Özgür Yorbık*, Adnan Cansever**, Teoman Söhmen***
ÖZET
Amaç: Ç eşitli k a n ıtla r o tis tik b o z u k lu ğ u n etiyo lo jisin d e g e lişim se l sü re c in ö n e m li olabileceğini d e s te k le m e k te d ir. B u y a z ın ın am acı, n ö ro g elişim sel s ü r e ç ve o tis tik b o z u k lu k ta b u sü re c in so n u c u n d a o lu şa b ile c e k n ö ro p a to lo jik b ulguları g ö zd e n g eçirm ektir. Yöntem: B u d erlem ede, o tis tik b o z u k lu k , n ö ro n a l göç, s in a p tik b u d a n m a v e program lı h ü c r e ö lü m ü y le ilgili seçilm is y a zı ve k ita p la r g ö zd en g e çirildi v e so n u çla rı özetlendi. Sonuç: O tizm in m e y d a n a g e lm e sin d e b ir ç o k m e r k e z i s in ir s is te m i böl
g e si d ü ş ü n ü l m ü ş s e de, b o z u k lu ğ u n n ö ro b iyo lo jik tem eli b ilin m e m e k te d ir. O tizm de, m e r k e z i s in ir s is te m i araştırm aları, b o z u k lu ğ u n ö zgül b ir b eyin bölgesi tu tu lu m u n d a n çok, n ö ro n a l bağlantı b o z u k lu ğ u o ld u ğ u iz le n im in i v e rm ekted ir. Nöropatoloji, nörobiyoloji, b iyo kim y a , u y k u , y a p ıs a l ve fo n k s iy o n e l n ö ro g ö r ü n tü le m e calışm aları, a n o rm a l n ö ro n a l g ö çü n , s in a p tik b u d a n m a n ın ve program lı h ü c r e ö lü m ü n ü n o tis tik b o z u k lu ğ u n etyo lo jisin d e rol oynayabileceğini d ü ş ü n d ü r m e k te d ir . Tartışma: G ü
n ü m ü z e k a d a r y a p ıla n çalışm alarda y ö n te m s e l g ü ç lü k le r ve o tizm in h e te r o je n ite si n e d e n iy le s o r u n la r vardır. O tis tik b o z u k lu k ta , y a ş a m ın e rk e n d ö n e m le rin d e k i n ö ro n a l göç, s in a p tik b u d a n m a ve pro g ra m lı h ü c r e ö lü m ü n d e olası b o z u k lu ğ u d o ğ ru la ya ca k izle m çalışm alarına ih tiy a ç vardır.
Anahtar sözcükler: O tis tik b o z u k lu k , n ö ro n a l göç, program lı h ü c r e ö lü m ü , s in a p tik b u d a n m a . SUMMARY: NEURONAL ASPECTS IN AU TISM
Objective: S evera l lin e s o f evid e n ce s u p p o r t th e n o tio n th a t d e v e lo p m e n ta l p ro c e s s m a y b e im p o r
ta n t in th e etiology o f a u tis tic disorder. T h e a im o f th is p a p e r is to review th e n e u ro d e v e lo p m e n ta l p ro c e s s a n d th e re p o rte d n e u ro p a th o lo g ica l fin d in g s in a u tis tic d iso rd er th a t m a y b e a c o n se q u e n c e o f d is tu rb a n c e s in th is p ro c e ss. Method: S e le c te d p a p e rs a n d b o o k s reg a rd in g to a u tis tic disorder, n e u ro n a l m igration, sy n a p tic p r u n in g a n d a p o p ito sis are review ed, a n d th e c o n se q u e n c e s are s u m m a riz e d in p r e s e n te d review. Results: M a n y regions o f th e ce n tra l n e r v u s s y s te m h a v e b een im p lica te d in th e g e n e sis o f a u tis m , b u t th e neurobilogical b a sis o f th e d iso rd er r e m a in s u n k n o w n . In v e s ti
g a tio n o f cen tra l n e r v u s sy s te m in a u tis m g iv e d im p re s sio n o f th e d iso rd er m a y be a n e u r o n a l circu itr y d iso rd er r a th e r th a n in v o lv e m e n t a specific brain region. N europathological, neurobiological, b i
ochem ical, sleep, str u c tu r a l a n d fu n c tio n a l n e u ro im a g in g s tu d ie s su g g e s te d th a t a b n o rm a l n e u ro n a l m igration, sy n a p tic p r u n in g a n d a p o p ito sis m a y p la y a role in th e etiology o f a u tis tic disorder. Conc
lusion: T h e resea rch to d a te h a s b een h in d e r e d b y m eth o lo g ica l d ifficu lties a n d th e h e te r o g e n e ity o f a u tism . L o n g itu d in a l s tu d ie s in a u tis m are n e e d e d to confirm a p o te n tia l d e fe c t in n e u r o n a l m ig ra tion, sy n a p tic p r u n in g a n d a p o p ito sis d u r in g ea rly d e v e lo p m e n ta l o f life.
K ey words: A u tis tic disorder, n e u r o n a l m igration, a p o p ito sis, sy n a p tic p ru n in g .
GIRIŞ
Otizm sosyal karşılılıkta ve etkileşimde bozuk
luk, olağan dışı sınırlı ve tekrar edici davranış
larla karakterize nörogelişimsel bir sendrom dur (APA 2000). Yaşamın ilk üç yılında başlar ve sü
reğendir. Otizmi olan çocuklar birbirine tam a
mıyla benzemezler, klinik olarak heterojen bir bozukluktur. Zam anla çocukta gözlenen özgül davranışlarda bile değişiklikler olabilir (Lord ve ark. 2000).
Otizm in nedeni henüz bilinmemekle birlikte, ge
netik, nörokimyasal, nöroanatom ik çalışmalar bozukluğun patofizyolojisi hakkında ip uçları
* Uzm. Dr., GATA Tıp F ak. Ç ocuk R u h Sağlığı ve H a s ta lıkları A n a b ilim Dalı, A n ka ra .
** Yrd. Doç. Dr., GATA Tıp Fak. R u h Sağlığı ve H a sta lık ları A n a b ilim Dalı, A n ka ra .
*** Prof. Dr., GATA Tıp Fak. Ç ocuk R u h Sağlığı ve H a s talıkları A n a b ilim Dalı, A n ka ra .
vermeye başlamıştır. Hücre göçü anormallikleri, program lı hücre ölüm ü ve anorm al sinaptik bu
danm a olası etyolojik nedenler arasındadır. Şi
zofreni, bipolar bozukluk gibi farklı psikiyatrik bozuklukların etyolojisinde de bu patolojik sü
reçlerin rol oynayabileceği ileri sürülm üştür (Beckmann ve Jakob 1991, Feinberg 1982-83, Keshavan ve ark. 1994, Margolis ve ark. 1994, Post ve ark. 2001).
Bu yazının amacı otizmde, hücre göçü anorm al
liklerine, anormal program lı hücre ölüm üne ve sinaptik budanm aya işaret eden verileri okuyu
cuya aktarmaktır. Bilgilerimize göre, bu yazı otizm de bu konularla ilgili ilk gözden geçirme yazısı niteliğini taşımaktadır.
