T.C.
EGE ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ
KARDİYOLOJİ ANABİLİM DALI
DİYABETİK HİPERGLİSEMİK HASTALARDA İNSÜLİN İNFÜZYONU İLE AKUT KAN ŞEKERİ REGÜLASYONUNUN ENDOTEL FONKSİYONLARINA ETKİSİ
UZMANLIK TEZİ Dr. Ganbar Mammadov
DANIŞMAN
Prof. Dr. Cahide Soydaş Çınar
ÖNSÖZ
Uzmanlık eğitimim boyunca bana emek veren, bilgi, deneyim ve manevi desteklerini benden esirgemeyen başta Anabilim Dalı Başkanımız Prof. Dr. Oğuz Yavuzgil, tez danışman hocam Prof. Dr. Cahide Soydaş Çınar olmak üzere her biri çok değerli olan tüm hocalarıma, bilgi ve birikimini her zaman bizimle paylaşmayı seven ve yardımlarını hiçbir zaman esirgemeyen ve tez çalışması süresince her konuda desteğini esirgemeyen Uzm. Dr. Evrim Şimşek ve Uzm. Dr. Ilgın Yıldırım Şimşir’e, asistanlık sürecinde hep iyi vakit geçirdiğimiz, her daim yardımlarını esirgemeyen başta Yavuz Selim Kılıç, Aytaç Candemir olmak üzere tüm asistan arkadaşlara teşekkürü borç bilirim.
Bana her konuda destek olan, her zaman yanımda olan aileme, benim için her fedakarlığı yapan, desteğini esirgemeyen, canım eşim, hayat arkadaşım Jamila Mammadova’ya ve evimin neşe kaynağı İlyas Mammadov ve İman Mammadov’a teşekkür ederim.
Ganbar MAMMADOV İzmir 2019
İÇİNDEKİLER ÖZET………...III ABSTRACT………....IV TABLOLAR LİSTESİ..………...V ŞEKİLLER LİSTESİ………..……….……...VI KISALTMALAR LİSTESİ……….…….VII 1. GİRİŞ………...………...1 2. GENEL BİLGİLER………...1 2.1. DİYABET……….………1 2.1.1. TANIM VE TERMİNOLOJİ………...………..1 2.1.2. SINIFLAMA………....………..2 2.1.3. TANI………...………...2 2.1.4. TARAMA……...………...3
2.1.5. İNSÜLİN SEKRESYONU, SENTEZİ VE ETKİSİ………...………...4
2.1.6. PATOGENEZ…...……….8
2.1.7. KOMPLİKASYONLAR…..………...8
2.1.8. GLİSEMİK KONTROL VE KOMPLİKASYONLAR…...………11
2.1.9 TEDAVİ………...……….13
2.2. ENDOTEL, FONKSİYONLARI VE DİSFONKSİYONU………...……….…….15
2.2.1 ENDOTEL FONKSİYONLARI…………...………15
2.2.2 ENDOTEL DİSFONKSİYONU VE ATEROSKLEROZ………...……….19
2.2.3 DİYABET VE ENDOTEL DİSFONKSİYONU……...………...21
2.3. ENDOTEL FONKSİYONLARININ DEĞERLENDİRİLMESİ ………...21
2.3.1 NO BAĞIMLI VAZOAKTİVİTEYİ ÖLÇEN TESTLER.………..22
2.3.2 ENDOTEL FONKSİYONUNUN DOLAŞIMDAKİ BELİRTEÇLERİ…..26
3. GEREÇ VE YÖNTEM………...27
II
5. TARTIŞMA………38
6. SONUÇ VE ÖNERİLER………...42
7. KAYNAKLAR………....43
III ÖZET
Amaç: Diyabetik hiperglisemik hastalarda insülin infüzyonu ile akut kan şekeri regülasyonunun endotel fonksiyonlarına etkisinin belirlenmesi
Gereç ve yöntem: Dahil edilme kriterlerini (Endokrinoloji BD tarafından kan şekeri regülasyonu amaçlı iv insülin infüzyonu kararı alınan, 18-75 yaş arası) karşılayan hiperglisemik 44 olgu, çalışma kendilerine anlatılıp, onam formlarını imzaladıktan sonra çalışmaya alınmışlardır. Çalışma tek merkezli, prospektif, gözlemsel ilaç çalışması niteliğindedir. Endotel fonksiyonlarının değerlendirilmesi için yapılan brakiyal arter ultrasonografisinde Akım Aracılı Dilatasyon (FMD) % yöntemi kullanıldı. Brakiyal ultrasonografik değerlendirme iv insülin infüzyonu başlanması planlanan hastalara infüzyon başlanmadan önce ve infüzyon stoplandıktan hemen sonra toplamda 2 kez yapıldı. Hastaların koroner arter hastalığı, hipertansiyon, hiperlipidemi, atriyal fibrilasyon, kronik böbrek yetmezliği, kronik kalp yetmezliği, kalp kapak bozukluğu, tiroit hastalığı, sigara kullanımı açısından dağılımları değerlendirildi ve bilgileri olgu rapor formuna kaydedildi. Olguların 12 derivasyonlu elektrokardiyografi bulguları (ritim, kalp hızı, QRS süresi ve morfolojisi), sistolik kan basıncı, diyastolik kan basıncı, aldıkları tıbbi tedavileri, hemogram, üre, kreatinin, lipit profili, HbA1c ve insülin infüzyonu öncesi ve sonrası kan şeker düzeyi belirlenip olgu rapor formuna kaydedildi.
Bulgular: Hasta grubunun ortalama yaşı 54.9±13.6 ve % 54.5’i kadındı. Hiperglisemik dönem ile normoglisemik dönem kendi aralarında karşılaştırıldığında normoglisemik dönemde ölçülen FMD parametresi istatistiksel olarak anlamlı yüksek saptandı (6,13±3,11’e karşı 10,89±3,65 p<0.001). DM hasta grubunda FMD değeri, tedavi sonrası dahi kontrol grubuna göre istatistiksel anlamlı olarak daha düşük saptandı ( FMD için 10,89±3,65’e karşı 12,84±1,86 p<0.006).
Sonuç: Tip 2 DM hastalarında kan glukoz düzeyi yüksekliği sırasında FMD gibi endotel fonksiyonunu gösteren parametrelerde düşme mevcuttur ve bu durum hiperglisemik DM hastalarında koroner arter hastalık riskini ve diyabetik vasküler komplikasyon riskini artıran bir durum olabilir. Ayrıca glisemik kontrol sonrası bozulmuş endotel fonksiyonlarında anlamlı düzelme olsa da FMD değerlerinin sağlıklı kontrollere göre düşüklüğü devam etmektedir.
IV ABSTRACT
Aim: Determination of the effect of acute blood sugar regulation with iv insulin infusion on endothelial functions in diabetic hyperglycemic patients
Method: Forty four hyperglycemic patients who met the inclusion criteria (between the ages of 18 and 75 years, who had been given a decision of iv insulin infusion for end-to-end blood glucose regulation by the endocrinology department) were included in the study after the patients informed and consent forms signed. The study is a single center, prospective and observational drug study. For the evaluation of endothelial functions, brachial artery ultrasonography was performed using Flow Mediated Dilatation (FMD) method. Brachial ultrasonographic evaluation was performed twice in total in patients before the infusion was started and immediately after the infusion was stopped. The distribution of the patients in terms of coronary artery disease, hypertension, hyperlipidemia, atrial fibrillation, chronic renal failure, chronic heart failure, heart valve disorder, thyroid disease, smoking were evaluated and their information was recorded in the case report form. The 12-lead electrocardiography findings (rhythm, heart rate, QRS duration and morphology), systolic blood pressure, diastolic blood pressure, medical treatment, hemogram, urea, creatinine, lipid profile, HbA1c and the blood sugar level before and after insulin infusion was determined and recorded in the case report form.
Results: The mean age of the patient group was 54.9 ± 13.6 and 54.5% were female. When the hyperglycemic and normoglycemic periods were compared, the FMD parameter measured in the normoglycemic period was significantly higher (6,13 ± 3,11 versus 10,89 ± 3,65 p <0.001). The FMD value was significantly lower in the DM patient group than in the control group even after treatment (10.89 ± 3.65 vs. 12.84 ± 1.86 p <0.006 for FMD).
