BRONŞ ASTIMI VE İLAÇ ALLERJİSİ
Prof.Dr.A.Fuat Kalyoncu Hacettepe Tıp Fakültesi Göğüs Hastalıkları ABD, Erişkin Allerji Ünitesi.
Bazı ilaçlar akciğer üzerinde akut bronkospazm, kronik öksürük ve/veya interstisyel akciğer hastalığına kadar değişen boyutta reaksiyonlar yapabilir. Genelde bu reaksiyonların mekanizması ile ilgili bilgiler çok ayrıntılı değildir. Mediatör salınımları, reaktif oksijen radikallerinin oluşumu ve akciğer fosfolipid mekanizmasında değişiklikler itham edilmektedir.
Son yıllarda yapılan bazı epidemiyolojik analizler ile batı ülkelerinde astım prevalansının artışı konusu ayrıntılı olarak araştırılmaktadır. Burada üzerinde durulan hipotetik konulardan birisi de, dünyada yaklaşık son 30 yılda parasetamolun satışının artmasının, astım prevalansı ile ters orantılı olmasıdır. Eksperimental düzeyde parasetamolun akciğer antioksidan sistemini olumsuz yönde etkilediği gösterilmiştir. Ancak bu durum insanlarda ispatlanamamıştır.
Tablo I. Bronkospazm yapan ya da varolan bronkospazmı arttıran ilaçlar.
Aspirin ve antiinflamatuar analjezikler Antibiotikler
Beta blokerler Nitrofurantoin
Kokain Pankreatik ekstraktlar
Dipiridamol Parasempatomimetik ilaçlar
Hidrokortizon Protamin
İnterlökin-2 Vinblastin ve Mitomisin
Anti-CD3 antikorlar İlaç endüstrisinde beta laktamlar Nebülize pentamidin Sülfit içeren nebülize ilaçlar
A. Analjezik intoleransı
Erişkin astmalıların ortalama %10-20’si aspirin veya analjezik intoleransı olan kişilerdir. Bu hastaların genelde üçte ikisi hafif klinik tabloda iken, kalan kısım zaman zaman ciddi sorunlarla karşı karşıya gelmektedir. Yani astıma eşlik eden analjezik intoleransı hastalığın ağırlık derecesini arttırmaktadır. Tedavideki ilerlemeler astımlıların hastane yatışlarını ve acil servis başvurularını azaltmakta, yaşam kalitesini eskiye göre iyileştirmekte ancak mortalite konusunu aynı oranda etkiler görünmemektedir. Bu açıdan bakıldığında analjezik intoleransı olan astımlılar, tüm astımlılar içinde riskli bir grup olarak kabul edilebilir. Gerçekten de bu hastalar yakından incelendiğinde, kendilerine özgü bir çok sorunlarının olduğu görülecektir.
İlerleyen laboratuvar olanakları bu hastaların lökotrien ve siklooksijenaz mekanizmalarında bozukluk olduğunu göstermektedir. Bazı metabolik, endokrin hastalıklar, allerjik ve idyopatik vaskülit tabloları bu kişilerde daha sık görülmektedir. Muhtemelen bu iki sistem dışında başka mekanizmalarında da bozukluklar olabilir. Neden erişkin dönemde ve hanımlarda sık görüldüğü bilinmemektedir. Genetik yatkınlık konusu, viral etkenlerle ilişkileri, doğal seyri ve farklı tedavi modalitelerine yanıtları araştırılmaktadır.
KLİNİK
Klasik olarak aspirin veya bir diğer nonsteroid antiinflamatuar ilaç (NSAİİ) alımı sonrasında 20 dakika ile 2 saat içersinde; akut, ciddi astım atağı gelişmektedir. Başlama süresi bazı duyarlı kişilerde bir kaç dakikaya kadar inebilir. Aspirin alımından sonra gelişen akut bronkospazma baş ve boyunda flushing, nazal akıntı, konjonktival irritasyon/akıntı ve hatta şok ile solunum durması
dahi eşlik edebilir. Bu tip reaksiyon yaşla birlikte artma gösterir. Bazen sadece persistan rinitli kişilerde bu tip bir reaksiyon veya ani olarak rinitin artması veya başlaması şeklinde de ortaya çıkabilir.