Ç ocuk ve G ençlik R u h Sağlığı Dergisi : 9(2) 2 0 0 2
Normal Hücre Göçü Ve Sinaptik Budanma Beyin gelişimi ovum un döllenm esinden sonra başlar, ergenlik ve genç erişkinliğe kadar devam eder (Keshavan 1999). N öronların, prim itif nöro- epiteliyal hücrelerden farklılaşması üç dönem de gerçekleşir: (i) N öronların özgül alt tiplerinin m eydana gelmesi ve çoğalması (ii) Hücrelerin özgül yerlerine göçleri (iii) Hücrelerin olgunlaş
ması ve özgül bağlantıların kurulm ası (Parent 1996). Nörogenesisin erken dönem lerinde nö- roblastlar aşırı bir şekilde çoğalırlar (Edelman 1987). Programlı hücre ölüm ü, nöronal göç ve si- naptik çoğalma gebeliğin ikinci trim esterinde başlar (Keshavan 1999). Nöroblastlar hedef böl
gelerine göç ederlerken ve uygun bağlantılar ku
rarken birbirleriyle çetin bir şekilde yarışırlar.
Ancak, hedefleriyle uygun bağlantılar kurabilen nöronlar hayatta kalır. Gerald Edelman bu d u ru m u "nöronal Darwinism " olarak adlandırm ıştır (Edelman 1987). D oğum dan sonra sinaptik yo
ğunlukta artm a olur ve 2-3 yaşlarında en fazla yoğunluğa ulaşır; ergenlikte program lı sinaptik budanm ayla, m erkezi sinir sistemi (MSS) nin ya
pısal ve işlevsel değişimi gerçekleşir (Feinberg 1982-83, Keshavan 1999). Gerçekten on yaşında
ki bir çocuk ile 16 yaşındaki bir gencin problem çözme yetileri arasında da belirgin farklılık var
dır. işlevsel güç artarken, nöroanatom ik plastisi- tenin azalıyor olması görünüşte çelişkilidir. An
cak, bir problem in çözüm ünde gereğinden fazla nöronal bağlantıların işlevsel olarak organize ol
ması güçtür, onun yerine belli bir nöron grubu mantıklı düşünm e ve problem çözmede daha et
kili olabilir (Feinberg 1982-83). Bu yazıda, nöro
nal budanm aya bağlı olarak kazanıldığı ileri sü
rülen merkezi sinir sistemi (MSS) yetileri için "iş
levsel güç"terim inin kullanılması tercih edilmiş
tir.
MSS'de hücre çoğalması, gelişimi, göçü ve ölü
m ü pek çok etken tarafından düzenlenm ektedir.
Bu konuda en çok nörotransm itterler, kadherin- ler, adezyon molekülleri, nörotrofik faktörler (büyüme faktörleri), nöroregülinler, trio protein
ler üzerinde çalışmalar sürdürülm ektedir (Bate
m an ve Van Vactor 2001, N guyen ve ark. 2001, Rogister ve ark. 1999, Tepass ve ark. 2000). Yeni doğan ve gelişen hücrelerin işlevselliğini kazan
maları için diğer hücrelerle "sinaps" yapmaları gerekir. Olgunlaşan nöroblastlar gelişigüzel si
naps kurm azlar. Aksine belli hedef hücreler ta
rafından özgül bir tarzda "cezbedilirler". Akson
ların hareketleri büyüm e konisi (growth cone) denilen ucun uzamasıyla m eydana gelir. Büyü
me konisi, protoplazm ik bir uzantı olan filopo- dia'nin ileri doğru gitmesi (protrusion), yapış
ması (adhesion), ve kasılması (contraction) ile gerekli m ekanik gücü kazanır. Burada özellikle hücre yapışkanlığını etkileyen m oleküllerin bü
yüm e konisine yardımcı olduğu düşünülm ekte
dir. Beynin özgül yerlerinde nöronların toplan
masını sağlayan proteinler izole edilmiştir (Mos
cona ve H ausm an 1977). Bu moleküller "hücre adezyon molekülleri (cell adhesion molecules, CAM)" olarak adlandırılırlar. "Sinir hücresi adezyon molekülleri (nerve cell adhesion mole
cules, N-CAM)" ve ekstraselluler matrikse yer- leşm is olan "substrat adezyon m olekülleri (substrate adhesion molecules, SAM)" (örneğin laminin, fibronektin, kondronektin) hücrenin ze
m ine yapışm asında etkili olan m oleküllerdir (Barth 1987). Dolayısıyla ekstraselluler matriks- ten kaynaklanan yapışkanlık gibi m ekanik fark
lılıklar da hücre göçünde önem kazanm aktadır.
Aksonların uzaklardaki hedeflerini bulm alarına ise çeşitli büyüm e faktörleri yardımcı olurlar. Si
nir hücresi büyüm e faktörü (Nerve grow th fac
tor, NGF), hedef hücrede sentezlenir ve salınır.
Tam olarak nasıl çalıştığı bilinmese de, NGF nö
ronların gelişimi ve hayatta kalması için zorun
ludur. NGF' nin reseptörü de tanımlanmıştır (Levi-M ontalcini ve Calissano 1979, Parent 1996). Filamin 1 nöronal göçün başlaması için, lissensephaly-1 (LIS1) ve doublecortin (DCX) gö
çün devam etmesi için, reelin göç eden nöronla
rın preplate'e girmesi için gereklidir. Fukutin ise serebral korteksin üstünde nöron göçünün d u r
durulm asında (dur işareti) rol oynar (Gleeson 2001).
N öronların hayatta kalm asında ve nöronal bağ
lantıların düzenlenm esinde çevrenin de kritik bir önemi vardır. Son yıllarda yapılan çalışma
larda beynin "yeniden şekillenebilir" olduğu, deneyim lerle performansını, stratejisini değişti
rebildiği ortaya konm uştur. Beynin yapısal orga
nizasyonu ve bütünleyici işlevi çevreyle etkileşi
m ine bağlı olduğundan, deneyim lerin etkisi, özellikle gelişimin erken dönem lerinde önem kazanm aktadır (Parent 1996).
Nöronal göç bozuklukları, kortikal displaziye neden olan gelişimsel beyin bozukluklarını içe
rir. Nöronal göçün bozulm ası sonucunda, etkile
nen bireylerde tipik olarak zeka geriliği ve epi
lepsi gözlenir. Bu bozuklukların daha ciddi şe
killeri bebeklikte m eydana gelmekle birlikte, ye- nidoğandan yetişkinliğe kadar her dönem de so
ru n oluşabilir. Hücre göçü bozuklukları, odaksal ya da yaygın olabilir veya gelişimin herhangi bir dönem inde oluşabilir. Bu d urum da farklı klinik ve radyolojik görünüm ler m eydana gelir. Örne
ğin, nöronal göçün başlam asındaki bozukluk so
nucunda periventriküler heterotopi; göçün de
vam etmesindeki sorun nedeniyle klasik lisense- fali ve çift korteks, preplate'e nöronların girme
sindeki bozukluk sonucunda lisensefali ile bir
likte serebellar hipoplazi ve "dur işareti"nin ol
maması sonucunda da kaldırım taşı lisensefali (cobblestone lissensephaly) m eydana gelir (Gle- eson 2001).
Otizmde Anormal Nöronal Göç, Programlı Hücre Ölümü Ve Sinaptik Budanmanın Kanıt
ları
Otizmde, anorm al nöronal göç, program lı hücre ölüm ü ve sinaptik budanm anın kanıtları, yapısal ve fonksiyonel beyin görüntülem e yöntem lerin
den, uyku çalışmalarından, nöropatoloji, mole- küler biyoloji ve biyokimya araştırm alarından gelmektedir.