Conclusion: In patients with type 2 DM, there is a decrease in endothelial function parameters such as FMD during elevated blood glucose levels, which may increase the risk of coronary artery disease and diabetic vascular complications in patients with hyperglycemic DM. In addition, although there is a significant improvement in impaired endothelial functions after glycemic control, FMD values remain low compared to healthy controls. Keywords: Diabetes Mellitus; Hyperglycemia; Endothelial dysfunction; Flow mediated dilatation
V TABLOLAR
Tablo 1. Glukoz metabolizma bozuklukları ………...………...2
Tablo 2. Diyabet taraması………3
Tablo 3. Diabetes mellitusun kronik komplikasyonları………9
Tablo 4. NO salınımına neden olan uyarıcılar……….16
Tablo 5. Endotel fonksiyonlarını değerlendirme testleri...25
Tablo 6. Hastaların temel özellikleri……….29
Tablo 7. Hastaların semptomları………...30
Tablo 8. Eşlik eden hastalıklar………...30
Tablo 9. Hastaların laboratuvar bulguları………...31
Tablo 10. Hastaların kullandığı ilaçlar……….32
Tablo 11. FMD karşılaştırması (infüzyon öncesi-infüzyon sonrası)...…………...…...…33
Tablo 12. Ekokardiyografi bulgularının karşılaştırılması…..………34
Tablo 13. Hasta-Kontrol grubunun temel özelliklerinin karşılaştırılması….…………...35
Tablo 14. FMD karşılaştırması (infüzyon öncesi-kontrol)…...………..……36
VI ŞEKİLLER
Şekil 1. İnsülin sentezi ………..………4
Şekil 2. İnsülin sekresyonu ……….……….5
Şekil 3. İnsülin salınım paterni ………...………6
Şekil 4. İnsülin reseptör etki mekanizması……….6
Şekil 5. İnsülin sinyalizasyon yolağı…...………7
Şekil 6. İnsülin salgılanmasını etkileyen faktörler………..………...………8
Şekil 7. Endotel tabakasının normal işlevi………20
Şekil 8. Akım Bağımlı Dilatasyon (FMD) % şematik gösterimi……….28
Şekil 9. İnsülin infüzyonu öncesi ve sonrası FMD karşılaştırması………...34
Şekil 10. İnsülin infüzyonu öncesi ve kontrol grubu FMD karşılaştırma………..36
VII KISALTMALAR
WHO: Dünya Sağlık Örgütü APG: Açlık plazma glukozu BAG: Bozulmuş açlık glukozu OGTT: Oral glukoz tolerans testi BGT: Bozulmuş glukoz toleransı DM: Diabetes mellitus
HbA1c: Glikozillenmiş hemoglobin A1c ADA: Amerikan Diyabet Cemiyeti VKİ: Vücut kitle endeksi
KB: Kan basıncı KV: Kardiyovasküler GLUT: Glukoz transporter ATP: Adenozin trifosfat ADP: Adenozin difosfat
İRS: İnsülin reseptör substratı GIP: Gastrik inhibitör polipeptit DKA: Diyabetik ketoasidoz
HHD: Hiperglisemik hiperosmolar durum KAH: Koroner arter hastalığı
NO: Nitrik oksit
ROS: Reaktif oksijen türevleri
AGE: Hücre içi ileri glikasyon son ürünleri RAGE: AGE reseptörleri
PKC: Protein kinaz C
VIII LDL: Düşük dansiteli lipoprotein
Nükleer poli (ADP-riboz) polimeraz (PARP) NF-κB: nükleer faktör-κB
PAI-1: Plazminojen aktivatör inhibitörü 1 KVH: Kardiyovasküler hastalık
VSMC: Vasküler düz kas hücreleri SYA: Serbest yağ asitleri
DCCT: Diyabet Kontrol ve Komplikasyonları Çalışması UKPDS: Birleşik Krallık Prospektif Diyabet Çalışması SDBY: Son dönem böbrek yetmezliği
Mİ: Miyokard enfarktüsü
GLP1: Glukagon benzeri protein 1 DPP4: Dipeptidil Peptidaz-4 İnhibitörü tPA: Doku plazminojen aktivatörü
EDHF: Endotel kökenli hiperpolarize edici faktör TGFά: Transforme edici büyüme faktörü ά eNOS: NO sentaz
ACE: Anjiotensin dönüştürücü enzim cGMP: Siklik guanozin monofosfat ICAM-1: İnterselüler adezyon molekülü TNF: Tümör nekrotizan faktör
PI3K: Fosfatidilinositol-3-kinaz
VCAM-1: Vasküler hücre adezyon molekülü vWf: vonWillebrand faktörü
MAPK: Mitojenle aktive olan protein kinaz MCP-1: Monosit kemoatraktan protein
IX ET: Endotelin
EDRF: Endotel kaynaklı gevşetici faktör EDCF: Endotel kaynaklı konstriktör faktör Il-8: İnterlökin-8
PET: Pozitron emisyon tomografisi PWV: Akım dalga hızı
FMD: Akım aracılı dilatasyon PWA: Pulse wawe analizi PCA: Pulse kontur analizi PAT: Pulse amplitüd tonometri
ADMA: Plazma asimetrik dimetilarjinin TBARS: Tiyobarbitürik asit reaktif maddeler
1. GİRİŞ
Diabetes Mellitus (DM) en sık görülen kronik hastalıklardan biridir (1). Ateroskleroza bağlı gelişen koroner arter hastalığı (KAH) diyabetik ve prediyabetik hastalarda mortalite ve morbiditenin önemli ve sık sebebidir (1-4). Ancak diyabetik hastalarda artmış aterosklerozun mekanizması net aydınlatılamamıştır (2-6). Aterosklerozun endotel disfonksiyonu zemininde geliştiği düşünülmektedir. DM’nin endotel disfonksiyonuna sebep olduğu daha önce birçok çalışmada gösterilmiştir ve kronik hiperglisemi endotel hasarının sebebi olarak gösterilmektedir (5-9). Yüksek kan şekeri maruziyeti sonrasında artmış oksidatif stres kardiyovasküler hastalıklar için yüksek risk oluşturmaktadır. Endotel bağımlı vazodilatasyonun bozulması vasküler hastalıkların patofizyolojisi ile ilişkilidir (10). Diğer ülkelerde olduğu gibi Türkiye’de de KAH ölüm ve morbiditenin ana sebebini oluşturmaktadır. Ateroskleroza yol açan etkenlerin azaltılması, erken tanı ve koruyucu tedavilerin başlanması ile hastalığın ilerlemesi azaltılabilir. Belirgin risk altındaki hastaların ve sessiz aterom plaklarının erken saptanması miyokard enfarktüsünden korunmada önemlidir. Be nedenle yeni, erken tanımlanabilir kardiyovasküler risk göstergelerine ve risk gruplamasına ihtiyaç vardır. Bu çalışmanın amacı hastanemize başvuran ve kan şekeri düzenlenmesi amaçlı insülin infüzyonu başlanmış hastalarda tedavi öncesi ve tedavi bitimi sonrası endotel fonksiyonlarındaki değişikliği değerlendirmektir. Literatürde DM’ye sahip hastalarda insülin infüzyonu ile akut kan şekeri regülasyonunun endotel fonksiyonlarına etkisi ile ilgili çalışma bulunmamaktadır. Bu çalışma ile insülin infüzyonu ile akut kan şekeri regülasyonunun endotel fonksiyonlarında iyileşme sağladığı hipotezinin test edilmesi amaçlanmıştır.
2. GENEL BİLGİLER 2.1. DİYABET
2.1.1 TANIM VE TERMİNOLOJİ
Diabetes mellitus (DM) insülin sekresyon defekti veya etkisinde bozukluk ya da her ikisinin beraber olduğu kronik bir hiperglisemik hastalıktır (11). DM’nin birçok farklı tipi vardır ve hastalık yaşam tarzı değişiklikleri, çevresel faktörler ve genetik faktörlerin kompleks etkileşimi ile ortaya çıkar. DM’deki metabolik bozukluklar birçok organ sisteminin patofizyolojik değişimine yol açar. Dünya çapında DM’nin insidansının giderek artması DM’nin gelecekte de mortalite ve morbiditenin en önemli sebebi olmaya devam edeceğini göstermektedir. Dünya Sağlık Örgütüne (WHO) göre 2012 yılında 1,5 milyon kişi DM
2 nedeniyle ölmüştür (12). Dünyada son iki dekatta DM prevalansı dramatik şekilde artmıştır; 1985 yılında tahminen 30 milyon diyabetli varken, 2000 yılında bu sayı 177 milyona ulaşmıştır. Güncel eğilimlere göre 2030 yılında >360 milyon insanın diyabetli olması beklenmektedir.
2.1.2. SINIFLAMA
DM, hastalığın başlama yaşı ve tedavi tipi gibi eski kriterlerin aksine, hiperglisemiye yol açan patojenik sürecin temeline dayanılarak sınıflandırılır. Tip 2 DM en yaygın diyabet şeklidir ve dünya çapında toplam diyabet vakalarının %90-95'ini oluşturmaktadır. Tip 2 DM ilerleyici insülin eksikliği ile karakterizedir ve insülin direnci üzerine eklenen beta hücre fonksiyonunun bozulması ile karakterizedir. Tip 2 DM gelişmeden önce, bozulmuş açlık glukozu (BAG) veya bozulmuş glukoz toleransı (BGT) olarak sınıflandırılan bir anormal glukoz homeostaz dönemi görülür.
2.1.3. TANI
Tablo 1. Glukoz metabolizma bozuklukları (TEMD diabetes mellitus ve komplikasyonlarının tanı, tedavi ve izlem kılavuzu-2018’den esinlenilmiştir.)
Kısaltmalar: DM=Diabetes mellitus; APG=Açlık plazma glukozu; 2.st PG=2. saat plazma glukozu; OGTT=Oral glukoz tolerans testi; HbA1c=Glikozillenmiş hemoglobin A1c; BAG=Bozulmuş açlık glukozu; BGT=Bozulmuş glukoz toleransı
3 Bazı bireylerde hem BAG hem de BGT olabilir. BAG ve/veya BGT olan bireyler (Amerikan Diyabet Cemiyeti [ADA] tarafından pre-diyabet olarak tanımlanmaktadır) tip 2 DM gelişimi açısından ciddi bir risk altındadır. 3-5 yıl içinde DM riski izole BAG olan kişilerde %12-28, izole BGT olan kişilerde %31 ve hem BAG hem de BGT olan kişilerde %33-36 olarak bildirilmiştir. Bu bireylerin kardiyovasküler hastalık riskleri de artmıştır. 2.1.4. TARAMA
APG tip 2 DM tanısı için yaygın olarak önerilen ve kullanılan tarama testidir ancak şu anda DM tanı kriterlerini karşılayan birçok kişi hastalığından habersizdir. Tip 2 DM’nin tanıdan önceki on yıla kadar var olabileceği epidemiyolojik çalışmalar ile ortaya konmuştur ve hastaların %50’sinin tanı esnasında bir ve daha fazla diyabetik komplikasyona sahip olması bunu desteklemektedir. DM taraması önerilen hasta grupları Tablo 2’de listelenmiştir.