Başlangıçta aspirin veya bir diğer NSAİİ alımından sonra bazen sadece periorbital bir anjioödem görülebilir ve bu durum AİA için risk kabul edilebilir. Periorbital lokalize anjioödem için genç yaş ve atopinin risk olduğu bildirilmiştir. AİA'lı hastaların dörtte bir bölümünde ise duyarlı olunan ilaç alındığında astım atağı yerine akut ürtiker veya anafilaksi tablosu da gelişebilir. Bu tip reaksiyonun sıklığı ve derecesi yaşla birlikte artmaz. Hedef organ deri olup astıma eşlik eden dermografizm ve kronik ürtikeri olanlarda daha sık görülür. Birçok araştırıcı en sık reaksiyonların mikst tipte olduğunu kabul etmektedir.
Hastaların üçte ikisi hanım olup 30–40 yaş arasındadır. Çocuklarda nadirdir. Genellikle önce başlayan ve yıllar süren persistan tipte rinit/rinosinüzit sonrasında nazal polip, astım ve analjezik intoleransı gelişmektedir. Rinit bazı hastalarda astım sonrasında spontan olarak düzelebilir. Astım ve analjezik intoleransı, kronik rinit/rinosinüzit başlangıcından 5-10 yıl sonra ortaya çıkmaktadır. Astım ve analjezik intoleransı ise genellikle bir yıl arayla ortaya çıkar. Poliplerin görülme sıklığı %50 –95 olup genelikle bilateraldir ve rekürrens sıktır. Hastalarda polip olması atopi kriteri olarak kabul edilmemelidir, atopi oranı %10–50 arasında değişmektedir. Genelde polipleri olan kişilerde astım görülme oranı ise %40 dolaylarındadır. Son yıllarda AİA'lıların zaman içinde %1-2'sinin Churg- Strauss Sendromu(CSS)'na döndüğü gözlenmiştir. Oral antilökotrien ilaçların, bu dönüşte rollerinin olup olmadığı konusu tartışılmış ve bugün ekseriyetle olmadığı kabul edilmektedir.
Aspirin intoleransı olanlarda indometazin, fenoprofen, naproxen, zomepirak ve ibuprofen ile
%100'e varan oranlarda çapraz reaksiyonlar bildirilmiştir. Bu oran mefenamik asit için %60, fenilbutazon için %42'dir. Hastaların bir bölümünde bulunan panik hastalığı da ilaçlara bağlı reaksiyonlarla karışabilir. Herhangi bir ilaca duyarlılığı olan bir kişi diğer ilaçları alırken de korkmakta ve bazı histerik reaksiyonlar yanlışlıkla ilaç allerji veya intoleransı olarak kabul edilmektedir. Bazen bu iki durumun birlikte olması tabloyu daha da karıştırmaktadır.
AİA'lı hastaların tartrazin, monosodyum glutamad, sülfitler gibi gıda boya ve katkı maddelerine daha fazla miktarda duyarlı oldukları zannedilmektedir. Tüm astmalıların %1'inden azında ise aspirin, mefenamik asit, indometazin, aminopirin veya dipyron ile klinik düzelme veya bronkodilatasyon bildirilmiştir. Bu hastalarda antibiotiklere ve gıdalara allerji veya intolerans daha sıktır.
PATOGENEZ
AİA bugün için üst ve alt solunum yollarının agressif mukozal inflamasyonu olarak kabul edilmektedir. Astımın ayrı bir fenotipi olarak düşünülen bu durum rinit, astım ve yaygın polipozise yol açmaktadır. AİA'da hava yollarındaki kronik inflamasyonun başlaması için mutlaka analjezik alınması gerekli değildir, ancak analjezik alımı inflamasyonu arttırır ve astım atağını presipite edebilir. Bu yoğun inflamasyon ortamında nazal kavite ve yüz sinüslerinde kolayca polipler gelişmektedir. AİA'lı hastaların bronş biopsilerinde astmatik eozinofilik inflamasyonun daha ağır seyrettiği görülmektedir.