Nöropatolojik Çalışmalar
Otizm de yapılan nöropatolojik çalışmalarda be
yin korteksi, serebellum, hippokam pus, amigda- la, enthornial korteks, m amiller cisimcik, medial septal çekirdek ve anterior singulatda gelişimsel anorm allikler bildirilm iştir (Bailey ve ark. 1998, Bauman 1996, Kemper ve Bauman 1993). Otizm de ayrıca bazı alanlarda kortikal kalınlıkta ve nö- ronal yoğunlukta artm a, m oleküler tabakada nö
ronların gözlenmesi, nöronal dezorganizasyon, beyaz ve gri cevherin sınırının iyi ayırt edileme
mesi, nöronal heterotopiler, birim başına düşen hücre sayısında artış, polim ikrogria ve beyaz cevherde bazı odaklarda nöron sayısında artışı içeren kortikal gelişim anormallikleri tespit edil
m iştir (Bailey ve ark. 1998, Kemper 1988, Ritvo ve ark. 1986). Coleman ve arkadaşları (1985), g lia/n ö ro n oranının otizm de daha küçük oldu
ğunu göstermişlerdir. Beyin sapında, hipoplas- tik fasial çekirdek, superior olive ve inferior oli- ve'de şekil bozuklukları, olivari kompleksle il
gili ektopik nöronlar, genişlemiş arkuat çekir
dekle birlikte olivari displasi ve lokus sereleusta anorm allikler bildirilm iştir (Bailey ve ark. 1998, Rodier ve ark. 1996). Serebellumda purkinje hüc
re yoğunluğunda azalma, dentate çekirdekte anormallikler, olivari hücrelerinin konvolusyo- nu n periferine doğru toplanm a eğilimleri, genç bireylerde inferior olivari ve serebellar çekirdek
lerde genişlemiş nöronlar, yetişkinlerde ise infe
rior olivari nöronlarının boyutunda ve serebellar çekirdek nöronlarının sayısında ve boyutunda azalm alar gözlenmiştir (Arin ve ark. 1991, Ba
um an ve Kemper 1985, Kemper ve Bauman 1993). H ippokam pus, subikulum , amigdala, sep
tal çekirdekler, mamiller cisimcik, anterior sin- gulat girusun korteksi gibi çeşitli ön beyin bölge
lerinde, birim başına düşen hücre sayısının arttı
ğı ve hücrelerin daha küçük olduğu bulunm uş
tu r (Kemper ve Bauman 1998). Ayrıca çeşitli ça
lışm alarda otistiklerin daha büyük beyin hacmi
ne sahip oldukları ortaya konulm uştur (Bailey ve ark. 1998).
Otopsi çalışmaları, otizm de MSS'nin birçok yeri
nin etkilendiğini, anorm al nöronal göçün ve be
yin hücre sayısının kontrolündeki aksaklıkların otizmdeki gelişimsel anorm alliklerde rol oyna
yabileceğini düşündürm ektedir (Bailey ve arka- daslari 1998, H ardan ve ark. 2001 b, Kemper ve Bauman 1998).
Bebeklik Ve Ergenlikte Uyku
Elektroensefalografisi (EEG) Değişiklikleri Ve Otizmde Uyku Çalışmaları
Genel olarak uyku EEG'sindeki en belirgin deği
şiklik yaşam ın erken bebeklik dönem inde ve er
genlikte m eydana gelir. Uyku EEG'si değişiklik
lerinin bebeklik dönem inde nöroanatom ik teme
li bellidir. Beyin, yaşam ın ilk dönem inde, nöro
nal bağların, sinaptik yoğunluğun, miyelinizas- yonun ve hücre boyutunun artmasıyla, hızlı bir şekilde gelişir. Nöronal olgunlaşmayla birlikte bu yapısal değişiklikler, EEG dalgalarının artm a
sından ve doğum dan hem en sonra rudim enter olarak görülen ya da hiç görülm eyen EEG karak
teristiklerinin görülm esinden sorum lu olabilir (Feinberg 1982-83).
Otizm de şimdiye kadar çok az sayıda uyku ça
lışması yapılmıştır. Yapılan uyku çalışmalarında polisomnografi, otistik bozukluğun patofizyolo- jisi hakkında önemli ip uçları vermiştir: (i) Anor
mal bir şekilde REM uykusunun, NREM uyku dönem inde gözlenmesi, otistik ergen ve genç erişkinlerde olgunlaşmayla ilgili bir sorunu d ü şündürm ektedir (Diomedi ve ark. 1999). Yeni doğanlarda da benzer örüntü bildirilmistir (Par- melee 1968). Bu du ru m otistik bozuklukta işlev
sel farklılaşmayı m eydana getirecek olan sinap
tik budanm anın yetersizliğiyle ilişkili olabilir.
(ii) Sağlıklı kişilerde yapılan çalışmalarda REM uykusu ile öğrenme ve bellek arasında önemli bir ilişki olduğu bildirilm iştir (McGrath ve Co
hen 1978). Ancak otistik bozuklukta yapılan bir çalışmada (Diomedi ve ark. 1999), REM uyku oranıyla zihinsel yetiler arasında ilişki gösterile
memiştir. Bu oldukça ilginç bir durum dur. Ge
leneksel zeka ölçme yöntem lerinin otistik birey
lere uygun olm adığına işaret edebileceği gibi (Diomedi ve ark. 1999), MSS nin bazı bölgelerin
de uygun budanm anın yetersizliği nedeniyle,
"işlevsel farklılaşmanın" m eydana gelmediği ile de açıklanabilir. (iii) Uyku çalışmalarında, otistik bireylerde kontrol grubuna göre, daha yüksek R indeksi görülm üştür (Diomedi ve ark. 1999, Elia ve ark. 1993). R indeksi, REM uykularındaki yüksek frekanslı dalgaların düşü k frekanslılara oranıdır. Otistik gruptaki R indeksinin yüksekli
ği, bilgi özelliği taşımayan, gereksiz, tekrarlayıcı ve sürekli bir biçimde gelen uyarıyı gösteriyor olabilir; bu du ru m inhibitör yolların azalmasın
d an ya da kontrolündeki değişm eden kaynakla
nabilir ve sonuçta bilgiyi organize etme yetisi
azalır (Diomedi ve ark. 1999). Bu kortikal disin- hibisyon sonucu, stereotipiler, algı bozuklukları, sosyal davranışlarda azalma, dikkat sorunları, öğrenm e güçlükleri gibi otizm in klinik tablosu oluşabilir. Diomedi ve arkadaşlarının (1999), R indeksi ile ilgili varsayımları da anorm al sinap
tik budanm a, program lı hücre ölüm ü ya da nö- ronal göç ile uyum ludur.
Fonksiyonel Beyin Görüntüleme Yöntemleri Glukoz metabolizması ve beyin kan akım ındaki değişiklikler, sinapsların fonksiyonel aktivitesin- deki değişiklikleri yansıtır (Boddaert ve Zilbovi- cius 2002). Otistik bozuklukta ilk kuşak Pozitron Emisyon Tomografi (PET) ve SPECT çalışmala
rında bölgesel anorm allik tespit edilmemiştir (Herold ve ark. 1988, Zilbovicius ve ark. 1992).
Ancak daha sonraki geliştirilmiş PET çalışmala
rında, beyin m etabolizm asında global artm a gözlenm iştir (Horwitz ve ark. 1988, Rumsey ve ark. 1985). Bu duru m yetersiz sinaptik bud an
m aya işaret edebilir.
G örüntülem e yöntem lerindeki tekniğin gelişme
siyle birlikte, otizm de yapılan çalışm alarda MSS'de bölgesel anorm allikler bildirilmiş ve bo
zukluğun patofizyolojisiyle ilgili ip uçları edinil
meye başlanılmıştır. Son zam anlarda yapılan PET ve SPECT çalışmalarında bitemporal, tem- poro-frontal ve tem poro-parietal hipoperfüzyon gözlenm iştir (Boddaert ve Zilbovicius 2002, Mo- untz ve ark. 1995, Ohnishi ve ark. 2000, Zilbovi- cius ve ark. 2000). Otistik bozuklukta gözlenen bölgesel hipoperfüzyon ise MSS'nin bazı bölge
lerinde aşırı sinaptik budanm adan kaynaklana
bilir.