Tablo 2. DM taraması (TÜRKDİAB Prediyabet Tanı ve Tedavi Rehberi 2017-den esinlenilmiştir)
4 2.1.5. İNSÜLİN SEKRESYONU, SENTEZİ VE ETKİSİ
İnsülin pankreas adacıklarının beta hücrelerinde sentezlenir. İnsülin geni 11.kromozomun kısa kolunda yerleşmiştir. İnsülin başlangıçta prekürsör (preproinsülin) olarak adlandırılan, tek zincirli, 110 amino asitli bir polipeptid olarak sentezlenir ve proteolitik süreç sonrasında 24 amino asitlik sinyal peptidini (aminoterminal peptid) kaybettikten sonra 86 aminoasitli proinsülin ortaya çıkar. Proinsülin; iki adet ikişer dipeptit bağı ile birbirine bağlanan 31 amino asitlik bir internal rezidü fragman (C peptit) ve birbirine disülfid bağları (-S-S) ile bağlanan 21 amino asitli A ve 30 amino asitli B zincirlerinden oluşmaktadır. C peptit ve matür insülin molekülü birlikte depolanır ve beta hücrelerinin sekretuar granüllerinden birlikte salgılanır.
Şekil 1. İnsülin sentezi
Glukoz pankreas beta hücrelerinden insülin sekresyonunun anahtar düzenleyicisidir. ATP-bağımlı K+ kanalları da insülin salgılanmasında önemli rol alır. Glukoz, glukoz transporter II (GLUT II) aracılı kolaylaştırılmış difüzyonla beta-hücrelerine girer ve glukokinaz enzimi ile yıkılarak hücre içi ATP düzeyinde yükselmeye sebep olur. Yüksek ATP düzeyi ATP bağımlı K+ kanallarını kapatır ve depolarizasyon oluşturur. Depolarizasyon
sonucu hücre membranındaki voltaj bağımlı Ca++ kanalları açılır ve hücre dışından hücre içine giren Ca++ aracılığıyla insülin salgılanması artar.
5 Şekil 2. İnsülin sekresyonu
İnsülin salgılanması bifazik özellik göstermektedir: Depo insülin ile hızlı ve kısa süren bir salgılanma sonrasında salgılanma hızı azalır. Bu azalma sonrasında yeni sentezlenen insülin ile uzun süreli yeniden salgılanma gerçekleşir. Normal bir kişide bazal durumda 16 saat açlık sonrası insülinin plazma düzeyi 5- 15 μU/ml olmaktadır. Parsiyel eksositozla salınan insülinle beraber C-peptid, proinsülin ve çinko da salınır. Endojen insülini eksojen insülinden ayırt etmede C-peptidin varlığı önem taşımaktadır.
6 Şekil 3. İnsülin salınım paterni
Hücre membranında yerleşen insülin reseptörleri iki alfa alt birimi ve iki beta alt biriminden oluşan tetramerik kompleks yapısına sahiptir. İnsülin alfa alt birimine bağlanır ve tirozin kinazı aktive ederek beta alt biriminin otofosforilizasyonuna sebep olur.
7 Bu basamak sonrasında insülin reseptör substrat-1 (IRS-1) proteini fosforile olarak aktive olur. IRS-1’in fosforile kısımları PI-3,4-kinaz, p85-beta-proteini, PI-3-kinaz gibi SH2 alanı içeren birçok fonksiyonel proteini aktive ederek insülinin birçok hücresel etkisine aracılık eder.
Şekil 5. İnsülin sinyal yolağı
Kısaltmalar: GLUT 4=glukoz transporter; IRS=insülin reseptör substrat
Hücre içine internalizasyon yoluyla alınan insülin glutatyon transhidrogenaz gibi lizozomal enzimler tarafından parçalanır.
İnsülin salgılanmasını uyaran faktörler:
Gastrik inhibitör polipeptit (GIP), glukagon-benzeri peptid-1 (GLP-1), sekretin, gastrin ve kolesistokinin
Karbonhidratlar (mannoz, fruktoz, glukoz) insülin salgılanmasını uyarırken glukagon salgılanmasını baskılarlar. β hücrelerinin en duyarlı olduğu besin öğesi glukozdur. GLUT-4 ise glukoza en duyarlı olan taşıyıcıdır
Yağ asitleri
Amino asitler: L-arjinin ( En güçlü uyarıcı etki gösteren ) β-adrenerjik uyarı
8 Glukagon
İnsülin salgılanmasını azaltan faktörler: α2-adrenerjik uyarı
Somatostatin: Hem glukagon hem de insülin salgılanmasını güçlü bir şekilde baskılar
Bazı ilaçlar: fenitoin, vinblastin, kolşisin, diazoksid, Ca++ kanal blokörleri,
β-blokörler, pentamidin, streptozosin, alloxan
Şekil 6. İnsülin salgılanmasını etkileyen faktörler
2.1.6. PATOGENEZ
Tip 1 DM otoimmün beta hücre yıkımından kaynaklanır ve bireylerin çoğunda adacık hücreleri ile ilişkili otoimmünite kanıtları mevcuttur. Tip 2 DM periferik insülin direnci, insülin sekresyonunda bozulma ve aşırı hepatik glukoz üretimi ile karakterizedir.
2.1.7. KOMPLİKASYONLAR
DM’nin akut komplikasyonları hipoglisemi, hiperglisemik hiperosmolar durum (HHD) ve diyabetik ketoasidozdur (DKA). DM’nin birçok organ sistemini etkileyebilen kronik komplikasyonları diyabetle ilişkili mortalite ve morbiditenin ana sorumlusudur. Kronik komplikasyonları nonvasküler ve vasküler komplikasyonlar olarak ayırmak mümkündür. Vasküler komplikasyonlar ise makrovasküler ve mikrovasküler komplikasyonlar olarak
9 sınıflandırılır. Mikrovasküler komplikasyonlar diyabetik retinopati, nöropati ve nefropatidir (13). Makrovasküler komplikasyonlar şiddetli periferik vasküler hastalık, prematür koroner arter hastalığı (KAH) ve artmış serebrovasküler hastalık riski ile sonuçlanan hızlanmış aterosklerotik süreç olarak kendini gösterir (14-17). Nonvasküler komplikasyonlar gastroparezi, deri değişikliği problemleri ve seksüel disfonksiyondur. Hiperglisemi süresi arttıkça buna bağlı olarak kronik komplikasyon riski artar. Tip 2 DM’de uzun ve semptomsuz bir hiperglisemi dönemi olabileceğinden, bu hastaların birçoğunda tanı esnasında komplikasyonlar mevcut olabilir. DM’ye bağlı ölümlerin % 75-80’i kardiyovasküler komplikasyonlardan kaynaklanmaktadır. Dahası, tip 2 DM'li hastalar DM olmayan hastalara göre vasküler komplikasyonlar ve tekrarlayan aterotrombotik olaylar açısından 2-4 kat daha fazla risk taşımaktadır (18, 19).
Tablo 3. Diabetes mellitusun kronik komplikasyonları
Tip 2 DM'nin metabolik etkisi insülin direnci, hiperglisemi ve aşırı serbest yağ asidi salınımı ile beraber endotel disfonksiyonu, trombosit hiperreaktivitesi, oksidatif stres ve düşük dereceli enflamasyon da dahil olmak üzere bir dizi olaylar ile damar duvarı
10 fonksiyonlarına etki eden metabolik anormalliklerden oluşur. Bu olayların aktivasyonu vazokonstriksiyonu daha da arttırır, trombüs oluşumunu kolaylaştırır ve ateroskleroz gelişimi ile sonuçlanır (15, 17). Bununla birlikte, yoğun glisemik kontrol makrovasküler hastalık azalması ile karşılaştırıldığında mikrovasküler komplikasyonların önlenmesinde daha güçlü etkiye sahiptir (20). Hipergliseminin nitrik oksit (NO) biyoyararlanımı ile ROS ve endotel disfonksiyonuna neden olan reaktif azot türleri birikimi arasında dengesizlik yaratarak vasküler hasarı tetiklediği düşünülmektedir. Ayrıca, hiperglisemi hücre içi ileri glikasyon son ürünlerinin (AGE'ler) üretimini artırarak, AGE reseptörleri (RAGE) ve ligandlarının ekspresyonunu artırarak, poliol ve heksozamin akışını artırarak, protein kinaz C’nin (PKC) aktivasyonu ve heksozamin yolunun aşırı aktivasyonu gibi birçok hücresel mekanizma ile vasküler yatağa zarar verir (21). Altta yatan ana sebep oksidatif strestir. Ayrıca, in vivo ve in vitro çalışmalar göstermiştir ki kronik oksidatif stres insülin direnci ve tip 2 DM gelişimi doğal seyrinde en erken ortaya çıkan anormalliktir (22-25). Ancak, insan katılımcılarda tip 2 DM'deki oksidatif stres hakkında veri kısıtlılığı vardır (26-29). Yakın zamanda yapılan bir çalışmada, oksidatif stresin okside LDL ve F2-izoprostanlar gibi biyobelirteçleri ile tip 2 DM arasında pozitif ilişkili olduğu saptanmıştır ancak bu ilişki BKİ açısından düzeltme sonrası zayıflamaktadır (30). Artan ROS, glikolizle ve glukozun alternatif yol ile poliol ve heksozamin yolaklarına akışını arttırarak glukoz metabolizmasını bozar (31). Ayrıca, hiperglisemi ilişkili oksidatif stres DNA hasarına yol açar ve poli (ADP-riboz) polimerazın (PARP) aktivasyonu ile ADP-riboz polimerinin üretimini artırır ve gliseraldehit-3-fosfat dehidrojenazın aktivitesini azaltır. Bunun sonucunda çeşitli hasar mekanizmalarına sebep olan glikolitik ara ürünlerin seviyeleri artar. Genel olarak bu mekanizmaların sonucunda damar geçirgenliği, oksidatif stres ve apoptoz artar. Hiperglisemi ayrıca düşük dereceli vasküler enflamasyona aracılık eden nükleer faktör-κB'yı (NF-κB) aktive eder (16, 21, 32). Ayrıca, NF-κB aktivasyonu vasküler yapışma molekülleri, sitokin üretimi ve damar duvarındaki enflamatuar hücrelerin aktivasyonuna sebep olan kemo-çekicilerin artması ile sonuçlanmaktadır. Ek olarak, glukotoksisite PAI-1 gibi pıhtılaştırıcı doku faktörlerinin ekspresyonunun artmasına neden olur ve protrombotik bir duruma yol açar. Bununla birlikte hiperglisemi, dislipidemi ve hiperinsülinemi vasküler regülatörlerdeki dengesizlik yoluyla vasküler tonusu etkiler (33). AGE'lerin oluşumu matris bileşenlerinin yapısal, fonksiyonel ve reseptör tanıma özelliklerinde değişikliğe yol açar. Sonrasında, AGE, reseptörüne (RAGE) bağlanıp süperoksit üretimini artırarak makrofaj kaynaklı vasküler enflamasyonu başlatır (34-36). Yeni tanı almış KVH tanılı tip 2 DM hastalarında iyi glisemik kontrol ve mikrovasküler fonksiyonda iyileşme arasında bir ilişki gözlenmiştir (37). Ayrıca, kontrolsüz tip 2 DM'de (HbA1c >%7.5) glukoz düzeyi dalgalanmasının kromatin yeniden yapılanmasına katkıda
