B
eynin nasýl çalýþtýðý ile ilgili bilgilerimiz son yýllar içinde büyük bir oranda geliþmiþtir. Fonksiyonel görüntüleme tekniklerinde yakalanan teknolojik yeni-likle ile beraber nöroanatomik bilgilerimiz, yeni nörofizyolojik bilgiler ile birleþmesi önümüze yeni bilgi ufuklarýnýn açýlmasýný saðlamýþtýr. Ayný anda hücre içinde iþlev gören ikincil haberci sistemi ve gen ekspresyonu hakkýnda yeni bilgiler daðarcýðýmýza katýlmýþtýr. Bu önemli geliþmeler ile beraber psikiyat-rik hastalýklar hakkýnda ileri sürülen modelleri yeniden geliþtirme gereksinimi doðmuþtur.Nöronal iþlevler, nöronlarýn yapýlarý ile paralellik gös-terir. Gelen uyarýlar karþýsýnda nöronlar dendrit yapýlarýný deðiþtirebilir ve yeniden yapýlanmasýný saðlayabilir. Bu durum kendisini daha fazla dendritik ucun oluþmasý ile veya var olan dendtiritik uçlarýn çekilmesi ile gösterebilir. Son yýllarda eriþkin beyninde de yeni hücrelerin oluþtuðunun gösterilmesi ve bu yeni oluþumun çevresel, endokrin ve farmakolojik parametrelerden etkilendiðinin ortaya çýkmasý nörona olan bakýþýmýzý bir kez daha geri dönmeyecek þekilde deðiþtirmemize neden olmuþtur.
Biz bu yazýda yeni geliþmeler çerçevesinde major depresyonda oluþtuðu varsayýlan morfolojik ve iþlevsel deðiþikliklerin nörotrofik faktörler ile olan
iliþkisini tartýþacaðýz. Konunun anlaþýlabilirliði açýsýn-dan elden geldiðince temel bilgileri vermeye çalýþa-caðýz. Ancak unutulmamalýdýr ki nöron içinde geliþen olaylar hakkýndaki bilgimizin büyük bir kýsmý pre-klinik çalýþmalardan ve depresyonun hayvan model-lerinden gelmektedir. Bu nedenle hayvan modellerinin temeli olan öðrenilmiþ çaresizlik ve stres modellerinde gelen bilgileri genelleme konusunda dikkatli olmak gerekmektedir. Duygudurum bozuklularýnýn genel etiyolojisi ve evrimsel sürecin etkisi baþka yerlerde gözden geçirilmiþtir (Doksat ve Savrun 2002). Bugün için major depresyonun saðaltýmýnda etkili olduðunu bildiðimiz ilaçlarýn hiçbir tanesi klinik et-kisini kullanýlmaya baþlandýðý ilk günler içinde göstermemektedir. Buna raðmen, farmakodinamik etkileri daha alýnan ilk dozlar sonrasýnda izlenmekte-dir. Son 10 yýl içinde bu kendi içinde uyumsuz görü-nen durumun altýnda yatan süreç yoðun olarak araþtýrýlmaktadýr.
Depresyonda izlenen yapýsal deðiþiklikler
Depresyon hastalarýnda yapýlan postmortem çalýþma-larda en sýk olarak orbitofrontal kortekste nöronlarýn hacminde küçülme, orbito ve prefrontal kortekste (özellikle pre ve subgenual singulat kortekste) glial hücrelerin1 sayýsýnda azalma izlenmiþtir (Manji ve ark. 2001, Ongur ve ark. 1998, Rajkowska 2000, Cotter ve ark. 2001). Beyin görüntüleme teknikleri ile bu bölgelerde hem iþlevsel hem de yapýsal deðiþiklik-ler saptanmýþtýr (ayrýntýlar için bkz. Gönül 2001). Bu çalýþmalarýn sonuçlarý deðerlendirildiðinde
depres-Nörotrofik Faktörler
Yrd. Doç. Dr. Ali Saffet GÖNÜL*, Yrd. Doç. Dr. Fisun AKDENÝZ*
* Ege Üniversitesi Týp Fakültesi Psikiyatri Anabilim Dalý Affektif Hastalýklar Birimi, ÝZMÝR
yonda hücrelerde (glial) sayýsal anlamda kayýp veya (nöronal ve glial) hacimde küçülme olduðunu ileri sürmek yanlýþ olmayacaktýr.