Gelişimsel açıdan değerlendirildiğinde, fonksi
yonel beyin görüntülem e teknikleri normal be
yin gelişimine eşlik eden metabolik değişiklikle
ri izlemek için kullanılabilir (Boddaert ve Zilbo
vicius 2002). Otizm de yapılan bir SPECT çalış
m asında, frontal korteksin olgunlaşması değer
lendirilmiştir (Zilbovicius ve ark. 1995). Üç-dört yaşlarındaki otistik çocuklarda frontal hipoper
füzyon tespit edilirken, aynı çocuklara üç yıl sonra yapılan tetkikte sonucun normal olduğu
gözlenmiştir. Bu durum , otistik bozuklukta MSS olgunlaşm asındaki gecikmeyi düşündürm ekte
dir.
Yapısal Beyin Görüntüleme Yöntemleri Otistik bozukluğun MSS'nin yapısal görüntüle
me çalışmalarında daha çok M anyetik Rezonans G örüntülem e (MRG) yöntemiyle bölgesel ölçüm teknikleri (region-of-interest) kullanılmıştır. Son zam anlarda bölgesel ölçüm teknikleri dışında, yine MRG tekniğine d ayanan "voxel based m orphom etri" (VBM) yöntemi geliştirilmiştir.
VBM yöntemi, daha az zam an harcayarak çok sayıdaki deneğin, tüm beynin gri ve beyaz cev
herleri yoğunluğunu, nokta nokta (voxel) birbi- riyle istatistiksel olarak karşılaştırılmasını ola
naklı kılar.
Niteliksel MRG çalışmalarında bazı otistik birey
lerde kortikal m alform asyonların gözlenmesi otizm in etyolojisinde nöronal göç anormallikle
rinin önemli olabileceğini düşün d ü rm ü ştür (Pi- ven ve ark. 1990). Otizm de MRG tekniğine daya
lı bölgesel ölçüm yöntem lerinde ise genellikle çelişkili sonuçlar bulunm uştur. Serebellumda, değişik çalışmalarda serebellar verm al lobul VI- V lI'nin boyutu normal, artm ış ve azalmış; ver
mal lobul VIII-X'un boyutu azalmış, I-V'in boyu
tu normal, artmış; serebellar hacmin tüm ü art
mış olarak bulunm uştur (Courchesne ve ark.
1994, H ardan ve ark. 2001 a, Hashimoto ve ark.
1995, Levitt ve ark. 1999, Piven ve ark. 1997 a, Manes ve ark. 1999). Courchesne ve arkadaşları (1994) MRG görüntülem e yöntem inde, otistik bi
reylerin serebellar verm ian hipoplazi ve hiperp- lazi olmak üzere iki alt grubu m eydana getirdi
ğini ileri sürm üştür. Beyin sapında yapılan çeşit
li çalışmalarda, otizme özgü olmamakla birlikte (Ciesielski ve ark. 1997, Hashimoto ve ark. 1993 a), ponsun boyutu normal, azalmış; mesensefa- lon ve m edulla oblangata'nın boyutu azalmış;
beyin sapının boyutu ise normal olarak tespit edilmiştir (Courchesne ve ark. 1994, H ardan ve ark. 2001, Hashimoto ve ark. 1993 a,b). Temporal loblarda, posterior hippokam pus, subikulum , CA1-CA3'un kesit alanı normal; hippokam pu-
sun boyutu normal, azalmış; am igdalanın boyu
tu normal, azalmış, artmış; dentate alanın (den
tate girus + CA4) kesit alanı azalmış olarak bu lunm uştur (Aylward ve ark. 1999, H aznedar ve ark. 2000, H ow ard ve ark. 2000, Saitoh ve ark.
1995, Saitoh ve ark. 2001, Piven ve ark. 1998). Sağ anterior singulat g iru s'u n hacm inde azalm a otizm çalışmalarında diğer bir bulgudur (Hazne
d ar ve ark. 1997, 2000). Kaudat çekirdeklerin ha
cimlerinde artm a gözlenirken, lentikuler çekir
dekler normal olarak bulunm uştur (Sears ve ark.
1999). Korpus kallosum un boyutu normal; kor
pus kallosum un gövde, anterior ve posterior alt bölgelerinin boyutları ise küçük olarak bildiril
m iştir (Egaas ve ark. 1995, H ardan ve ark. 2000, Manes ve ark. 1999, Piven ve ark. 1997 b). Tüm beynin toplam boyutunda, ayrıca temporal, pa
rietal ve oksipital lob; lateral, orta serebral ve üçüncü ventrikul boyutlarında artm a bulun
m uştur (Hardan ve ark. 2001 b, Piven ve ark.
1995, Piven ve ark. 1996). Parietal loblarda korti
kal hacim kaybı tespit edilmiş, bu du ru m u n kom şu superior frontal ya da oksipital loblara kadar uzandığı bildirilm iştir (Courchesne ve ark. 1993). ilginç olarak MRG çalışmalarında, ya
şa bağlı m eydana gelen gri cevher değişiklikleri
nin otistik deneklerde normallere göre daha farklı olduğu ortaya konulm uştur. Iki-üç yaşın
daki otistik çocukların normal çocuklardan daha fazla (%12) serebral gri cevheri olduğu, ancak daha büyük otistik çocuk ve ergenlerde ise bu d u ru m u n gözlenm ediği bildirilm iştir (Courc
hesne ve ark. 2001).
Abell ve arkadaşları (1999) yüksek işlevli 15 otis
tik çocukta yaptıkları VBM çalışmasında, sağ pa- rasingulat sulkusta, sol oksipito-temporal kor- tekste ve sol inferior frontal kortekste gri cevher yoğunluğunda azalma; sol am igdala/periam ig- daloid kompleks, sağ inferior tem poral girus, sol orta tem poral girus yoğunluğunda ise artm a gözlemişlerdir. Ayrıca, otistik çocuklarda sere- bellum da bilateral olarak gri cevherde yoğunluk artışı tespit edilmiştir.
Otizm de gözlenen MSS'nin bü tün yapısal deği
şiklikleri, anorm al sinaptik budanm a, program lı hücre göçü ve ölüm ü ile açıklanabilir. Yapısal
beyin görüntülem e yöntem lerindeki faklılıklar farm akoterapi, eşlik eden tanılar, yaş, cinsiyet, ırk ve bozukluğun heterojenitesinden kaynakla
nabilir.
Moleküler Biyoloji Ve Biyokimya Çalışmaları Reelin ve Bcl-2, aksonal gelişimde, program lı hücre ölüm ünde ve beynin normal olarak kat
m anlara ayrılm asında rol oynarlar (Adams ve Cory 1998, Ogawa ve ark. 1995). Otizm de anor
mal hücre göçünün ve program lı hücre ölüm ü
n ün purkinje hücreleri kaybından sorum lu ola
bileceği varsayımına dayanarak, otistik ve nor
mal bireylerin postm ortem serebellar korteksle- rinde Reelin ve Bcl-2 proteini araştırılmış ve her ikisinde de d üşüklük tespit edilmiştir (Fatemi ve ark. 2001 a,b).Reelin geniyle ilgili olarak yapılan genetik bir çalışmada da, RELN genin 5'UTR triplet tekrarının fazla o lduğu gösterilm iştir (Persico ve ark.2001).