11 bulunduğu ve kalıcı vasküler disfonksiyona sebep olabileceği gösterilmiştir (38). Ek olarak, bir microRNA olan miR-29'un NO üretimini teşvik ederek normal endotel fonksiyonunun korunmasında önemli bir rol oynadığı bildirilmiştir. miR-29 ekspresyonunun tip 2 DM hastalarında disregüle olduğu gösterilmiştir (38). İnsülinin iskelet kası, adipoz doku ve kalp dahil birçok organın glukozu alma kabiliyetinin ve hepatik glukoz çıkışının sınırlandırmasında etkisinin azalması ile karakterize insülin direnci tip 2 DM'nin ana özelliğidir (39, 40). İnsülin direnci sıklıkla hiperglisemi ve diyabet başlangıcından yıllar önce başlar (41). Obezite insülin direnci ve vasküler komplikasyonların insidans ve prevalansının artmasında önemli bir faktördür (42). İnsülin direnci aynı zamanda pıhtılaştırıcı doku faktörü PAI-1'in ve adezyon moleküllerinin ekspresyonu arttırır (43). Ek olarak, insülin direnci vasküler düz kas hücrelerinde çoğalmayı ve yağ dokusundan serbest yağ asitlerinin (SYA) salıverilmesini uyararak oksidatif stresi ve PKC aktivasyonunu artırır (44). İn vivo çalışmaların yanı sıra insan katılımcıların dahil olduğu çalışmalarda SYA infüzyonunun endotel bağımlı vazodilatasyonu azalttığı gösterilmiştir (16, 45). Aşırı SYA’leri normal endotel fonksiyonunu glukotoksisite ile aynı mekanizmalarla bozan lipotoksisiteye neden olabilir. SYA mitokondriyal uncoupling üzerinden NADPH oksidazların ekspresyonu ve protein içeriğini artırarak ROS üretimini artırır (21, 44). Sonuç olarak artan SYA NO biyoyararlanımını azaltmakta ve vasküler oksidatif stres, endotelyal apoptoz ve enflamasyon artışına sebep olmaktadır (46). Diyabette insülin dirençli viseral adipositler SYA’nın arteriyel endotel hücrelerine girişini artırır ve damar hasarının metabolit duyarlı yollarını aktifleştirir. Bu, insülin direnci ile makrovasküler hastalıklar arasındaki bağlantıyı açıklayabilir (21, 47). Ayrıca, insülin direnci yağ asitlerinin oksidasyonunu artırarak diyabetik makrovaskülatürde oksidatif stresi artırırken aynı zamanda diyabetik mikrovasküler hastalıklarda hiperglisemi kaynaklı ROS üretimini artırır. Bu nedenle her iki diyabetik vasküler komplikasyon tipinde vasküler disfonksiyonu tetikleyen ana faktör oksidatif stres gibi görünmektedir (48, 49). 2.1.8. GLİSEMİK KONTROL VE KOMPLİKASYONLAR
Diyabet Kontrol ve Komplikasyonlar Çalışması (DCCT) tip l DM hastalarında iyi glisemik kontrolün erken komplikasyonların önlenmesinde kesin etkili olduğunu göstermiştir. Çalışma çok merkezli klinik çalışma olup çalışmaya tip l diyabeti olan 1440 hasta dahil edilmiştir. Hastaların konvansiyonel ya da yoğun tedavi grubundan birisine randomizasyonu sonrası nöropati, retinopati ve nefropati gelişimi değerlendirilmiştir. Konvansiyonel tedavi grubu hastalarına günde iki defa insülin enjeksiyonu yapılmış, yoğun tedavi grubuna ise yoğun psikolojik, eğitici ve tıbbi destek vermekle beraber günlük çoklu insülin enjeksiyonu yapılmış, hastalar yılda 4 kez klinik olarak değerlendirilmiş, hastalık ve beslenme eğitimi
12 verilmiştir. Konvansiyonel grupta diyabet semptomlarının önlenmesi, yoğun tedavi grubunda ise normoglisemiyi sağlamak hedeflenmiştir. Yoğun tedavi grubunda (%7.3) konvansiyonel tedavi grubuna kıyasla belirgin olarak daha düşük HbA1c (%9.1) değerine ulaşılmıştır. Çalışma sonucunda glisemik kontrolün iyileşmesi ile proliferatif ve proliferatif olmayan retinopatide %47, klinik nefropatide %54, mikroalbüminüride %39 ve nöropatide %60 oranında azalma saptanmıştır. Makrovasküler komplikasyonlarda istatistiksel olarak anlamlı olmayan azalma saptanmıştır. Yoğun tedavi grubundaki hastalarda son dönem böbrek yetmezliği (SDBY) gelişiminde 5.8 yıl, görme kaybında 7.7 yıl, alt ekstremite amputasyonlarında 5.6 yıl gecikme saptanmıştır. Bütün diyabetik komplikasyonlar beraber değerlendirildiği zaman, standart tedavi grubuna kıyasla yoğun tedavi grubundaki hastalar belirgin nörolojik veya mikrovasküler komplikasyonlar olmadan 15.3 yıl daha fazla süre geçirmiştir. Bu durum yoğun tedavi grubuna ek 5.1 yıllık hayat beklentisi sağlamaktadır. Çalışma bittikten ve glisemi kontrolü kötüleştikten sonra da DCCT esnasında sağlanan iyi glisemik kontrolün faydaları devam etmiştir. Örneğin, yoğun diyabet tedavisi grubundaki bireylerde, sürekli glisemik kontrolleri konvansiyonel diyabet tedavisi grubundaki bireylerle aynı bile olsa, ortalama 17 yıllık takiplerinde kardiyovasküler olaylarda [ölümle sonlanmayan miyokard enfarktüsü (Mİ), inme veya kardiyovasküler olaylara bağlı ölüm] %42-57 azalma olduğu saptanmıştır (50).
Birleşik Krallık Prospektif Diyabet Çalışmasında (UKPDS) 5000’den fazla tip 2 diyabet hastasının >10 yıllık takip sonuçları araştırılmıştır. Bu kompleks ve önemli çalışmada çeşitli tedavi rejimleri kullanılmış ve yoğun glisemi kontrolünün ve risk faktörü tedavisinin diyabetik komplikasyonların gelişmesindeki etkisi takip edilmiştir. Yeni tip 2 DM tanısı konulan hastalar (a) insülin, sulfonilüre ve metforminin değişik kombinasyonlarının kullanıldığı yoğun tedavi veya (b) diyet değişiklikleri ve farmakoterapi ile semptomların önlenmesinin hedeflendiği konvansiyonel tedavi grubu olarak randomize edilmişlerdir. Ayrıca hastalar randomize olarak farklı antihipertansif tedavi rejimlerine ayrılmışlardır. Yoğun tedavi grubundaki hastalarda %7.0’lik HbA1c değerine ulaşılmasına karşılık, standart tedavi grubunda HbA1c değeri %7.9 olmuştur. UKPDS, HbA1c’deki her %1’lik düşüşün mikrovasküler komplikasyonlarda %35 azalma ile ilişkili olduğunu göstermiştir. DCCT’de olduğu gibi glisemik kontrol ile komplikasyonların gelişmesi arasında kesintisiz bir ilişki vardır. Glisemik kontrolde düzelme kardiyovasküler mortaliteyi kesin olarak azaltmamıştır (ya da kötüleştirmemiştir), ancak trigliserid seviyesinde düşme ve HDL seviyesinde artış gibi lipoprotein risk profillerinde düzelme ile ilişkili bulunmuştur. UKPDS’nin en önemli bulgularından biri, sıkı kan basıncı kontrolünün makro ve mikrovasküler komplikasyonların
13 ikisinde de anlamlı azalma sağlamasıdır. Aslında kan basıncı kontrolünün faydalı etkisi glisemik kontrolden daha fazla olmuştur. Kan basıncının orta derecede düşürülmesi (144/82 mmHg) diyabetle ilişkili ölüm, inme, mikrovasküler sonlanım noktaları, retinopati ve kalp yetersizliği riskini azaltmıştır (risk azalması %32-56) (51).
Tip l ve tip 2 DM hastalarında kardiyovasküler hastalık sıklığı artmıştır. Framingham Kalp Çalışmasında DM hastalarında ani ölüm, miyokard enfarktüsü, koroner arter hastalığı, periferik vasküler hastalık ve konjestif kalp yetersizliği gibi birçok kardiyovasküler olayda ciddi artış olduğu saptanmıştır (1-5 kat risk artışı vardır). İnsülin direnci olanlarda ve tip 2 diyabet hastalarında fibrinojen ve plazminojen aktivatör inhibitör (özellikle PAI-1) düzeyleri yükselmektedir. Bu maddeler koagülasyon sürecini arttırmakla ve fibrinolizi bozmakla tromboza yatkınlık yaratırlar. Diyabet ayrıca endotelyal, vasküler düz kas ve trombosit disfonksiyonu ile ilişkilidir. DM’de glisemik kontrolde düzelmenin kardiyovasküler komplikasyonları azalttığı yönündeki deliller ikna edici değildir. DCCT’de, tip 1 diyabetli hastalardaki kardiyovasküler olayların sayısı, çalışma sırasında standart ve yoğun tedavi grubu arasında farklı değildi, ancak 17 yıl takip sonrasında azalma göstermiştir. Yoğun tedavi grubundaki hastaların lipit profilindeki iyileşme (daha düşük total ve LDL kolesterol, düşük trigliserit düzeyleri) de dikkati çekmiştir. Tip 2 diyabette düzelmiş glisemik kontrolün kardiyovasküler olayları azaltıp azaltmadığı araştırılmaktadır. UKPDS’de, glisemik kontroldeki düzelmenin kardiyovasküler mortalite üzerindeki etkisi kesin değildir.