Depresyonun etiyolojisinde genetik geçiþin çok önem-li olduðu kabul edilmek ile beraber, stres verici yaþam olaylarýnýn ve endokrinolojik patolojilerin de depres-yon oluþumda önemli roller üstlenebileceði bilinmek-tedir (Kessler 1997). Birçok klinik çalýþma depresyon hastalarýnýn bir alt grubunda yüksek glukokortikoid salýnýmý veya hipotalamo-pituitary-adrenal (HPA) eksende hiperaktivite tespit etmiþtir (Gold ve ark. 1995, Sapolsky 2000). Bu eksendeki deðiþikliðe para-lel olarak gerek depresyonda gerekse Cushing hastalýðýnda hippokampal bölgelerde atrofi izlen-miþtir (Sapolsky 2000). Hippokampal atrofi ile hastalýk süresi (glukokortikoidlerin yüksek olduðu süre) arasýnda bir iliþki olduðu ileri sürülmektedir. Hippokampal alanlardaki deðiþikler her ne kadar depresyonun duygulaným (affektif) belirtilerini açýkla-mak için yeterli deðil ise de, limbik sistem içinde yer almasý ve strese olan hassasiyeti nedeniyle hücresel deðiþikliklerin araþtýrýlmasý için uygun bir zemin oluþ-turmasý yüzünden depresyon ile ilgili bir çok araþtýr-ma bu organcýk üzerinde gerçekleþtirilmektedir (McEven 2000). Bu nedenle bu araþtýrmalarýn so-nuçlarýný beynin diðer bölgelerine genellerken dikkatli olmamýz gerekmektedir. Bununla beraber hipokampal atrofi ile depresyondaki biliþsel bozulmalar arasýnda doðrudan bir iliþki gösterilmiþtir (Sapolsky 2000). Eriþkin sýçanlara kronik stres uygulanmasý veya glukokortioid verilmesi sonucunda hippokampal CA3 bölgesindeki piramidal nöronlarýn apikal dendrit-lerinin sayýsýnda ve boyutlarýnda azalma izlenmiþtir (McEven 2000, Magarinos ve ark. 1996). Ayný zaman-da uzun süreli stresin veya glukokortikoid ve-rilmesinin yine hippokampal dentat girustaki kök hücrelerinin çoðalmasýný ve farklýlaþmasýný (nöroge-nesis2) engellediði gözlenmiþtir (Gould ve ark. 1992, 1997). Bununla beraber bu güne kadar stres veya depresyon nedeniyle nöronal hücre kaybý bildirilmemiþtir. Elimizdeki bu veriler ile depresyon veya uzun süren stres sýrasýnda dendritik yapýlarda bozulmanýn, nörogenezdeki yavaþlama/durmanýn hastalýðýn hücresel temeldeki patolojiyi yansýttýðýný söylemek yanlýþ olmayacaktýr.
Depresyonda izlenen morfolojik deðiþiklerin olasý hücresel mekanizmalarý
Sapolsky (2000) yüksek glukortikoid seviyesinin
deðiþik etki düzenekleri ile nöronlara zarar verdiðini iddia etmiþtir. Yüksek glukokortikoid seviyesi nöron-larý glutamat toksitesine daha açýk hale getirdiði gibi kalsiyum etki düzeneðini de bozmaktadýr. Glukoz taþý-masýný engellemesi ve oksijen radikallerinin oluþ-masýna yol açmasý yüksek glukokortikoid seviyelerinin neden olduðu diðer sorunlardýr. Glial hücreler glutamatýn metabolizmasýnda önemli roller üstlenmektedir. Bu hücrelerin azalmasý depres-yon süresince glutamatýn yeterli düzeylerde metabo-lize olmadýðýný ve buna ikincil olarak da nöronal tok-sisitenin geliþtiðini bize düþündürtmektedir. Glutamat, "uzun dönemli potansiyalizasyon - long term potentiation3" için gerekli bir nörotransmitter olmasýna raðmen sinaptik aralýkta yüksek yoðunluk-lara ulaþmasý durumunda nekrotik sürece ve hücre ölümüne yol açabilmektedir.