Diğer taraftan p53 geni, bir çok genin dışa vuru- m unda önemlidir (Palecek ve ark. 1999). P53, hücre döngüsü, DNA onarımı, program lı hücre ölüm ü gibi hücre işlevlerini düzenleyen tüm ör baskılayıcı p ro tein d ir (Araki ve ark. 2000).
P53'un, Bcl-2 geninin çalışmasını düzenlediği bi
linmektedir. Bcl-2, güçlü bir şekilde program lı hücre ölüm ünü inhibe eden, hücre zarına bağ
lanmış bir proteindir. Fetal MSS dokusunda, P53 ve Bcl-2 fazla m iktarda gözlenir. Otistik denekle
rin postm ortem parietal kortekslerinde yapılan bir çalışmada, kontrol grubuna göre p53 düzey
lerinin önemli oranda yüksek (%130); Bcl-2 d ü zeylerinin ise istatistiksel olarak anlamlı olma
makla birlikte, %30 oranında düşük olduğu göz
lenm iştir (Fatemi ve H alt 2001). Üstelik p53 ve Bcl-2 düzeylerindeki değişmelerin, Otizm Tanı Envanteri (Autism Diagnosis Inventory, ADI ) skorları ve zeka geriliğinin derinliği ile de kore
lasyon gösterdiği tespit edilmiştir. Otistik de
neklerde P53 ve Bcl-2 düzeylerindeki bu değişik
likler, en azından MSS'nin belli bölgelerinde, çe
şitli program lı hücre ölüm ü ile ilgili uyaranlara ikincil olarak daha fazla hücre ölüm ü olduğunu düşündürm ektedir.
NCAM, im m unoglobulin ailesine ait bir hücre yüzeyi molekülüdür.M SS'nin gelişiminde, akso
nal harekette, nöron gelişim inde ve sinaptik plastisinin düzenlem esinde önemli rol oynar.
Otistik bireylerin postm ortem serebellar kor- tekslerinde yapılan bir çalışmada, NCAM-180 izoform unun önemli düzeyde düşük, serum la
rında ölçülen NCAM değerlerinin ise normal ol
duğu bulunm uştur (Purcell ve ark. 2001). Otistik bireylerin serum larında yapılan başka bir çalış
m ada ise NCAM değerlerinin azalmış olduğu gözlenm iştir (Plioplys ve ark. 1990).
Bir izlem çalışmasında, otistik spektrum bozuk
luğu (n: 69), sadece zeka geriliği (n: 60), veya be
yin felci (cerebral palcy) (n: 63) olan ve normal çocukların (n: 54) yenidoğan dönem indeki kan
ları saklanm ıştır (Nelson ve ark. 2001). Daha sonra bu kanlarda, nöropeptid substans P (SP), vazoaktif intestinal peptid (VIP), pituiter adeni- lat siklaz aktive edici polipeptid (PAGAP), kalsi- tonin gen ile ilişkili peptid (CGRP), nörotrofin- ler, NGF, beyin kaynaklı nörotrofik faktör (BDNF) nörotrofin 3 (NT3) ve nörotrofin 4 /5 (NT4/5) araştırılmıştır. Otizmi ve otizm olmak
sızın zeka geriliği olan çocuklarda, VIP, CGRP, BDNF ve N T 4/5 daha yüksek olarak bulunm uş
tur. Otistik çocukların %97 sinde, zeka geriliği olan çocukların ise %99'unda bu m addelerin en az birisinde yükseklik tespit edilmiştir. Otistik spektrum un alt gruplarına ve gerileme (regressi
on) öyküsünün varlığı ya da yokluğuna bak
m aksızın sözkonusu m addelerin yoğunlukları
nın benzer olduğu saptanm ıştır. SP, PACAP, NGF ve NT3 ise tanısal gruptan farklı bulunm a
mıştır. Ayrıca yaşam ın ilk günlerinde alm an pe- riferik kan örneklerinde, otizmi ve bilişsel işlev
lerinde bozukluk olan heterojen bir grupta bazı nöropeptit ve nörotrofinlerin düzeylerinde artış tespit edilmiştir. Başka bir çalışmada, otizmde beyin om urilik sıvısında NGF araştırılmış ve normal düzeylerde olduğu izlenmiştir (Riikonen ve Vanhala 1999).
N örotransm itterler de, hücre çoğalması, gelişi
mi, göçü, farklılaşması ve yaşam ının sürd ü rül
mesi işlevleriyle MSS'nin gelişiminde rol oynar (Nguyen ve ark. 2001). Otizmde, başta serotonin
olmak üzere, nörotransm itter anormallikleri bil
dirilm iştir (Buitelaar ve W illemsen-Swinkels 2000).
TARTIŞMA VE SONUÇ
Yapılan çalışmalar otizmin etyolojisinde anor
mal hücre göçünün, sinaptik budanm anın, ve program lı hücre ölüm ünün rol oynayabileceğini düşündürm ektedir. Ancak buradaki "anorm al"
kavram ının gereğinden "fazla" mı, yoksa gere
ğinden "az" mı olduğu çok açık değildir. Otistik bireylerde yapılan otopsi ve MRG çalışmaların
da beyin hacminin fazla bulunm ası, yetersiz si
naptik budanm aya ve yaşam ın erken dönem le
rinde ve belki de ergenlik de dahil olmak üzere program lı hücre ölüm ündeki azlığa işaret edebi
lir. Diğer taraftan bazı otistik bireylerde, bazı bölgelerin hipoplazisi en azından bu bölgelere olan hücre göçündeki azalmayı ya da sinaptik budanm a ve hücre ölüm ündeki artm ayı göstere
bilir. Uzunlam asına yapılan MRG çalışmaların
da 2-3 yaşındaki otistik çocukların gri cevher ha
cimlerinin fazla, ergenlikte ise normallerle aynı hacimde olması da gelişimsel farklılıkların öne
m ini ortaya koym aktadır. Bu du ru m MSS'nin
"norm alleşm eye yönelik" çabasını d ü şü n d ü r
mektedir. Bununla birlikte otistik bir bireyde MSS'ne "işlevsel gücü" kazandıracak sinaptik budanm a hem en hiçbir zam an gerçekleşmemek- tedir. Diğer taraftan beyin gelişiminde genetik etkenlerin yanında çevrenin de etkili olduğunun anlaşılması ve beynin "yeniden şekillenebiliyor"
olması otistik bozuklukta erken tanı ve m üdaha
lenin önemini göstermektedir.
Gelişimin erken dönem lerinde hücre göçü, si
naptik budanm a, ve program lı hücre ölümü, başta genetik, horm onal ve biyokimyasal olmak üzere bir çok etken tarafından düzenlenmektir.
Dolayısıyla, bu etkenlerin herhangi birisindeki sorun, ya da bu sürecin normal olarak tam am lanm asına engel olabilecek enfeksiyonlar, toksik m addeler, kimyasallar, gebelik ve doğum kom p
likasyonları gibi bir çok nedenin otizmin etiyolo- jisinde rol oynayabileceği düşünülür.