2.1.9 TEDAVİ
Tip l ve 2 DM tedavisinde amaç hiperglisemiye bağlı semptomları gidermek, gelişebilecek mikrovasküler ve makrovasküler komplikasyonları azaltmak ya da elimine etmek ve hastaların olabildiğince normal hayat tarzı sürmesini sağlamaktır. Tip 2 diyabet tedavisinde kullanılan ilaçlar birkaç kategoriye ayrılabilir:
Oral antidiyabetikler:
1. Primer olarak sülfonilüre reseptörüne bağlanarak insülin sekresyonunu uyaran ilaçlar. Sülfonilüreler hiperglisemi tedavisinde en yaygın reçetelenen ilaçlar olarak kalmışlardır. Meglitinid analoğu olan repaglinid ve D-fenilalanin türevi olan nateglinid de sülfonilüre reseptörüne bağlanır ve insülin sekresyonunu uyarır.
2. İnsülin etkisini değiştiren ilaçlar: primer olarak karaciğer kas ve yağ doku üzerine etki ederek glukoz seviyesini düşürürler: Metformin karaciğerde etki eder. Tiazolidindionların esas etkilerinin ise iskelet kası ve yağ dokusundadır.
14 3. Prensip olarak glukoz emilimini etkileyen ilaçlar: a-glukozidaz inhibitörleri olan akarboz ve miglitol kullanımda olan ilaçlardır.
4. İnkretin etkisini taklit eden mimetikler ya da inkretin etkisini uzatan ilaçlar: Glukagon-benzeri peptit 1 (GLP l) reseptör agonistleri ve DPP-4 inhibitörleri bu kategoriye düşerler. 5. Böbrekten glukoz geri emilimini inhibe eden ilaçlar: sodyum-glukoz kotransporter-2 inhibitörü olan dapagliflozin, empagliflozin, sotagliflozin ve canagliflozin.
6. Diğer: Pramlintid glukagonu baskılayarak ve mide boşalmasını geciktirerek glukozu düşürür. Bromokriptin ve kolesevelamın glukozu düşürme mekanizmaları bilinmemektedir. İnsülin:
İnsülin tip 1 diyabetli hastalar yanında hiperglisemisi tek başına diyet tedavisine ya da diğer hipoglisemik ilaçlarla kombine tedaviye cevap vermeyen, insülinopenili tip 2 diyabet hastalarında endikedir.
İnsülin uygulama yöntemleri: A. insülin şırıngaları ve iğneleri B. insülin kalem enjektör cihazları C. insülin pompaları
D. inhale insülin E. nazal insülin İv insülin tedavisi:
Tıbbi literatür birçok endikasyonla intravenöz insülin infüzyonu kullanımınının subkütan yola tercih edilmesini destekler:
Kan şeker regülasyonu olmayan hiperglisemik hastalarda glukotoksisiteyi kırmak için Diyabetik ketoasidoz ve nonketotik hiperosmolar durum (52, 53)
Kritik bakım hastaları (54-56)
Miyokard enfarktüsü veya kardiyojenik şok (57-61) Kardiyak cerrahi işlem sonrası postoperatif dönem (62-66)
Yüksek doz kortikosteroid tedavisi sırasında hiperglisemi (67)
Subkütan insülin başlatılması planlanan tip 1 veya tip 2 diyabetli hastalarda insülin tedavisi doz bulma stratejisi olarak (68-71)
15 enfeksiyonun önlenmesi veya akut hastalık durumlarının tedavisi gibi hızlı glisemik kontrolün önemli olduğu düşünülen hastalarda (72-74)
2.2. ENDOTEL, FONKSİYONLARI VE DİSFONKSİYONU
Basit bir tek tabaka olmasına rağmen, sağlıklı endotel fiziksel ve kimyasal sinyallere cevap olarak çok çeşitli faktörlerin üretilmesi ile damar tonusunu, hücresel adezyonu, trombojenez inhibisyonu, düz kas hücre proliferasyonu ve damar duvarı enflamatuvar süreci düzenler. Endotelin önemi ilk olarak damar tonusu üzerindeki etkisi ile tanımlanmıştır. Endotel üretip salgıladığı vazoaktif maddelerle vazokonstriksiyon ve vazodilatasyon sağlamaktadır. Damar hareketleri doku oksijen sunum metabolik talep dengesi üzerinden damar çapını ve tonusunu düzenleyerek regüle eder aynı zamanda vasküler yapıların remodelingi ve uzun dönem organ perfüzyonu düzenlenmesinde rol oynar (75). Endotel birçok mediyatörün kaynağıdır. Endotelden salgılanan mediyatörler ve fonksiyonları aşağıda belirtilmiştir:
- Vasküler tonusun düzenlenmesi: endotelin, NO, ACE (anjiotensin dönüştürücü enzim), prostasiklin, EDHF (endotel kökenli hiperpolarize edici faktör)
- Antiplatelet: NO (nitrik oksit), prostasiklin, ekto ADPaz - Antikoagülan: trombomodulin, heparin benzeri proteoglikan - Antifibrinolitik: PAI-1 (plazminojen aktivatör inhibitörü) - Profibrinolitik: ürokinaz, doku plazminojen aktivatörü
- Enflamasyon ve hücre adezyonu: selektinler, VCAM-1 (vasküler hücre adezyon molekülü-1), IL-8 (interlökin-8), ICAM-1 (interselüler adezyon molekülü-1), MCP-1 (monosit kemoatraktan protein-1)
- Düz kas hücre büyümesinin kontrolü: TGFά (transforme edici büyüme faktörü ά), NO, heparin benzeri moleküller, platelet kökenli büyüme faktörü
- Selektif geçirgen özellikli bariyer: hücre yüzeyi glikokaliksi, endositik reseptörler
2.2.1 ENDOTEL FONKSİYONLARI
Endotelin temel fonksiyonları: Damar tonusu, koagülasyon, fibrinoliz ve dolaşan hücre fonksiyonlarının düzenlenmesidir.
16 1. Damar tonusu:
Dokulara yeterli düzeyde perfüzyon sağlanmasında ve kalp atımları esnasında oluşabilecek basınç ve akım değişikliklerinin dengelenmesinde arteriyel sistem önemli rol almaktadır. Doku düzeyinde kapiller kan akımı arteriol ve venül tonusundaki değişiklerle sabit tutulur. Kan akımının bu şekilde düzenlenmesi için damar yatağı rezistansının değiştirilebilirliği önem taşır (76, 77). Endotel, vasküler tonusun ayarlanmasını sağlayan ve lokal olarak etki eden prostasiklin, NO, endotelin, endotel kökenli hiperpolarize edici faktör ve anjiyotensin II gibi birçok mediyatör üretebilir (78). Bazıları vazokonstriktör bazıları da vazodilatatör etkiye sahip olan bu mediyatörler dokuların perfüzyon ihtiyacına göre salıverilerek vasküler tonusun ve yeterli doku perfüzyonunun sağlanmasında rol alırlar.
Nitrik oksit
Furchgott ve Zawadzki'nin öncü deneyleri ilk önce endotel kaynaklı bir gevşeme faktörü ortaya koymuştur daha sonra bunun nitrik oksit (NO) olduğu gösterilmiştir (79). NO endotelden NO sentazın (eNOS ) etkisi ile tetrahidrobiopterin gibi kofaktörlerin varlığında L-arjinin'den üretilir (80).
Tablo 4. NO salıverilmesine neden olan uyarıcılar
Katekolaminler Trombin Substance P
Asetilkolin Kalsiyum gen ilişkili peptid
Serotonin Histamin platelet aktive edici faktör
Bradikininler Kan akımı (shear stress)
ADP, ATP
Bu gaz damar düz kas hücrelerine yayılır ve guanilat siklazları aktive ederek cGMP aracılı vazodilatasyon sağlar. Shear stres normal fizyolojide eNOS aktivasyonunda anahtar rol oynar ve bu durum organ perfüzyonunu kalp debisindeki değişikliklere adapte eder (81). Ek olarak, enzim bradikinin, adenozin, vasküler endotel büyüme faktörü (hipoksiye cevap olarak salıverilir) ve serotonin (trombosit agregasyonu sırasında serbest bırakılır) gibi sinyal molekülleri ile aktive edilebilir (82). Endotel vazodilatatör tonusunu korumak için ayrıca NO bağımsız bir yolla potasyum iletkenliğini artırarak ve ardından damar düz kasının depolarizasyonunun ilerlemesi sağlayarak vasküler düz kas hücrelerinin hiperpolarizasyonuna aracılık eder (83). Bu sürece dahil olan endotel kaynaklı hiperpolarize edici faktörler
17 (sitokrom kaynaklı faktörler gibi ve muhtemelen C tipi natriüretik peptit) sadece kısmen anlaşılmıştır ve vasküler yataklar arasında farklılıklar gösterebilir. Ancak, Endotel Türevli Hiperpolarizasyon Faktörünün özellikle mikrodolaşımda NO kaynaklı vazodilatatör tonus kaybı durumunda kompansatuar görev yapabildiği iyi bilinmektedir ve NO biyoyararlanımı azaldığında önem kazanmaktadır (84).
Prostaglandinler
NO bağımsız başka bir endotel kaynaklı vazodilatatör de siklooksijenazın etkisiyle elde edilen Prostasiklindir (85). Ancak endotelin diğer düzenleyici rollerinde katkı sağlamasına rağmen insanlarda vazodilatatör tonusun düzenlenmesi bakımından daha sınırlı bir role sahiptir.