Eriþkin beyinde izlenen ve nöron kaybý ile giden diðer bir süreç ise apopitozdur. Bu programlý hücre ölümünde pro-apopitotik (BAX, BAD) ve antiapopi-totik (BCL-2, BCL-xL) proteinlerin dengesindeki deðiþimin yol açtýðý düþünülmektedir (Þekil 1) (Yuan ve Yanker 2000). Depresif hastalarda postmortem çalýþmalarda belirgin hücre kayýplarýnýn olmamasýna raðmen hippokampal bölgelerde özellikle de entorinal korteks, subiculum, dentat girus ve CA1 ve CA4'de apopitozun izine rastlanmaktadýr (Lucassen ve ark. 2001).
Nörotrofik faktörler
Ýlk nörotrofik faktör olan nöron büyüme faktörü (NGF) Levi-Montalcini, Hambuger ve Cohen tarafýndan nöronlarýn morfolojik yapýlarýný korumalarý ve büyümelerini araþtýran çalýþmalarýnýn sonucunda bulunmuþtur (Levi-Montalcini 1987). NGF, hedef organ (nöron) tarafýndan salgýlanmakta ve akson ter-minallerindeki reseptörlerine baðlandýktan sonra ret-rograd taþýma ile geriye doðru taþýnmaktadýr (Korsching ve Thoenen 1983). Bu sistem diðer endokrinolojik sistemlerden hedef organýn ayný zamanda salgýlayýcý organ olmasý nedeniyle farklýlýk gösterirken daha çok vücut savunma sisteminde görev alan hücreler ile benzerlik göstermektedir. Bir baþka deyiþle, nöron yaþamak, farklýlaþmak ve nöroplas-tisite için kendi salgýladýðý nörotrofik faktörlere gereksinim duymaktadýr (McAllister ve ark. 1995, Schuman 1999).
Beyinden köken alan nörotrofik faktör (BDNF), NT-3, NT-4/5 ve NT-6 bilinen diðer nörotrofik faktörlerdir.
Nörotrofik faktörler iki deðiþik reseptör üzerinden etki gösterirler; yüksek baðlanma gösterdikleri tirozinki-naz (Trk) reseptörleri ve daha düþük baðlanma göster-dikleri pan-nörotrofik reseptör p75'tir. NGF, Trk A reseptörüne baðlanýrken; BDNF ve NT-4/5, Trk B re-septörüne NT-3, Trk C rere-septörüne baðlanmaktadýr (Greene ve Kaplan 1995). P75 ise Trk reseptörleri ile kompleks bir yapý oluþtururlar ve sinyal iletimi mo-düle ederler (Barker ve Shooter 1994). Nörotrofik fak-törler resepfak-törlerine baðlandýktan sonra resepfak-törleri ile beraber hücre içine alýnmaktadýr (nörotrofik faktörlerin reseptör kinetikleri Poo (2001) tarafýndan tartýþýlmýþtýr).