Otizm de beynin bir çok bölgesinin etkilenmiş ol
ması bu bozukluğun "bölgesel" bir bozukluk ol
m aktan çok, çeşitli nöronal bağlantıların bozuk
luğu o ld u ğ u n u d ü şü n d ü rm ek ted ir. Yapılan otopsi ve fonksiyonel MRG (fMRG) araştırm ala
rı da bu varsayımı desteklem ektedir (Boddaert ve Ziblovicius 2002, Gustafsson 1997, Kemper ve Bauman 1993). Ancak henüz hangi nöronal bağ
lantıların bozukluğa neden olduğu kesin olarak ortaya konulamamıştır. Otizmle ilgili yapılan ça
lışmaların diğer bir özelliği ise çoğu zam an fark
lı sonuçlar bulunm asıdır. Araştırmacıların pek çoğu bunu yaş, cinsiyet, eşlik eden bozukluklar gibi örneklem grubundaki farklılıklara ve bo
zukluğun doğasındaki heterojeniteye bağlam ak
tadır. Daha homojen grupların m eydana getirile
memesi denek azlığından kaynaklanabileceği gi
bi klinik tablonun çeşitliliği ya da karışıklığın
d a n d a kaynaklanabilir. O tistik çocuklarin
%70'inde zeka geriliği vardır. Yüksek işlevli otis- tik çocuklardan m eydana getirilen bir örneklem, bozukluğun en azından %70'ini temsil etme
mektedir. D üşük işlevli örneklem gruplarının ise normal çocuklarla karşılaştırılması uygun olma
dığı gibi, aynı zeka işlevine sahip çocuklarla kar
şılaştırılm asında da sorunlar vardır. Çünkü zeka geriliği de heterojendir ve MSS'nin farklı bölge
lerinin tutulum u sözkonusu olabilir. Dolayısıyla otistik bozukluğa uygun bir örneklem grubu bulm ak gerçekten güçtür.
O tizm in etyolojisinde, "anorm al hücre göçü, program lı hücre ölüm ü ve sinaptik budanm a"
varsayımını test edecek m oleküler ve biyokim
yasal izlem çalışmalarına acil olarak ihtiyaç var
dır. Bu çalışmalar bozukluğun patofizyolojisini anlam am ıza yardımcı olabileceği gibi, sözkonu
su biyokim yasalların bir kısm ının gebelikte
"m arker" olarak kullanabilmesini de sağlaya
caktır. Ayrıca tedaviye yönelik çalışmalara kat
kısı olabilir.
KAYNAKLAR
A b ell F, K ra m s M, A sh b u rn e r J , P a ssin g h a m R, F riston K, F ra cko w ia k R, H a p p e F, Frith C, Frith U (1999) The n eu ro a n a to m y o f a u tism : a v o xel-b a sed w hole brain a n a ly s is o f stru ctu ra l sc a n s, N euroreport 10(8):1647- 1651.
A d a m s JM , Cory S (1998) T h e Bcl-2 p ro tein fa m ily : arbi
ters o f cell survival, Science 281(5381):1322-1326.
A r a k i N, M orim asa T, S a k a i T, T o ku o h H, Y u n o u e S, K a m o M, M iy a za k i K, A b e K, S a y a H, T su g ita A (2000) C om parative a n a ly s is o f brain p ro tein s fr o m p53-defici- e n t m ice b y tw o -d im en sio n a l electrophoresis, Electrop
h o resis 21(9):1880-1889.
A rin DM, B a u m a n ML, K em p er TL (1991) T he d istrib u ti
on o f P urkinje cell loss in th e cerebellum in a u tism , N e
urology 41 S u p p l 1: 307(Abstract).
A m erica n P sychiatric A sso cia tio n (1994) D iagnostic a n d S ta tistica l M anual o f M ental D isorders, 4 th ed. (DSM-IV).
APA, W a sh in g to n D.C.
A y lw a r d EH, M in sh ew NJ, G oldstein G, H o n e y c u tt NA, A u g u stin e AM, Y a te s KO, B a rta PE, P earlson GD (1999) M RI vo lu m es o f a m y g d a la a n d h ip p o ca m p u s in n on
m en ta lly reta rd ed a u tistic a d o le sc e n ts a n d a d u lts, N e
urology 53(9):2145-2150.
B a iley A, L u th ert P, D ean A , H arding B, J a n o ta I, M ont
g o m ery M, R u tter M, L a n to s P (1998) A clinicopathologi- cal s tu d y o f a u tism , B ra in 121 ( P t 5):889-905
B a rth PG (1987) D isorders o f neuronal m igration, C an J Neurol Sci 14(1):1-16.
B a te m a n J , V an Vactor D (2001) The Trio fa m ily o f g u a n ine-nucleotide-exchange fa c to rs: regulators o f axon g u id a n ce, J Cell S ci 114(Pt 11):1973-1980.
B a u m a n M, K em p er TL (1985) H istoanatom ic o b serva ti
o n s o f th e brain in early infantile a u tism , N eurology 35(6):866-874.
B a u m a n ML (1996) B r ie f report: neuroanatom ic o b serva tions o f th e brain in p e rv a s iv e d evelo p m en ta l disorders, J A u tis m D ev D isord 26(2):199-203.
B e c k m a n n H, J a k o b H (1991) P renatal d is tu rb a n c e s o f n erve cell m igration in th e entorhinal region: a com m on vulnerability fa c to r in fu n c tio n a l p s y c h o s e s ? J N eural T ra n s m G en S e c t 84(1-2):155-164.
B o d d a e rt N, Zilbovicius M (2002) Functional neuroim a
ging a n d childhood a u tism , P ediatr R adiol 32(1):1-7.
B u itela a r JK , W illem sen -S w in kels S H (2000) A u tism : current theories regarding its p a th o g e n e s is a n d im plica
tions f o r rational p h a rm a co th era p y, P a ed ia tr D rugs 2(1):67-81.
C iesielski KT, H arris RJ, H art BL, P a b st H F (1997) Cere
bellar h y p o p la sia a n d fr o n ta l lobe cognitive deficits in di
so rd ers o f early childhood, N europsychologia 35(5):643- 655.
C olem an PD, R om ano J , L a p h a m L, S im o n W (1985) Cell co u n ts in cerebral cortex o f a n au tistic p a tie n t, J A u tism D ev D isord 15(3):245-255.
C ourchesne E, P ress GA, Yeung-C ourchesne R (1993) Parietal lobe abnorm alities d ete c te d w ith MR in p a tie n ts w ith infantile a u tism , A m J R oentgenol 160(2):387-393.
C ourchesne E, S a ito h O, Yeung-C ourchesne R, P ress GA, Lincoln A J, H a a s RH, S ch reib m a n L (1994) A bnorm ality o f cerebellar verm ia n lobules VI a n d VII in p a tie n ts w ith
in fa n tile a u tism : id e n tific a tio n o f h y p o p la s tic a n d h yp erp la stic su b g ro u p s w ith MR im aging, A J R A m J R o
en tg en o l 162(1):123-130.
C ourchesne E, K a rn s CM, D avis HR, Ziccardi R, Carper RA, Tigue ZD, C h isu m H J, M oses P, Pierce K, Lord C, Lin
coln A J, P izzo S, S c h reib m a n L, H a a s RH, A k s h o o m o ff NA, C ourchesne R Y (2001) U nusual brain g ro w th p a t
tern s in early life in p a tie n ts w ith au tistic disorder: a n M RI s tu d y , Neurology 57(2):245-254.
D iom edi M, Curatolo P, S ca lise A, Placidi F, C aretto F, Gigli GL (1999) S le e p abnorm alities in m en ta lly reta rd ed au tistic su b jects: D o w n ’s sy n d r o m e w ith m en ta l retar
d a tio n a n d norm al su b jects, B rain D ev 21(8):548-53.
E d e lm a n GM (1987) N euronal D r a w in is m T he Theory o f N euronal Group Selection, B a sic B ooks, N e w Y ork.
E g a a s B, C ourchesne E, S a ito h O (1995) R e d u c e d siz e o f corpus ca llo su m in a u tism , A rch Neurol 52(8):794-801.
E lia M, Ferri R, M u su m eci SA, C a n d ia n C, O rviati S, Mi- a n o GM, B ergonzi P (1993) F urther co n sid era tio n s on REM sle e p in a u tistic su b jects, D ev B rain D y sfu n c 6:
352.