Anjiyotensinler ve endotelinler
Endotel vazomosyonu sadece vazodilatatör maddelerin salıverilmesiyle değil, aynı zamanda endotelin ve vazokonstriktör prostanoidlerin üretimi yoluyla ve endotel yüzeyinde anjiotensin I’in anjiotensin II’ye dönüşümü ile modüle edilir (86, 87). Bilinen dört endotelin (ET 1-4) tariflenmiştir ve en önemli izoformu olan ET-1 bilinen en kuvvetli vazokonstriktördür. Bu vazokonstriktör ajanlar baskın olarak lokal etki gösterir; ancak bazı sistemik etkiler de gösterebilmektedir ve arter yapısı ve remodeling düzenlenmesinde rol alır. Endotel kökenli hiperpolarize edici faktör
Bu faktörler düz kas hücrelerinde hiperpolarizasyona yol açar. Hiperpolarizasyonun endotel bağımlı vasküler relaksasyona katkısı rezistans damarlarında daha belirgindir ve arterlerin hacmine göre değişir (88).
2. Dolaşan hücre fonksiyonlarının düzenlenmesi
Endotel kanda dolaşan hücreler ve çevre dokular arasında bariyer oluşturmakla beraber lokal aktif moleküller sentezleyerek veya dolaşan hücreler için uygun yüzey reseptörleri üreterek dolaşan hücre fonksiyonlarını düzenler. Sağlıklı bir arterde eritrositler, trombositler ve lökositler endotele yapışmaz veya dokulara göç etmez. Normal fonksiyona sahip endotel doku hasarının oluştuğu bölgeye enflamatuvar hücre göçünü de düzenler. Aterosklerozun erken lezyonlarının sorumlusu da bu sistemin bozulması olabilir (89, 90). Hücreler arası adezyon 3 ana hücre adezyon molekül ailesi arasındaki ilişkilere bağlıdır. Bu moleküller:
- β2 integrinler (CD11/CD18)
18 -İmmünglobulin süper ailesi (vasküler hücre adezyon molekülü-1 (VCAM-1), platelet-endotelyal hücre adezyon molekülü (PECAM-1) ve interselüler adezyon molekülü-1 (ICAM-1)’den oluşur.
Selektinler ise hücreler arası ilişkinin erken döneminde rol alırlar ve en önemli selektinin P-selektin olduğu düşünülmektedir. Endotel aktivasyonu sonrasında endotel yüzeyinde eksprese olur ve dolaşan trombosit ve nötrofillerin yüzeyindeki reseptörlerine bağlanır. β2 integrinler endotel yüzeyindeki immünglobulin grubu adezyon moleküllerine bağlanarak daha güçlü bir bağlantı oluşturur. IL-1, IL-4 ve tümör nekrotizan faktör (TNFά ve TNFγ) gibi sitokinler endotel hücrelerine etki ederek proadeziv duruma getirir (91). NO’nun da in vitro olarak endotel yüzeyindeki adezyon moleküllerinin ekspresyonunu düzenlediği gösterilmiştir (92). Endotel hasarı endotel hücreleri tarafından bu adezyon moleküllerinin dolaşıma salıverilmesine ve bu moleküllerin kandaki miktarının artmasına yol açar.
3. Koagülasyon ve fibrinolizisin düzenlenmesi
Trombüs oluşumu dolaşan kandaki trombotik ve fibrinolitik faktörler arasındaki dengeye bağlıdır (93). Endotel hücreleri trombospondin, fibronektin ve vonWillebrand faktörü (vWf) gibi moleküller sentezlerler. vWf’ün görevi trombositleri subendotelyal matrikse ve diğer trombositlere bağlamaktır. Fibronektinin görevi fibrin monomerleri arasında çapraz bağlar oluşturmaktır. Trombospondinin görevi ise lokal fibrinolizi azaltarak platelet agregasyonunu kolaylaştırmaktır. Sağlıklı endotelin esas görevi antikoagülan bariyer oluşturmaktır (94). Trombin fibrinojenin fibrine dönüşmesinde anahtar rol oynayan moleküldür. Trombin ve diğer koagülasyon kaskadı enzimlerinin aktivitesinin başlıca düzenleyicisi ise endoteldir (95). Bu enzimler çoğunlukla serin proteazlardır ve endotel de bir serin proteaz olan antitrombin üretir. Antitrombin (daha önceden antitrombin III olarak bilinen) rölatif olarak zayıf bir molekül olsa da endotel yüzeyinden salgılanan heparin benzeri moleküller vasıtasıyla aktivitesi artmaktadır. Başka bir endotel kaynaklı antikoagülan sistem olan protein C trombinin endotel yüzeyindeki trombomodulin reseptörüne bağlanmasıyla aktive olur ve koagülasyon kofaktörlerinin parçalanmasını ve plazminojen aktivatör inhibitör-1(PAI-1)’in inaktivasyonunu sağlar. Endotel hücreleri ayrıca doku faktörü yolu inhibitörleri de üreterek ekstrensek yolu inhibe eder. Fibrinolitik sistem ise fibrini parçalar ve pıhtı oluşumunu azaltır. PAI-1 ve doku plazminojen aktivatörü(tPA) arasındaki denge kanın fibrinolitik aktivitesini belirler. Normal koşullarda endotel hücresinin PAI-1 üretimi kısıtlıdır. Endotel tarafından sürekli olarak salınan bazal bir tPA aktivitesi ve çabuk aktive olabilecek sekretuar bir depo da bulunmaktadır. Yapılan son çalışmalarda nitrik oksit ve bradikininlerin de lokal koagülasyon ve fibrinolitik sistem üzerinde düzenleyici etkilerinin olduğu
19 gösterilmiştir (95, 96). Normal fizyolojiye sahip endotel baskın olarak antikoagülan, antiagregan ve fibrinolitik özelliklere sahiptir (97).
2.2.2 ENDOTEL DİSFONKSİYONU VE ATEROSKLEROZ
Endotel tabakasının normal işlev görmesi için endotel kaynaklı konstriktör (EDCF) ve endotel kaynaklı gevşetici (EDRF) faktörler arasındaki denge önemlidir. Bu dengenin bozulması sonucunda endotel disfonksiyonu gelişir (98). Bu süreçte yer alan temel değişiklik NO kaynaklı hücresel prosesleri susturma sinyalinden redoks sinyali ile aktivasyona doğru sinyal geçişinin başlamasıdır. Süperoksit dismutaz varlığında reaktif oksijen türleri (ROS) hidrojen peroksit oluşumuna yol açar ve bu NO gibi hücreler üzerinden hızlıca difüze olduktan sonra proteinlerdeki sistein grupları ile reaksiyona girerek fonksiyonlarının değişmesine sebep olmaktadır (99). Katılan farklı kimya nedeniyle, bu transkripsiyon faktörleri fosforilasyonu, nükleer kromatin remodelinginin transkripsiyon genleri ve proteaz aktivasyonu uyarılması gibi çok farklı olaylarla sonuçlanmaktadır. İlginç olan şudur ki normalde endotelin stabil durumunu korumaya yardımcı olan eNOS uygun koşullarda endotel aktivasyonun bir parçası olarak ROS aktivasyonu üretmek için geçiş yapabilir. Bu, eNOS uncoupling olarak adlandırılır ve kofaktör tetrahidrobiopterin eksikliğinde süperoksit oluşumu veya substrat L-arjinin eksikliğinde hidrojen peroksit oluşmasıyla sonuçlanmaktadır (80). Böylece, hem pasif hem aktif endotel fenotipinin düzenlenmesinden sorumlu olması nedeniyle eNOS endotel homeostazında merkezi öneme sahip olmaktadır. Endotel aktivasyonu ve redoks sinyalizasyonu aynı zamanda normal savunma sisteminin bir parçası olmasına rağmen hangi koşullarda aterojenez ve klinik olaylara katkıda bulunabilecekleri merak konusudur. Bazı durumlarda, ROS'un kronik üretimi hücresel enzimatik ve enzimatik olmayan antioksidan kapasiteyi aşmakta ve dolayısıyla sürekli endotel aktivasyonunun uyarılması sonucu damar hastalıkları gelişmesine sebebiyet vermektedir. Önemli bir ROS kaynağı muhtemelen mitokondridir ve oksidatif fosforilasyon esnasında mitokondrial ROS üretimi ve mitokondrial süperoksit dismutaz temizleme kapasitesi dikkatli bir şekilde dengelenir (100). Bu durum obeziteye bağlı metabolik bozukluklarda veya hiperglisemi ve dolaşan serbest yağ asitleri artışı ile karakterize tip 2 diyabet gibi hipoksi veya artmış substrat verme koşulları sırasında bozulabilir (101, 102). Endoteldeki diğer önemli oksidatif stres kaynakları nikotinamid adenin dinükleotid fosfat oksidazlar ve koroner hastalığı olan hastaların arterlerinde aktivitesi artmış olduğu gösterilen ksantin oksidazdır (103, 104).
Endotel disfonksiyonu genel olarak endotel bağımlı vazodilatasyon bozukluğunu tanımlamak için kullanılsa da trombosit, lökosit ve düzenleyici maddelerle endotel arasındaki ilişki anormalliklerini ve anormal endotel aktivasyonuna yol açan durumları da kapsamaktadır
20 (105). Endotel disfonksiyonu üzerine yapılan çalışmalar genel olarak aterosklerozu konu edinse de endotel disfonkisyonunu sadece aterosklerozun bir erken belirteci olarak düşünmek doğru olmaz.