Depresyon ve nörotrofik faktörler
Depresyon ile iliþkili araþtýrmalarýn sonucunda BDNF'nin diðer nörotrofik faktörlere göre daha fazla öne çýktýðý görülmektedir. BDNF etkisini Ras/MAPK
(mitogen activated protein kinase) yolu ile göstermek-tedir (Þekil 1) (Thonen 1995). Stres altýnda kalýnmasý veya glukokortikoid verilmesi sonucunda hippokam-pal dentat girusta, CA1, CA3 bölgelerinde BDNF'yi kodlayan mRNA miktarýnda düþme izlenirken, Trk B reseptörünü kodlayan mRNA oranýnda artma izlen-miþtir (Smith ve ark. 1995, Nibuya ve ark. 1999). Depresyonda BDNF'nin hangi etki düzeneði ile azaldýðý tam olarak bilinmemektedir. Kortikosteroidle-rin BDNF geninin promotor bölgesini baskýladýðý fikri ileri sürülmüþtür (Schaaf ve ark. 2000). Bununla be-raber gen transkripsiyonundan çok önceki adýmlarda sorunlarýn olabileceði ve cAMP-CREB sinyal yolaðýnýn da BDNF'deki azalmadan sorumlu olabileceði düþü-nülmektedir. Depresif hastalarýn temporal korteksle-rinde antidepresan saðaltým ile düzelen siklik-CREB kodlayan mRNA'da azalma tespit edilmiþtir
Þekil 1. Antidepresan saðaltýmýn yol aktive ettiði sistemler. Bu sistemler sonucunda BDNF ve BCL-2 gen ekspresyonu
artarken, BAD proteini fosforile edilerek inaktive olmaktadýr. Hücrenin ürettiði BDNF, yine ayný hücre için uyarýcý olmaktadýr. Antidepresan saðaltým Glutamat 5-HT veya NE BDNF NMDA α1-R 5-HT2R β1-R 5-HT4,7 α2, β- R 5-HT1A,7 TrkB Ras Raf AC cAMP PKA CREB BDNF gen ekspresyonu BCL-2 gen ekspresyonu
Hücre yaþamý için gereken iþlevler, nöronal plastisite Ca++/Ca-M kinaz Gs MEK Erk 1/2 Rsk 2 BAD
(Dowlatshahi ve ark. 1998). Bu düþünceyi destekleyen bir diðer bulgu cAMP oluþmasýný saðlayan adenil sik-laz enziminin depresif hastalarýn kortekslerinde azal-masýdýr (Dowlatshahi ve ark. 1999).
Yapýlan çalýþmalar uzun süre antidepresan kul-lanýmýnýn sonunda cAMP üretimi ile giden adýmlarda artýþ olduðunu göstermiþtir (Duman ve ark. 1997). cAMP ile artýþý ile beraber protein kinaz A (PKA) art-maktadýr (Nestler ve ark. 1989). Bu adýmlarýn sonun-da bir transkripsiyon faktörü olan CREB (cAMP response element binding) fosfatlanmaktadýr. CREB, hedef genin kontrol eden DNA bölgesine baðlanarak gen transkripsiyonunun baþlatýlmasýnda önemli bir rol üstlenir.
Yapýlan araþtýrmalarda deðiþik sýnýflara ait antidepre-san ilaçlarýn (desipramin, imipramin, fluoksetin, sert-ralin) süreðen kullanýmý ve tekrarlayan elektrokonvül-sif nöbetler sonucunda hippokampusta CREB mRNA ve proteininde artýþ izlenmiþtir (bu konu Duman ve ark. (2001) tarafýndan ayrýntýlý olarak gözden geçi-rilmiþtir). Elimizdeki bilgiler bize zamansal açýdan önce cAMP artýþýnýn olduðunu ve daha sonra CREB mRNA ve proteininin artýþýný göstermektedir. CREB fosforilasyonu cAMP-PKA yolu dýþýnda nörotrofik faktörlerin aktive ettiði ras-MAPK (þekilde Ras-MEK olarak gösterilmiþtir) ve Ca++/kalmodulin baðlý protein kinaz yolu ile de aktive olmaktadýr. Antidepresan etki gösteren ilaçlar deðiþik yollar ile CREB fosforilasyonunu ve transkripsiyonunu artýr-maktadýr (Þekil 1). Noradrenejik (β-adrenerjik ve α1-adrenerjik) ve serotenerjik (5-HT4,7) reseptörlerin uyarýlmasý ile cAMP-PKA yolu aktive olurken, α1-adrenerjik ve 5-HT2 reseptörlerin uyarýlmasý ile Ca++/kalmodulin baðlý protein kinaz ve PKC yolu aktive olmaktadýr (Duman 1998, Shaywitz ve Greenberg 1999, Lin ve ark. 1998, Lambert ve ark. 2001). BDNF ile Ras-MAPK yolu uyarýlmaktadýr (Ghosh ve ark. 1994). Son zamanlarda yapýlan araþtýr-malarda antidepresan etkinin oluþmasý için gerekli olan uyarýnýn saðlandýðý post-sinaptik 5-HT1A resep-törünün uyarýlmasý ile ras-mapk yolunun4 aktive olduðu görülmektedir (Mendez ve ark. 1999). Antidepresan ilaçlarýn veya uygulamalarýn ortak adýmý olarak görülen CREB, nöronal yaþamýn ve sinaptik iþlevlerin devamý için gerekli olan genleri aktive etmektedir (Poo 2001). Bunlardan içinde en önemlisi BDNF'yi kodlayan gendir. Antidepresanlarýn süreðen kullanýmý sonunda limbik sistemlerde