F a tem i SH , H a lt A R (2001) A ltered levels o f B cl2 a n d p 5 3 p ro tein s in p a rieta l cortex reflect d era n g e d apopto- tic regulation in a u tism , S y n a p s e 42(4):281-284.
F a tem i SH , S ta r y JM, H a lt A R , R ea lm u to GR (2001 a) D ysregulation o f R eelin a n d Bcl-2 p ro tein s in a u tistic ce
rebellum , J A u tis m D ev D isord 31(6):529-535.
F a tem i SH , H a lt A R , S ta ry JM, R ea lm u to GM, Jalali-Mo- u s a v i M (2001 b) R ed u ctio n in anti-apoptotic p ro tein Bcl- 2 in a u tistic cerebellum , N euroreport 12(5):929-933.
Feinberg I (1982-83) Schizophrenia: c a u s e d b y a fa u l t in p ro g ra m m ed sy n a p tic elim ination during a d o lescen ce? J P sych ia tr R e s 17(4):319-334.
G leeson JG (2001) N euronal m igration disorders, M en t R e ta rd D ev D isabil R e s R ev 7(3):167-171.
G u sta fsso n L (1997) In a d e q u a te cortical fe a tu r e m aps: a n e u ra l circu it th e o r y o f a u tis m , B iol P sy c h ia tr y 42(12):1138-1147.
H a rd a n A Y , M in sh ew NJ, K e sh a v a n M S (2000) Corpus ca llo su m siz e in a u tism , Neurology 55(7):1033-1036.
H a rd a n A Y , M in sh ew NJ, H a re n sk i K, K e sh a v a n MS (2001 a) Posterior f o s s a m agnetic reso n a n ce im aging in a u tism , J A m A c a d C hild A d o le sc P sych ia try 40(6):666- 672.
H a rd a n A Y , M in sh ew NJ, M allikarjuhn M, K e sh a v a n MS (2001 b) B ra in vo lu m e in a u tism , J C hild N eurol 16(6):421-424.
H a sh im o to T, T a y a m a M, M iy a za k i M, M u r a k a w a K, Ku- roda Y (1993 a) B ra in s te m a n d cerebellar verm is invol
v e m e n t in au tistic children, J Child Neurol 8(2):149-153.
H a sh im o to T, T a y a m a M, M iy a za k i M, M u r a k a w a K, S h im a k a w a S, Y o n e d a Y, K uroda Y (1993 b) B ra in ste m in vo lvem en t in hig h fu n ctio n in g a u tistic children, A c ta Neurol S c a n d 88(2):123-128.
H a sh im o to T, T a y a m a M, M u r a k a w a K, Y oshim oto T, Mi
y a z a k i M, H a ra d a M, K u ro d a Y (1995) D evelo p m en t o f th e b ra in ste m a n d cerebellum in a u tistic p a tie n ts , J A u tis m D ev D isord 25(1):1-18.
H a zn e d a r MM, B u c h s b a u m MS, M etzger M, Solim ando A , Spiegel-C ohen J , H ollander E (1997) A nterior cingula
te g y r u s volum e a n d g lu co se m eta b o lism in a u tistic d i
sorder, A m J P sych ia try 154(8):1047-1050.
H a zn e d a r MM, B u c h s b a u m MS, W ei TC, H o f PR, C artw right C, B ie n sto c k CA, H ollander E (2000) Limbic circu
itry in p a tie n ts w ith a u tis m sp e c tru m d iso rd ers stu d ie d w ith p o sitro n em issio n tom ography a n d m agnetic reso
n a n ce im aging, A m J P sych ia try 157(12):1994-2001.
H erold S, F ra cko w ia k RS, L e C outeur A, R u tter M, H ow- lin P (1988) Cerebral blood flo w a n d m eta b o lism o f o x y g e n a n d glucose in y o u n g a u tistic a d u lts, P sychol M ed 18(4):823-831.
H o rw itz B, R u m s e y JM , G rady CL, R apoport S I (1988) T he cerebral m etabolic la n d sc a p e in a u tism . Intercorre
la tio n s o f regional g lu c o se utilization, A rc h N eurol 45(7):749-755.
H o w a rd MA, Cowell PE, B oucher J, B ro ks P, M a y e s A, F arrant A , R oberts N (2000) C onvergent n euroanatom i
cal a n d behavioural evid e n ce o f a n a m y g d a la h y p o th e s is o f a u tism , N euroreport 11(13):2931-2935.
K em p er TL, B a u m a n ML (1993) The contribution o f n e uropathologic s tu d ie s to th e u n d e rsta n d in g o f a u tism , Neurol Clin 11(1):175-187.
K em p er TL, B a u m a n M (1998) N europathology o f in fa n tile a u tism , J N europathol E xp Neurol 57(7):645-652.
K em p er TL (1988) N euroanatom ic s tu d ie s o f d y s le x ia a n d a u tism . D isorders o f D eveloping N ervous S y ste m : C hanging V iew s on Their Origins, D iagnoses a n d T reat
m e n ts icinde, J W S w a n n ve A M e s se r (ed) A la n R. L iss, N e w York, s:125-154.
K e sh a v a n MS, A n d e rso n S, P ettegrew J W (1994) Is sc h i
zo p h re n ia d u e to e x c e ss iv e sy n a p tic p ru n in g in th e p r e f
rontal cortex? T h e Feinberg h y p o th e s is revisited, J P sych ia tr R e s 28(3):239-265.
K e sh a v a n M S (1999) D evelopm ent, d is e a s e a n d d e g e n e ration in schizophrenia: a u n ita ry pathophysiological m odel, J P sych ia tr R e s 33(6):513-521.
Levi-M ontalcini R, C a lissa n o P (1979) T he nerve-grow th fa cto r, S ci A m 240(6):68-77.
L evitt JG , B la n to n R, Capetillo-Cunliffe L, G uthrie D, To
g a A , M cC racken J T (1999) C erebellar verm is lobules VI- II-X in a u tism , Prog N europsychopharm acol Biol P sych i
atry, 23(4):625-633.
Lord C, Cook EH, L even th a l BL, A m a ra l DG (2000) A u tis m s p e c tru m disorders, N euron 28(2):355-363.
M a n es F, Piven J , Vrancic D, N anclares V, P leb st C, S ta r k s te in S E (1999) A n M RI s tu d y o f th e corpus callo
s u m a n d cerebellum in m en ta lly reta rd ed au tistic in
d ivid u a ls, J N eu ro p sych ia try Clin N eurosci 11(4):470- 474.
M argolis RL, C huang DM, P o st RM (1994) P rogram m ed cell d ea th : im plications fo r neuropsychiatrie disorders, Biol P sychiatry, 35(12):946-956.
M cG rath MJ, C ohen D B (1978) REM sle e p fa cilita tio n o f a d a p tiv e w a k in g behavior: a review o f th e literature, P sychol B ull 85(1):24-57.
M oscona A A , H a u s m a n R E (1977) Biological a n d bioc
hem ical s tu d ie s on em b ryo n ic cell recognition. Cell a n d T is su e Interactions icinde, J W L a sh , MB B urger (ed) R a v e n P ress, N e w York, s: 173-186.
M o u n tz JM, Tolbert LC, Lill DW, K atholi CR, L iu HG (1995) F unctional d eficits in a u tistic disorder: charac
terization b y technetium -99m -H M PAO a n d SPECT, J N ucl M ed 36(7):1156-1162.