Şekil 7. Endotel tabakasının normal işlevi
Vasküler biyologlar endotel disfonksiyonunun aterosklerozun başlangıç lezyonu olduğu yönünde fikir birliği içindedirler (106). Endotel disfonksiyonu ilk defa 1986’da ilerlemiş aterosklerotik hastalığı olan kişilerin koroner arterlerinde gösterilmiştir (107). Normal fonksiyona sahip endotel asetilkoline endotele bağımlı NO salıverilmesi aracılığıyla vasodilatasyon yanıtı vermektedir. Endotel fonksiyonları bozulduğunda karşılıksız kalan muskarinik düz kas aktivasyonu vazokonstriksiyon oluşturur. Aterosklerozda aynı zamanda asetilkolinle indüklenen koroner kan akım artışı bozulur. Bozulmuş NOS aktivitesinin oluşan bu disfonksiyonun nedenlerinden biri olduğu ileri sürülmüştür (108). Endotel disfonksiyonu daha sonra sigara içiciliği ve hiperkolesterolemi gibi risk faktörleri olan semptomsuz çocuk ve gençlerde de gösterilmiştir (109). Aterosklerozun hem erken dönem ve oluşumunda, hem de geç dönem dinamik plak kontrolünde anormal endotel fizyolojisi rol oynamaktadır.
21 2.2.3 DİYABET VE ENDOTEL DİSFONKSİYONU
Endotel disfonksiyonu Tip 2 DM hastalarında damar komplikasyonları ile ilişkili enflamatuvar mekanizmaları başlatan kilit olaydır (110). Ayrıca, bu vazodilatatör ve vazokonstriktörlerin sıkı düzenlenmiş dengesinin bozulması ve pıhtı engelleyici sistemlerin inhibisyonu ile birlikte aterojenez için ilk olaydır. Bu değişiklikler vazorelaksasyonu daha da bozar ve damar düz kas hücrelerinin çoğalmasını artırır (111). Araştırmalar hayvan modellerinde olduğu kadar insan katılımcılarda da uzun süreli, geçici ve akut hipergliseminin makro- ve mikro-vasküler komplikasyonlara sebep olacak endotel fonksiyon bozukluğu yaptığını göstermiştir (112-115). Ayrıca, AGE endotelde NO sentaz (eNOS) ekspresyonu ve NO sentezinde azalmaya neden olur ve ET-1 ekspresyonunu artırarak endotelde işlev bozukluğu yapar (116–118). Diyabetik hastalarda hiperglisemi koşulları AGE, ROS, RNS, 3-deoksiglukozon, Amadori ürünleri, diaçilgliserol ve metilglioksal gibi biyokimyasalların değişken üretimine yol açarak endotel disfonksiyonuna katkıda bulunur (119). İnsülin sinyalizasyonu iki ana yolu içerir: metabolik ve hemodinamik etkilerden sorumlu Fosfatidilinositol-3-kinaz (PI3K) bağımlı yol ve gen ekspresyonunun düzenlenmesi, farklılaşma ve hücre büyümesinden sorumlu mitojenle aktive olan protein kinaz (MAPK) bağımlı yol. Genellikle, insülin PI3K’ye bağımlı yoldan eNOS’u aktive ederek NO üretimini ve ebağlı yol yoluyla ET-1 sekresyonunu teşvik eder (120, 121). İnsülin direnci mevcudiyetinde PI3K yolağı bozulduğundan NO üretimi azalır ve MAPK yolu etkinleşmesi sonucunda ET-1'in üretimi artmaya başlar ve endotel işlev bozukluğu gelişir (122).
2.3. ENDOTEL FONKSİYONLARININ DEĞERLENDİRİLMESİ
Sağlıklı endotel fiziksel ve kimyasal sinyallere cevap olarak çok çeşitli faktörlerin üretilmesi ile damar tonusu, hücresel adezyon, trombojenez inhibisyonu, damar düz kas hücre proliferasyonu ve damar duvarı enflamatuvar süreçlerin düzenlenmesinde ve kardiyovasküler sistemin kontrolünde anahtar role sahiptir.
Ateroskleroz ve hipertansiyon gibi hastalıklar vazokonstriksiyon, tromboz, lökosit adezyonu, enflamasyon ve anormal vasküler büyüme süreçlerine neden olur. Aterosklerozun çocukluk döneminden başladığı ve uzun preklinik dönemde sessizce ilerleyip genelde orta yaş sonrasında klinik olarak ortaya çıktığı anlaşıldıktan sonra asemptomatik kişilerde vasküler bozuklukların erken tanısı için bir dizi yöntem geliştirilmiştir. Ateroskleroz için başlatıcı lezyonun endotel disfonksiyonu olduğunun düşünülmesi, endotel disfonksiyonu tanısı için endotelden salıverilen moleküler veya hücresel ürünlerin veya endotele bağlı
22 vazodilatasyonun tanı testi olarak kullanılabileceğini akla getirmiştir (123). İdeal olarak bu testler güvenli, invaziv olmayan, tekrarlanabilir, üretken, ucuz ve laboratuvarlar arasında standardize edilmiş olmalıdır. Ek olarak aterosklerotik hastalığın normal gidişatında endotelin dinamik biyolojisini yansıtmalıdır, hastalık süreçlerini subklinik tanımlayabilir olmalıdır ve aynı zamanda sonraki klinik aşama risk sınıflandırması için prognostik bilgi sağlamalıdır. Şu anda hiçbir test bu ihtiyaçların tamamını karşılamamakla birlikte çalışmalar daha çok endotel fonksiyonunun dolaşan belirteçleri ve endotel bağımlı vazoaktivite üzerine yoğunlaşmıştır (124).
2.3.1. NO BAĞIMLI VAZOAKTİVİTEYİ ÖLÇEN FONKSİYONEL TESTLER
Endotel fonksiyonunun klinik olarak değerlendirilmesinde endotel bağımlı vazomosyon en yaygın kullanılan yöntemdir. Test farmakolojik ve/veya fizyolojik olarak endotelden NO ve diğer vazoaktif maddelerin salıverilmesinin stimülasyonunu ve sıklıkla nitrogliserin gibi endotel bağımsız dilatatörlere damar yanıtlarının karşılaştırılmasını içerir. Yerel NO biyoyararlanımının belirlenmesi sadece vasküler ton üzerindeki etkiyi yansıtmaz, aynı zamanda tromboregülasyon, hücre yapışması ve çoğalması gibi bu molekülün diğer önemli fonksiyonlarını da yansıtır.
a. İnvazif koroner testler
Endotel fonksiyonunun ilk klinik çalışmaları koroner dolaşımda ve lokal asetilkolin infüzyonu yapılarak kantitatif koroner anjiografi ile çap değişimi ölçülerek yapılmıştır (125, 126). Bu yaklaşım, Furchgott ve Zawadzki’nin orijinal deneyinin doğrudan klinik analoğudur. Asetilkolin sağlam bir endoteli olan damarlarda NO salıverilmesine yol açarak vazodilatasyon sağlar, ancak endotel disfonksiyonu olan hastalarda doğrudan muskarinik düz kas vazokonstriktör etkinin sonucu olarak vazokonstriksiyona neden olur. Bu testler doğrudan koroner dolaşımı değerlendirmekle birlikte, invaziv olması ve tekrarlanabilirliği zor olması nedeniyle kullanımı sınırlıdır.
b. İnvazif ön kol pletismografi metodu
Endotel disfonksiyonunun sistemik hastalık olması nedenli ilerleyen süreçte aynı lokal farmakolojik infüzyon prensiplerini kullanan ön kol damar direnci tonusunda değişikliklerin ölçümüne dayanan venöz oklüzyon pletismografi gibi daha az invaziv metotların geliştirilmesine sebep olmuştur (127). Bu değerlendirme uygun agonistler ve antagonistler ile doz yanıt eğrileri yapılarak preklinik evrede endotel patofizyolojisi saptamada faydalı olmuştur. Venöz oklüzyon pletismografi yaygın olarak kullanılmıştır; ancak invaziv arteriyel kanülasyon gerektirmesi tekrarlanabilirliğini sınırlamış ve daha büyük
23 çalışmalarda kullanılmasını zorlaştırmıştır. Ayrıca bazal damar tonuslarının değişken olması, test protokollerinin ve kurulumunun laboratuvarlar arasında farklılık göstermesi nedenleriyle sonuçların standardize edilmesi zorlaşmıştır.
c. Pozitron emisyon tomografisi
İntraarteriyel testlerin ateroskleroz için risk faktörleri olan asemptomatik hastalarda tarama testi olarak kullanılması invaziv olmaları nedeniyle kısıtlıdır. Pozitron emisyon tomografisi(PET) miyokard kan akımını kantitatif ve invaziv olmayan yolla değerlendirmeye olanak sağlar. Kan akımının istirahatte ve adenozin, dipridamol gibi farmakolojik ajanlarla uyarılmasından sonra değerlendirilmesi ile koroner akım rezervi hesaplanabilir. PET’in
major dezavantajları yüksek maliyeti ve hastanın radyasyon maruziyetidir (124). d.Pulse wave velocity (akım dalga hızı)
PWV ilk önce 1920'lerde PWV'yi damarların distensibilitesi ile ilişkilendiren Moens-Korteweg denklemi tarafından tanımlanmıştır (c0= √ Eh/2Rp, ki burada c0 dalga hızı, E ise duvarın Young modülü, h duvar kalınlığıdır, R damar iç yarıçapı ve p ise sıvının yoğunluğudur). Normal değerler damardan damara değişmektedir örneğin brakiyal (6.97 ± 0.58 m / s) ve radyal (6.78 ± 0.62 m / s) arterlerde karotis artere göre (5.40 ± 0.34 m / s) dalga hızı anlamlı olarak yüksektir (128). Aortik PWV genellikle karotis ve femoral arter arasında dalganın her iki konuma da varışını tespit ederek ve mesafeyi ölçerek senkronize şekilde ölçülür. Bu yöntem ortalama hız değeri oluşturur. Damarın distensibilitesini (yani duvarın "sertliğini" ) artıran tüm faktörler daha hızlı bir PWV'ye sebep olmaktadır. Aterosklerotik risk faktörleri damarlarda remodeling oluşturarak aorta ve büyük arterlerde sertliğe sebep olmaktadır (129). Farklı çalışmalarda, PWV’nin kondisyon düzeyi, CV olaylar, son dönem böbrek hastalığı olan hastalarda mortalite, diyabet veya metabolik sendrom, sağlıklı yaşlı erişkin popülasyonlar ve birçok KV risk faktörü ile korele olduğu gösterilmiştir (130-133). Ancak, yönteme bağlı olarak PWV'nin verimliliği ile ilgili sonuçlar hâlâ tartışmalıdır (134-136). Genel olarak PWV dopler veya tonometri gibi yöntemlerle karşılaştırıldığında daha fazla zaman alır ve hepsinden önemlisi verimliliğin operatörün becerisine bağlı olduğu söylenebilir (137).