özel-liklede hippokampusta BDNF ekspresyonunda artýþ izlenmiþtir (Nibuya ve ark. 1995). Stres öncesi antidepresan verilmesinin strese baðlý BDNF düzey-lerinin veya eksresyonunun azalmasýný engellediði gösterilmiþtir (Nibuya ve ark. 1995, Butterweck ve ark. 2001). Antidepresan alan kiþilerde yapýlan post-mortem incelemelerde antidepresan almayanlara göre daha yüksek oranlarda BDNF seviyesi tespit edilmiþtir (Chen ve ark. 2001). Bu bulguyu destekleyen bir baþka çalýþmada sýçanlarda öðrenilmiþ çaresizlik modeli yaratýlarak oluþturulan depresyon sýrasýnda beyine BDNF verilmesi sonucunda modelin geri döndüðü izlenmiþtir (Siuciak ve ark. 1996). Karege ve arkadaþlarý (2002) major depresyon tanýsý almýþ hastalarda serum BDNF seviyelerini saðlýklý kont-rollere göre daha düþük bulmuþlardýr. Bu çalýþmada, serum BDNF seviyesinin beyindeki BDNF miktarlarýný ne kadar bir doðruluk ile yansýttýðý tartýþmalýdýr. Bir nöronun yaþamýný devam ettirmesi için gerekli olan en önemli gereksinim, o nöronun uyaran almasý ve sinaptik iþlevlerine devam etmesidir (Ghosh ve ark. 1994). Uyaran almayan ve iþlevleri durmuþ nöronlar-da apopitoz izlenmektedir. Aktif nöronlarnöronlar-da ise iþlevlere paralel olarak BDNF yapýmýnda ve salýnýmýn-da artýþ izlenmektedir (Ghosh ve ark. 1994, Poo 2001). Alýnan uyaranlar ile beraber BDNF hem yeni sinaptik oluþumlara yol açmakta hem de bir pro-apopitotik protein olan BAD yapýmýný engellemektedir (Poo 2001, Bonnie ve ark. 1999). BDNF transkripsiyonunda rol oynayan CREB proteini ayný zamanda anti-apopitotik olan BCL-2 seviyesini de artýrmaktadýr.
Nörotrofik faktörler ve morfolojik deðiþiklikler Bugün için dendritlerin nöronlarýn en dinamik yapýlarý olduðu kabul edilmekte ve onlarýn yapýsýndaki deðiþikliklerin nöroplastisiteyi yansýttýðý düþünülmek-tedir. Antidepresanlarýn ve BDNF'nin dendritik yapý-sýný deðiþtirmeleri ile ilgili bilgilerimiz ise yetersiz ve bizi sonuca götürmekten uzaktadýr. Antidepresanlar içinde sadece tianeptinin süreðen kullanýmýnýn strese baðlý dendiritik deðiþiklikleri önlediði bildirilirken flu-oksetinin benzer bir etkisinin olmadýðý görülmüþtür (Watanabe ve ark. 1992). BDNF'nin doðrudan ve-rilmesi sonucunda ise dendritik yapýlarda beklenen tomurcuklanma gözlenmemiþtir (Horch ve ark. 1999). Depresyonun saðaltýmýna yol açan giriþimler içinde sadece tekrarlayan elektrokonvülsif nöbetlerin dendri-tik tomurcuklanmaya yol açtýðý bilinmektedir (Vaidya ve ark. 1999, Lamont ve ark. 2001). Bu sonuçlar BDNF'ün özellikle sinaptik yapýlarda yol açtýðý deðiþikliklerin dendritik oluþumlarý etkileyemeyecek
boyutta olduðu fikrini bize vermektedir. Bununla beraber süreðen antidepresan (tianeptin) kullanýmýnýn hippokampal bölgede yeni nöron oluþumunu artýrdýðý gözlenmiþtir (Malberg ve ark. 2000). Antidepresan-larýn nörogenezi 5-HT1Areseptörleri üzerinde uyardýðý ile ilgili olarak elimizde güçlü kanýtlar bulunmaktadýr (Jacobs ve ark. 2000).