İmmün histokimyasal çalışmalar inflamasyonda görevli olan eozinofillerin fazla miktarlarda LTC4 sentetaz içerdiklerini göstermektedir. AİA'ların bronş biopsilerinde LTC4 sentetazın, aspirin duyarlılığı olmayan astımlılardan 5 kat, sağlıklı kişilerden 9 kat fazla olduğu gözlenmiştir. AİA'lı hastaların idrarlarındaki LTE4 düzeyi ise ilaç intoleransı olmayan astımlılara göre 2-10 kat daha yüksektir. Aspirin provokasyonu sonrasında da nazal/bronş lavajı ve idrarda belirgin LTE4 düzeyi yükselmektedir.
Aspirin ve NSAİİ'lar benzer etkileri sonucunda, antiinflamatuar özelliklerini araşidonik asitten prostoglandinlerin sentezlenmesinde rol alan siklooksijenaz (COX) enzimini inhibe ederek gösterirler.
NSAİİ'ların COX enzimi üzerinde yaptıkları inhibisyon ölçüsünde aspirin ile çapraz reaksiyon verdikleri bilinmektedir.
TEDAVİ
AİA'nın tedavi prensipleri astımın genel tedavi prensiplerinden farklı değildir. Klinik tabloya eşlik eden nazal polip ve rinosinüzit için mutlaka ek tedavi verilmelidir. Rinit ve polip gereğinde medikal, gereğinde de cerrahi metodlarla tedavi edilmelidir. Rinosinüzitin antibiyotik ve nazal antiinflamatuar tedavi ile erken kontrolu önemlidir. Tetrasiklin ve makrolid grubu, antibiotik etkilerinin yanısıra antiinflamatuar etkilerinin de olmasından dolayı tercih edilmelidir. Steroidler, rinosinüzit ve nazal polip tedavisinde en etkin ilaç grubudur. Topikal steroidler rinit semptomlarında azalma, pasajdaki ödemde düzelme, poliplerde küçülme ve nükste kısmi azalma sağlar, fakat koku alma duyusuna karşı etkileri zayıftır. Sistemik steroidler ise koku alma duyusu da dahil olmak üzere bütün semptomlar üzerine etkilidir. Antihistaminik ve kromonlar da zaman zaman tedaviye eklenebilir. Bu tedaviye yanıt vermeyen durumlarda polipektomi gündeme gelmektedir. Ancak cerrahi sonrası nüks oranı yüksektir. Sık nüks ve ilaçlarla kontrol altına alınamayan AİA'lılarda alternatif bir tedavi olarak, aspirin desensitizasyon seçeneği de düşünülmelidir. Lökotrien antagonistleri özellikle bu tip astımda düşünülmeli ve bu hastaların takibi sırasında gelişebilecek Churg-Strauss sendromu ve benzeri eozinofilik pnömonik sendromlar yönünden de dikkatli olunmalıdır.
Aspirin intoleransı tüm salisilatları kapsamaz. Aspirin intoleransı olan hastaların sodyum salisilat, salisilamid, kolin magnezyum trisalisilat, benzidamin, klorokin, dekstropropoksifen veya kodein gibi ilaçları kullanabildikleri bilinmektedir. Ancak bu ilaçların analjezik etkileri zayıf olup antiinflamatuar etkileri yoktur. Kodein ülkemizde kırmızı reçete ile ve bir reçetede toplam 1 gram yazılmaktadır (20-30 mg'lık kaşe veya kapsüller halinde). Analjezik intoleransı olan hastaların ancak üçte ikisi parasetamolu sorunsuz olarak alabilmektedir. Nimesulid ve meloksikam gibi göreceli selektif COX2 inhibitörleri de bir diğer emniyetli alternatif grup olarak görünmektedir.
