Primary pulmonary hipertension. Prog Cardio- vasc D

is 1988;31 :205

3. Chan NS, McLay J, Kenmure AC: Reversibility of primary pu

lmonary hypertension during six years of treat-

ment with oral diazoxide. Br Heart J 1987;57:207

4. Rich S, Kaufmann E, Levy PS: The effect of high do- ses of calcium channel blockers on survival in

primary

pulmonary hypertension. N Eng J Med

1992;327:76

S. Barst RJ, Rubin LJ, Long WA, et al: A comparison o

f continuous intravenous epoprostenol (prostacycl

in) w ith conventional therapy for primary pulmonary hypertension:

the Primary Pulmonary Hypertension Study Group. N Eng J Med 1 996;334:296

6. Hoeper MM, Schwarze M, Ehlerding S, et al: Long- term treatment of primary pulmonary hypertension with aerosolized iloprost, a prostocyclin analogue. N Eng J Med 2000;342: 1866

7. Olschewski H, Ghofrani HA, Schmenl T, et al: Inha-

led iloprost to treat severe pulmonary hypertension an

un- controlled trial: German PPH study group. A nn Intern Med 2000; I 32:435

8. Cheitlin MD, Hutter AM Jr, Brindis RG, et al: Use of sildenafi l (Viagra) in patiens with cardiovascular disea- se. Technology and Practice Executive Committee. Circu- Jation 1999;99: 168

9. Bogdan M, Humbert M, Francoual J

, et al:

Urinary cGMP concentrations in severe primary pulmonary hyper- tension. Thorax 1998;53: 1059

10. Prasad S, Wilkinson J, Gatzoulis MA: Sildenatil in primary pulmo nary hypertension. N Eng J Med 2000;343:1342

ll. Abrams D, Schulze-Neick I, Magee AG: Sildenafil as a selective pulmonary vasodilator in childhood primary pulmonary hypertension. Heart 2000;84:4

12. Kleinsasser A, Loeckinger A,

Hoerınann

C, et al:

Sildenafil medulates hemodynamics and pulmonary gas exchange. Am J Respir Crit Care Med 2001; 163:339 13. Herrmann, Chang G, Klugherz BD, et al: Hemody- namic effects of sildenafil in men with severe coronary ar- tery disease. N Eng J Med 2000;342: 1622

14. Krenzelok P, Edward P : Sildenafil: Clinical toxico- logy

profile.

J Toxicol 2000;38:645

lS. Wilkens H, Guth A, König J, et al: Effect of inhaled iloprost plus oral sildenafil in patients with primary pul- monary hypertension. Circulation 2001;104:1218

Bu olgu sunumunda Ankara Numune

Eğitim

ve

Araştırma

Hastanesi Kardiyoloji

Kliniğinde uzmanlık eğitimi

yaparken primer pulmoner hipertansiyon

tanısı

konan genç

arkadaşımız

210

Dr. Ahmet Gürdal Karabacak

anlatılmaktadır.

Meslek

yaşamının başında yakalandığı. hastalığına

inatla direnen, birçok yeni tedavi ufkunun

olabileceğini

bize

öğreten, pırıl pırıl

bir

yaşamın başı.nda

aramızdan ayrılan

genç

arkadaşım m, rahmeıle anıyoruz.