Sonuç olarak, nöronun yaþamasý için uyaran almasý ve iþlev görmesi þarttýr. Bu iþlevlerini yerine getirirken kendisinin salgýladýðý bir nörotrofik faktör olan BDNF
hem hücrenin uyarana uyumunu saðlayan yapýsal sinaptik deðiþikliklere yol açarken, diðer taraftan programlý hücre ölümü olan apopitoza engel olmak-tadýr. Bugünkü bilgilerimiz depresyonda bozulan nöronal morfolojinin düzelmesi ve iþlevin yeniden kazanýlmasý için BDNF ekspresyonu þart olduðu fikri-ni vermektedir. Bu fikrin en önemli doðrulayýcýsý etkili olan tüm antidepresanlarýn BDNF ekspresyonunu artýrmasýdýr. Son yýllarda önemli geliþme gösteren bu alanda daha yolun baþýndayýz gibi gözükmektedir.
1 GLÝAL HÜCRELER: Beyinde nöronlar dýþýnda yer alan hücrelerdir. Bir çok alttipi bulunur ve sayý olarak nöronlarýn 10 katý kadardýrlar. Bir çok önemli iþlevleri vardýr. Bunlarýn arasýnda beyin kan bariyerini oluþturmak, hücre dýþý K+dengesini ve nöronlarýn beslenmesi için gerekli olan düzeneði saðlamak bulunmaktadýr. En önemli görevlerinden biri de glutamatý sinaptik alandan alarak metabolize etmektir.
2 NÖROGENESÝS: Eriþkin beyninde nörogenez bir çok hayvanda gösterilmiþtir (Gould ve ark. 1999, Gage 2000, Gross 2000). Eriþkin memeli beyninde ise sadece 2 alanda izlenmiþtir, olfactory bulb ve hipokampus. Nörogenez hipokampusun subgranüler bölgesinde baþlar, hücrelerin farklýlaþmasý ve granüler bölgeye göç etmesi ile sonlanýr. Nörogenez, zengin çevresel uyaran, öðrenme, egzersiz, estrojen, ile artarken, yaþ, stres, opioidler, ekssitatuar amino asitler ile azalmaktadýr.
3 UZUN DÖNEMLÝ POTANSÝYALÝZASYON - LONG TERM POTENTIATION: Memelilerde özellikle hippokampal öðrenme için ileri sürülen modellerden biridir. Presinaptik hippokampal hücrelerde oluþun uzun süreli uyarým sonucunda post-sinaptik nöronda uzun süreli yanýtýn oluþmasýdýr. Glutamatýn NMDA reseptörleri aracýlýðý ile bu sistemde rol aldýðý düþünülmektedir. Bu sýrada post-sinaptik nöron büyük bir olasýlýkla nitrik oksit aracýlýðý ile pre-sinaptik nöron ile iletiþim kurmaktadýr.
4 Lityum ve valproat gibi duygudurum dengeleyicileri de ayný yolu aktive etmektedirler (Yuan ve ark. 2001). Dolayýsýyla bu yolun özgüllüðünü araþtýran baþka çalýþmalara gereksinim bulunmaktadýr. Lityum ve valproatýn yine ayný yol üstünden frontal ve hippokampal alanlarda BCL-2 düzeylerini artýrdýðý gösterilmiþtir (Manji ve ark. 2000).
Barker PA, Shooter EM (1994) Distruption of NGF binding to low affinity neurotrophin receptor p75LNTR reduces NGF binding TrkA on PC12 cells. Neuron, 12:203-215.
Bonni A, Brunet A, West A ve ark. (1999) Cell survival pro-moted by the Ras-MAPK signaling pathway by transcription-dependent and intranscription-dependent mechanisms. Science, 286:1358-1362.
Butterweck V, Winterhoff H, Herkellam M (2001) St John's wort, hypericin, and imipramine: A comparative analysis of mRNA levels in brain areas involved in HPA axis control fol-lowing short-term and long-term administration in normal and stressed rats. Mol Psychiatry, 6:547-564.