Yeni araştırmaların bir bölümü AİA'nın uygun bir genetik veya klinik belirtecinin bulunması ve böylelikle AİA yönünden riskli kişilerin tanınmasına yöneliktir. Hastalığın patogenezinde viral infeksiyonların rolü net olarak bilinmemektedir. Eğer bu konuda ilerleme sağlanır ve özel bir virüs veya bazı virüsler izole edilirse, bunlara karşı aşılama ve tıbbi tedavi gündeme gelebilir. Gelecekte belki de astım teşhisi konulan kişiler ilk olarak bazı genetik belirteçler yönünden incelenerek, klinik fenotiplerin ayırımına gidilecek ve ileriye yönelik bazı viral etkenlerden uzun süreli korunma amacıyla özel aşılanmalar yapılacaktır. AİA'lılar için her geçen gün yeni bir alternatif NSAİ ilaç kullanıma çıkmaktadır.
B. Beta blokerler
Bu grup ilaçların da astımı etkilediği net olarak bilinmektedir. Göz damlası içindeki miktarları dahi astım atağını presipite edebilir. Miyokard infarktüsü sonrası gibi zorunlu durumlarda kontrol altındaki hafif derece astımda selektif beta-1 bloker (örneğin 50 mg Atenolol) dikkatle verilebilir.
Ancak orta ve ağır derece astımda verilmemelidir. Bu tür ilaçlarla olan bronkospazmda antikolinerjiklerin tek başına veya kısa etkili bir betamimetik ile birlikte olarak, etkili olduğu gösterilmiştir.
C. Anjiotensin konverting enzim inhibitörleri (ACEİ)
Kullanan hastaların %20'ye kadar varan oranlarında öksürük görülür ve hastaların yarısında bu ilaçların kesilmesi gerekir. Bu etki ACEİ ilaçların hepsinde benzer orandadır, kendi aralarında fark bulunmamaktadır.Astımlıların çoğu aslında bu ilaç grubunu rahatlıkla kullanabilir. Astımın veya astmatik semptomların aktive olması veya bronş hiperreaktivitesi nadiren bildirilmiştir. ACE inhibisyonu öksürük refleksini arttırmaktadır. Öksürük ilacın başlangıcından kısa süre sonra çıkabileceği gibi aylar veya yıllar sonra da çıkabilir. İlaç kesildikten bir kaç günle 4 hafta arası bir zamanda öksürük kesilir, kesilmezse başka nedenler aranmalıdır.
ACEİ bağlı öksürük zencilerde daha sık görülmektedir. Anjiotensin II antagonistleri bu hastalarda alternatif olarak denenebilir. Ancak daha ender olmakla birlikte bu grup ilaçlarla da benzer reaksiyonlar bildirilmiştir.
KAYNAKLAR
1. Samter M, Beers FR. Intolerence to aspirin. Clinical studies and consideration of its pathogenesis.
Ann Intern Med 68: 975-983, 1968.
2. Zeitz HJ. Bronchial asthma, nasal polyps, and aspirin sensitivity: Samter's Syndrome. Clin Chest Med 9 : 567-576, 1988.
3. Probst L, Stoney P, Jeney E, Hawke M. Nasal polyps, bronchial asthma and aspirin sensitivity. J Otolaryngol 21 : 60-65, 1992.
4. Karakaya G, Demir AU, Kalyoncu AF. From analgesic intolerance to analgesic induced asthma: are there some determinants? Allergol Immunopathol 28: 229-37, 2000.
5. Szczeklik A. Aspirin induced asthma: New insights into pathogenesis and clinical presentation of drug intolerance. Int Arch Allergy Appl Immunol 90: 70-75, 1989.
6. Kalyoncu AF, Karakaya G, Şahin A, Barış Yİ. Occurence of allergic conditions in asthmatics with analgesic intolerance. Allergy 54: 428-435., 1999.
7. Szczeklik A. Analgesics, allergy and asthma. Drugs 32(Suppl 4): 146-163, 1986.
8. Stevenson DD, Simon RA. Sensitivity to aspirin and nonsteroidal anti-inflammatory drugs. In (eds):
Middleton E, Ellis EF, Yunginger JW, Reed CE, Adkinson NF, Busse WW. Allergy: Principles and Practice. 5th edition, St Louis, Missouri: Mosby Company, 1998; 1225-1234.
9. Ameisen JC, Capron A. Aspirin sensitive asthma. Clin Exp Allergy 20 : 127-129, 1990.
10. Szczeklik A, Stevenson D. Aspirin induced asthma: Advances in pathogenesis and management. J Allergy Clin Immunol 104: 5-13, 1999.