e. Ultrasonografik metod
Hedef arter vasküler fonksiyonunu değerlendirmek için ultrason tabanlı invaziv olmayan test ilk defa 1992’de Celermajer ve arkadaşları tarafından tanımlanmıştır (109). FMD (akım aracılı dilatasyon) olarak adlandırılan bu yöntemde brakiyal arter bazal çapı ve reaktif hiperemi tarafından tetiklenen shear stress artışı sonrası çapı ölçülür. Brakiyal arter
24 yönteminde yüksek çözünürlüklü (>10 Mhz) ultrason kullanılarak antekübital çukurun 5-10 cm proksimalinden brakiyal arter uzunlamasına görüntülenir. Brakiyal arter bazal çapı ölçüldükten sonra tansiyon aleti manşonu brakiyal arter distaline ön kola yerleştirilir ve 220 mmHg’ya kadar şişirilir ardından 4 ile 5 dakika sonra serbest bırakılır. Manşonun transduserin aşağısına yerleştirilirmesi arterin daha iyi görüntülenmesini sağlar; ancak transduserin yukarısına yerleştirilmesi daha fazla hiperemi ve dilatasyona yol açar (138). Oklüzyon sonrasında ölçüm manşonun havası serbest bırakıldıktan 1 dakika sonra ve diyastol sonunda yapılır. Akım aracılı dilatasyon (FMD) arter çap değişikliğinin bazal arter çapına oranının yüzde (%) olarak hesaplanması ile elde edilir (109). Genç ve sağlıklı bireylerde vazodilatasyonun normal değerleri alt koldan ölçüldüğünde >%6, üst koldan ölçüldüğünde ise >%10’tür (138). Akım aracılı vazodilatasyon damar çapı ile ters orantılıdır. Akım aracılı vazodilatasyon değerlendirildikten sonra endotelden bağımsız vazodilatasyonu değerlendirmek için nitrogliserin kullanılabilir. Önce bazal görüntüler, nitrogliserin verildikten 5 dakika sonra ise hiperemi görüntüleri alınır. Nitrogliserin ile brakiyal arterde yaklaşık olarak %20 genişleme sağlanır (139). Brakiyal arter dilatasyonu tansiyon aleti manşonunun şişirilmesi ile oluşturulan shear stress’e cevaben oluşur. Bu dilatasyon esas olarak endotelden NO’nun salıverilmesine bağlıdır ve koroner arter endotel fonksiyonlarını invaziv olarak değerlendiren testler ile uyum içerisindedir (140). Ayrıca koroner aterosklerozun yaygınlığı ve ciddiyeti ile de korelasyon göstermektedir (124). FMD’nin en büyük avantajı invaziv olmayışı, güvenilirliği ve semptomsuz kişilerde de tarama amacıyla uygulanabilmesidir. Bu yöntemle yapılan çalışmalar çocukluk çağı ve genç erişkinlerde erken ateroskleroz için çeşitli risk faktörleri hakkında bilgi sağlamıştır. Görünüşe göre bu sağlıklı bireylerde kardiyak risk faktörüne maruz kalmanın ve bunun fonksiyonel etkileri için bir belirteç olarak kullanılabilir (141-143). 6 yıldan fazla takip sonucunda FMD'nin preklinik karotis arter hastalığı ilerlemesi ile korele olduğu bildirilmiştir ve progresyonla konvansiyonel risk faktörlerinden daha yakın bir ilişki göstermektedir (144). Sekonder korumada periferik vasküler hastalık ve akut koroner sendrom gruplarının her ikisinde de uzun vadeli prognostik bilgi sağlarken aynı zamanda damar cerrahisine gidecek hastalarda kısa dönem prognostik bilgiler sağlar (145-147). Bunlar gelecek vaat eden çalışmalardır; ama FMD'nin klinik uygulaması şu anda standart protokoller ve referans değerleri eksikliği nedeniyle sınırlıdır. Bu nedenle FMD testinin klinik uygulaması değerli ve önemli araç olduğu araştırmalarla sınırlı kalır ve esas olarak bireylerden ziyade popülasyonların incelenmesi için önemli araçtır. Brakiyal FMD'nin geleneksel klinik testlerden üstün olduğu kanıtlanmıştır ve devam eden çalışmalar şu anda bu konuyu ele almaktadır (148). Şu anda endotel disfonksiyonunun ölçülmesinde FMD sensitivitesi yüksek olması ve noninvaziv olması nedeniyle klinik
25 araştırmalar için arter endotel biyolojisini değerlendirmede altın standardı oluşturmakta ve yeni bir vasküler epidemiyoloji alanı açılmasına sebep olmaktadır. Bununla birlikte, bu tekniğin rutin klinik uygulamada kullanıma uygun olması için aşılması gereken pratik zorluklar vardır (149). Bu zorluklar yüksek eğitimli operatör ihtiyacı olması, ekipmanın masraflı olması ve egzersiz, yemek yeme gibi fizyolojik etkiler, kafein alımı ve sıcaklıktaki önemli farklılıklar gibi çevresel etkinin en aza indirilmesi için özen gösterilmesi gerektiğidir. FMD ayrıca postiskemik vazodilatasyon büyüklüğüyle belirlenmesi nedeniyle mikro dolaşım işlevinin değerlendirilmesinde de kullanılabilmektedir (150).
Tablo 5. Endotel fonksiyonlarını değerlendirme testleri
Teknik Nonin vazive Tekrarl anabilir Üretk enlik* Biyol ojiyi yansı tma Geri dönüş ümlü Son ucu öng örm e † Kalp kateterizasyonu (çap değişikliği,
koroner kan akımındaki değişiklik)
- - +/- + + +
Venöz oklüzyon pletismografisi (önkol kan akımında değişiklik)
- +/- +/- + + +
Ultrason FMD (brakiyal arterde çap değişikliği)
+ + +/- + +
+‡
PWA (artış endeksinde değişiklik) + + +/- + - -
PCA (yansıtıcı endekste değişiklik) + + +/- + - -
PAT (darbe genliğinde değişiklik) + + +/- + - -
+ : literatürdeki destekleyici kanıtları gösterir (-) : yetersiz kanıt
* : PWA, PCA ve PAT'ın üretkenliği FMD'den daha az kapsamlı olarak araştırılmıştır. † : PWA, PCA ve PAT'ı sonuçla ilişkilendiren çalışmalar henüz bildirilmemiştir.
‡ : FMD şu anda, arter endotel fonksiyonunun invaziv olmayan değerlendirilmesi için standarttır; çünkü deneyim, doğrulama, biyoloji ile sıkı bir bağlantı ve kardiyovasküler olaylarla ilişkilendirmede önemli klinik çalışmalar vardır.
26 Kısaltmalar: FMD=akım aracılı dilatasyon; PWA=pulse wave analizi; PCA=pulse kontur analizi; PAT=pulse amplitüd tonometri
2.3.2 ENDOTEL FONKSİYONUNUN DOLAŞIMDAKİ BELİRTEÇLERİ
Endotel ilişkili belirteçlerin plazma seviyelerinin ölçümü de bir dereceye kadar endotel aktivasyon veya işlev bozukluğunu yansıtabilir. Vasküler hücre adezyon molekülü-1, hücreler arası adezyon molekülü-1 ve vonWillebrand faktörü endotel işlev belirteçleri olarak kullanılabilir. Aktive olmuş veya hasar görmüş endotelde bu peptitlerin konsantrasyonları artar ve vasküler hastalık riski, varlığı ve ciddiyetini öngörür (151-154).
a. Asimetrik dimetilarjinin
NO sentazın endojen yarışmalı bir inhibitörü olan plazma asimetrik dimetilarjinin (ADMA) seviyeleri endotele bağlı vazodilatasyonun bozuk olduğu hastalarda, hiperkolesterolemisi ve karotis arter ateroskleoruzu olan hastalarda yüksek bulunmuştur (155).
b. Endotelin-1
Endotelin-1’in plazma düzeyleri hiperkolesterolemi, ateroskleroz ve sigara kullanımı gibi endotel fonksiyon bozukluluğunun eşlik ettiği durumlarda yükselmektedir (156). Ayrıca endotelin-1 düzeyleri invaziv koroner testlerle endotelyal disfonksiyon saptanan grupta da anlamlı olarak yüksek saptanmıştır (157). Vasküler endotel hücre hasarının endotelin-1 üretimini uyardığı düşünülmektedir.
c. VonWillebrand faktörü
Endotel hücrelerinde sentezlenen glikoprotein yapıda bir molekül olan VonWillebrand faktörünün (vWf) yükselmiş plazma seviyelerinin kardiyovasküler hastalığı olanlarda tekrarlayan olay riskini öngörebileceği düşüncesi ileri sürülmüştür (158).
d. Doku plazminojen aktivatörü (tPA) ve plazminojen aktivatör inhibitörü-1 (PAI-1) Sağlıklı insanlarda yapılan çalışmalar yüksek tPA antijen düzeylerinin inme ve miyokard enfarktüsü için risk faktörü olduğunu göstermiştir (159). İntima-media kalınlığının değerlendirildiği ARIC (Atherosclerosis Risk in Communities) çalışmasında da subklinik karotis aterosklerozunda PAI-1 ve tPA düzeyleri yüksek saptanmıştır (124).
e. Adezyon molekülleri
Endotel disfonksiyonu tanısı için dolaşan lökositler ve vasküler endotel arasındaki ilişkileri düzenleyen adezyon molekülleri de kullanılabilir. Bu konuda en çok ICAM-1, VCAM-1, P-selektin ve E-selektin üzerinde çalışma yapılmıştır (160, 161).