Chen B, Dowlatshahi D, MacQueen GM ve ark. (2001) Increased hippocampal BDNF immunoreactivity in subjects treated with antidepressant medication. BioI Psychiatry, 50:260-265.
Cotter D, Mackay D, Landau S ve ark. (2001) Reduced glial cell density and neuronal size in the anterior cingulate cortex in major depressive disorder. Arch Gen Psychiatry, 58:545-553. Doksat K, Savrun M (2002) Duygudurum bozukluklarýnýn pato-fizyolojisi ile ilgili son geliþmeler-1. Yeni Symposium, 40:90-99.
Dowlatshahi D, MacQueen OM, Wang JF ve ark. (1998)
Increased temporal cortex CREB concentrations and antide-pressant treatment in major depression. Lancet, 352:1754-1755.
Dowlatshahi D, MacQueen OM, Wang JF ve ark. (1999) G Protein-coupled cyclic AMP signaling in postmortem brain of subjects with mood disorders: effects of diagnosis, suicide, and treatment at the time of death. J Neurochem, 73:1121-1126.
Duman RS (1998) Novel therapeutic approaches beyond the 5-HT receptor. BioI Psychiatry, 44:324-335.
Duman RS, Heninger OR, Nestler El (1997) A molecular and cellular theory of depression. Arch Gen Psychiatry, 54:597-606.
Duman RS, Nakagawa S, Malberg J (2001) Regulation of adult neurogenesis by antidepressant treatment. Neuropsychopharmacology, 25:836-844.
Gage F (2000) Mammalians neural stem cell. Science, 287:1433-1438.
Ghosh A, Carnahan J, Greenberg ME (1994) Requirement for BDNF in activity-dependents survival of colical neurons. Science, 263:1618-1623.
Gold PW, Licinio J, Wong ML ve ark. (1995) Corticotropin KAYNAKLAR
releasing hormone in the pathophysiology of melancholic and atypical depression and in the mechanism of action of antide-pressant drugs. Ann N Y Acad Sci, 771:716-729.
Gould E, Cameron HA, Daniels DC ve ark. (1992) Adrenal hor-mones suppress cell division in the adult rat dentate gyrus. J Neurosci, 12:3642-3650.
Gould E, McEwen BS, Tanapat P ve ark. (1997) Neurogenesis in the dentate gyrus of the adult tree shrew is regulated by psychosocial stress and NMDA receptor activation. J Neurosci, 17:2492-2498.
Gould E, Vail N, Wagers M ve ark. (2001) Adult-generated hip-pocampal and neocortical neurons in macaques have a tran-sient existence. Proc Natl Acad Sci U.S.A., 98. 10910-10917. Gönül AS (2001) Major depresif bozuklukta beyin görün-tüleme bulgularý: Patofizyolojisini açýklayabilecek teorilerden ne kadar uzaktayýz? 3P Dergisi, 9:359-377.
Greene LA, Kaplan DR (1995) Early events in neurotropin sig-naling via Trk and P 75 receptors. Curr Opin Neurobiol, 5:579-587.
Gross CG (2000) Neurogenesis in the adult brain: Death of dogma. Neurosci, 1:67-73.
Horch HW, Kruttgen A, Portbury SD ve ark. (1999) Destabilization of cortical dendrites and spines by BDNF. Neuron, 23:353-364.
Jacobs B, van Praag H, Gage FH (2000) Adult brain neurogen-esis and psychiatry; a novel theory of depression. Mol Psychiatry, 5:262-269.
Kessler RC (1997) The effects of stressful life events on depres-sion. Annu Rev Psychol, 48:191-214.
Korsching S, Thoenen H (1983) Nerve growth factor in sym-pathetic ganglia and corresponding target organs of the rat: Correlation with density of sympathetic innervations. Proc Natl Acad Sci U.S.A., 80:3513-3516.
Lambert HW, Weiss ER, Lauder JM (2001) Activation of 5-HT receptors that stimulate the adenylyl cyclase pathway posi-tively regulates IGF-I in cultured craniofacial mesenchymal cells. Dev Neurosci, 23:70-77.