11. Asero R. Risk factors for acetaminophen and nimesulide intolerance in patients with NSAID- induced skin disorders. Ann Allergy Asthma Immunol 82 : 554-558, 1999.
12. DaCruz DP, Barnes NC, Lockwood CM. Difficult asthma or Churg-Strauss Syndrome? BMJ 318:475-476, 1999.
13. Wecchsler ME, Garpestad E, Flier SR, Kocher O, Weiland DA, Polito AJ, Klinek MM, Bigby TD, Wong GA, Helmers RA, Drazen JM. Pulmonary infiltrates, eosinophilia, and cardiomyopathy following corticosteroid withdrawal in patients with asthma receiving zafirlukast. JAMA 279 : 455- 457, 1998.
14. Vane JR. The mode of action of aspirin and similar compounds. J Allergy Clin Immunol 58: 691- 712, 1976.
15. Stevenson DD. Aspirin and nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Immunol Allergy Clin North Am 15: 529-549, 1995.
16. Stevenson DD. Adverse reactions to nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Immunol Allergy Clin North Am 18(4): 773-798, 1998.
17. Barranco P, Lopez-Serrano C. General and epidemiologic aspects of allergic drug reactions. Clin Exp Allergy 28(Suppl. 4): 61-62, 1998.
18. Sladek K. Nasal polyposis. Mechanisms and management. European Network on aspirin induced asthma (AIANE) Newsletter, February 1999.
19. Maikle D. Aspirin sensitivity and recurrent polyposis. Clin Otolaryngol 13: 1-3, 1988.
20. Larsen K. The clinical relationship of nasal polyps to asthma. Allergy Asthma Proc 17 : 243-249, 1996.
21. Szczeklik A. Mechanisms of aspirin induced asthma. Allergy 52: 613-619, 1997.
22. Kalyoncu AF (Editör). Bronş astması ve analjezik intoleransı. Bilimsel Tıp Yayınevi Ankara 2000.
23. Bavbek S, Çelik G, Ediger D ve ark. The use of nimesulide in patients with acetylsalicylic acid and nonsteroidal antiinflammatory drug intolerance. J Asthma 36: 657-63, 1999.
24. Karakaya G, Demir AU, Kalyoncu AF. Is there an association between bronchial asthma, food allergy/ intolerance and analgesic intolerance? Eur Respir J 13: 227-8, 1999.
25. Bavbek S, Çelik G, Ediger D ve ark. Severity and associated risk factors in adult asthma patients in Turkey. Ann Allergy Asthma Immunol 85: 134-9, 2000.
26. Karakaya G, Kalyoncu AF. Safety of nimesulide, meloxicam and rofecoxib as alternative analgesics. Allergol Immunopathol, 28: 317-19, 2000.
27. Kalyoncu AF, Karakaya G, Şahin AA, Artvinli M. Experience of 10 years Churg-Strauss Syndrome: An accompaniment to or a transition from aspirin-induced asthma? Allergol Immunopathol 29(5):151-56, 2001.
28. Karakaya G, Demir AU, Kalyoncu AF. Paracetamol and asthma. Thorax; 56(7): 586, 2001.
29. Carol C, Soberman JE, demirkan K, self T. Beta-blockers after myocardial infarction: Do benefits ever outweigh risks in asthma? Cardiology; 92: 99-105, 1999.
30. Wood R. Bronchospasm and cough as adverse reactions to the ACE inhibitors captopril, enalapril and lisinopril. A controlled retrospective cohort study. Br J Clin Pharm 39: 265-70, 1995.
31. Lunde H, Hedner T, Samuelsson O. Dyspnoea, asthma and bronchospasm in relation to treatment with angiotensin converting enzyme inhibitors. BMJ 308(6920): 18-21, 1994.
32. Rosenow EC, Myers JL, Swensen SJ, Pisani RJ. Drug-induced pulmonary disease: an update.
Chest 102: 239-50, 1992.
33. Ryrfeldt A. Drug-induced inflammatory responses in the lung. Toxicology letters. 112-113: 171,6, 2000.