Lamont SR, Pawls A, Stewart CA (2001) Repeated electrocon-vulsive stimulation, but not antidepressant drugs, induces mossy fiber sprouting in the rat hippocampus. Brain Res, 893:53-58.
Levi-Montalcini R (1987) The nerve growth factor 35 years later. Science, 235:1154-1162.
Lin RZ, Chen J, Hu ZW ve ark. (1998) Phosphorylation of the cAMP response element-binding protein and activation of transcription by alpha adrenergic receptors. J BioI Chem, 273:30033-30038.
Lucassen PJ, Muller MB, Holsboer F ve ark. (2001) Hippocampal apoptosis in major depression is a minor event and absent from subareas at risk for glucocorticoid overexpo-sure. Am J Pathol, 158:453-468.
Magarinos AM, McEwen BS, Flugge G ve ark. (1996) Chronic psychosocial stress causes apical dendritic atrophy of hip-pocampal CA3 pyramidal neurons in subordinate tree shrews. J Neurosci, 16:3534-3540.
Malberg JE, Eisch AJ, Nestler EJ ve ark. (2000) Chronic antide-pressant treatment increases neurogenesis in adult hippocam-pus. J Neurosci, 20:9104-9110.
Manji HK, Drevets WC, Charney DS (2001) The cellular neuro-biology of depression. Nat Med, 7:541-547.
Manji HK, Moore GJ, Chen G (2000) Clinical and preclinical evi-dence for the neurotrophic effects of mood stabilizers: impli-cations for the pathophysiology and treatment of manic-depressive illness. BioI Psychiatry, 48:740-754.
McAllister AK, Lo DC, Katz LC (1995) Neurothrophins regulate dendritic growth in developing visual cortex. Neuron, 15:791-803.
McEwen BS (2000) The neurobiology of stress: from serendip-ity to clinical relevance. Brain Res, 886:172-189.
Mendez J, Kadia TM, Somayazula RK ve ark. (1999) Differential coupling of serotonin 5-HTIA and 5-HTIB receptors to activation ot. ERK2 and inhibition of adenylyl cyclase in transfected CHO cells. J Neurochem, 73:162-168.
Nestler El, Terwilliger RZ, Duman RS (1989) Chronic antide-pressant administration alters the subcellular distribution of cAMP-dependent protein kinase in rat frontal cortex. J Neurochem, 53:1644-1647.
Nibuya M, Morinobu S, Duman RS (1995) Regulation of BDNF andtrkB mRNA in rat brain by chronic electroconvulsive seizure and antidepressant drug treatments. J Neurosci, 15:7539-7547.
Nibuya M, Takahashi M, Russell DS ve ark. (1999) Chronic stress increases catalytic TrkB mRNA in rat hippocampus. Neurosci Lett, 267:81-84.
Ongur D, Drevets WC, Price JL (1998) Glial reduction in the subgenual prefrontal cortex in mood disorders. Proc Natl Acad Sci U.S.A., 95:13290-13295.
Poo MM (2001) Neurotrophins as synaptic modulators. Nat Rev Neurosci, 2:24-32.
Rajkowska G (2000) Histopathology of the prefrontal cortex in major depression: What does it tell us about dysfunctional monoaminergic circuits? Prog Brain Res, 126:397-412. Sapolsky RM (2000) Glucocorticoids and hippocampal atrophy in neuropsychiatric disorders. Arch Gen Psychiatry, 57:925-935.
Schaaf MJ, De Kloet ER, Vreugdenhil E (2000) Corticosterone effects on BDNF expression in the hippocampus. Implications for memory formation. Stress, 3:201-208.
Schuman EM (1999) Neurotropin regulation of synaptic trans-mission. Curr Opin Neurobiol, 9:105-109.
Shaywitz A, Greenberg M (1999) CREB: A stimulus-induced transcription factor activated by a diverse array of extra cellu-lar signals. Annu Rev Biochem, 68:821-861.
Siuciak JA, Lewis DR, Wiegand SJ ve ark. (1996) Antidepressant-like effect of brain derived neurotrophic factor (BDNF) Pharmacol Biochem Behav, 56:131-137.