N elson KB, G rether JK , Croen LA, D am brosia JM , Dic
k e n s BF, Jelliffe LL, H a n s e n RL, Phillips TM (2001) N eu ro p ep tid es a n d neurotrophins in n eo n a ta l blood o f children w ith a u tis m or m en ta l retardation, A n n Neurol 49(5):597-606.
N g u y e n L, Rigo JM, R ocher V, B e la c h e w S, M algrange B, R ogister B, L eprince P, M oonen G (2001) N eu ro tra n sm it
ters a s e a rly s ig n a ls fo r central nervo u s s y s t e m d evelo p m ent, Cell T is su e R e s 305(2):187-202.
O g a w a M, M iya ta T, N a ka jim a K, Y a g y u K, S e ik e M, Ik e n a k a K, Y am am oto H, M iko sh ib a K (1995) The reeler g e n e -a sso c ia te d a ntigen on C ajal-R etzius neu ro n s is a crucial m olecule fo r lam inar organization o f cortical n e u rons, N euron 14(5):899-912.
O h n ish i T, M a ts u d a H, H a sh im o to T, K unihiro T, Nis- h ik a w a M, U em a T, S a s a k i M (2000) A b n o rm a l regional cerebral blood fl o w in childhood a u tism , B rain 123 ( Pt 9):1838-1844.
P alecek E, B ra zd o v a M, C ernocka H, V lk D, B r a z d a V, V o jte se k B (1999) E ffect o f transition m eta ls on binding o f p 5 3 p ro tein to supercoiled DNA a n d to co n cen su s se q u e n c e DNA fr a g m e n ts , O ncogene 18:3617-3625.
P a ren t A (1996) D evelo p m en t o f th e nervo u s s y s te m . C arpenter's H u m a n N euroanatom y, n in th edition icinde, P Coryel (ed.) W illiam s & W ilkins, Baltim ore, s: 65-92.
P arm elee A H Jr, S ch u lte FJ, A k iy a m a Y, W en n er WH, S c h u ltz MA, S te rn E (1968) M aturation o f EEG activity during s le e p in p re m a tu re in fa n ts, E lectroencephalogr Clin N europhysiol 24(4):319-329.
Persico AM, D A g r u m a L, M aiorano N, Totaro A, Militerni R, Bravaccio C, W a s s in k TH, S ch n eid e r C, M elm ed R, Trillo S, M ontecchi F, Palerm o M, P ascucci T, Puglisi-Al- legra S, R eichelt KL, Conciatori M, M arino R, Quattrocc- h i CC, B a ld i A, Z ela n te L, G asparini P, Keller F (2001) Reelin g e n e alleles a n d h a p lo ty p e s a s a fa c to r p r e d is p o sin g to a u tistic disorder, Mol P sych ia try 6(2):150-159.
Piven J , B erthier ML, S ta rk ste in SE, N eh m e E, Pearlson G, F olstein S (1990) M agnetic resonance im aging e v id e n ce fo r a d e fe c t o f cerebral cortical d e v e lo p m e n t in a u tism , A m J P sych ia try 147(6):734-739.
P iven J , A r n d t S, B a iley J, H avercam p S, A n d r e a s e n NC,
P alm er P (1995) A n M RI s tu d y o f brain s iz e in a u tism , A m J P sych ia try 152(8):1145-1149.
P iven J , A r n d t S, B a iley J , A n d r e a s e n N (1996) R egional brain en la rg em en t in a utism : a m agnetic resonance im aging s tu d y , J A m A c a d C hild A d o le sc P sychiatry 35(4):530-536.
P iven J , S a lib a K, B a iley J, A r n d t S (1997 a) A n MRI s tu d y o f au tism : th e cerebellum revisited, N eurology 49(2):546-551.
P iven J, B a iley J, R a n so n B J, A r n d t S. (1997 b) A n MRI s tu d y o f th e corpus ca llo su m in a u tism , A m J P sychiatry 154(8):1051-1056.
P iven J , B a iley J , R a n so n B J, A r n d t S (1998) No d ffe r e n - ce in h ip p o c a m p u s v o lu m e d e te c te d o n m a g n e tic reso n a n ce im aging in a u tistic individuals, J A u tis m D ev D isord 28(2):105-110.
Plioplys AV, H e m m e n s SE, R e g a n CM (1990) E xp ressio n o f a neural cell a d h e sio n m olecule se r u m fr a g m e n t is d e p r e s s e d in a u tism , J N eu ro p sych ia try Clin N eurosci 2(4):413-417.
P o st RM, Leverich GS, X ing G, W e iss R B (2001) D evelop
m en ta l vulnerabilities to th e o n s e t a n d course o f bipolar disorder, D ev P sychopathol 13(3):581-598.
Purcell AE, Rocco MM, L en h a rt JA , H y d e r K, Z im m erm an A W , P evsn er J (2001) A s s e s s m e n t o f neural cell a d
h esio n m olecule (NCAM) in a utistic se r u m a n d p o stm o r
te m brain, J A u tis m D ev D isord 31(2):183-194.
R iiko n en R, V a n h a la R (1999) L evels o f cerebrospinal fl u id n erve-grow th fa c to r d iffe r in infantile a u tis m a n d
R e tt sy n d ro m e, D ev M ed Child Neurol 41(3):148-152.
Ritvo ER, F reem an B J, Scheibel A B , D uong T, R obinson H, G uthrie D, Ritvo A (1986) L o w er P urkinje cell co u n ts in th e cerebella o f fo u r a u tistic su b jects: initial fin d in g s o f th e UCLA-NSAC A u to p s y R e se a rc h Report, A m J P sych ia try 143(7):862-866.
R odier PM, Ingram JL, T isd a le B, N elson S, R om ano J (1996) E m bryological origin f o r a utism : d evelo p m en ta l a n o m a lies o f th e cranial nerve m otor nuclei, J C om p Neurol 370(2):247-261.
R ogister B, B en-H ur T, D ubois-Dalcq M (1999) From n eu ra l s te m cells to m yelinating oligodendrocytes, Mol Cell N eurosci 14(4-5):287-300.
R u m s e y JM, D uara R, G rady C, R apoport JL, M argolin RA, R apoport SI, C utler N R (1985) B rain m eta b o lism in a u tism . R estin g cerebral glucose utilization ra tes a s m e a su re d w ith p o sitro n e m issio n tom ography, A rc h G en P sych ia try 42(5):448-455.
S a ito h O, C ourchesne E, E g a a s B, Lincoln A J, Schreib- m a n L (1995) C ross-sectional a re a o f th e p osterior hip
p o c a m p u s in au tistic p a tie n ts w ith cerebellar a n d corpus ca llo su m abnorm alities, Neurology 45(2):317-324.
S a ito h O, K a rn s CM, C ourchesne E (2001) D evelopm ent o f th e hippocam pal fo rm a tio n fr o m 2 to 4 2 yea rs: MRI e vid e n ce o f sm a ller a re a d e n ta ta in a u tism , B ra in 124(Pt 7):1317-1324.
S e a rs LL, V e s t C, M o h a m ed S, B a iley J , R a n so n BJ, P iven J (1999) A n M RI s tu d y o f th e b a sa l g a n g lia in a u tism , Prog N europsychopharm acol Biol P sych ia try 23(4):613-624.
T e p a ss U, Truong K, G odt D, Ik u r a M, Peifer M (2000) C a d h erin s in em b ryo n ic a n d neural m orphogenesis, N a t R e v Mol Cell Biol 1(2):91-100.
Zilbovicius M, G arreau B, Tzourio N, M a zo yer B, B ru ck B, M artinot JL, R a y n a u d C, S a m s o n Y, S y ro ta A , Lelord G (1992) R egional cerebral blood fl o w in childhood a u tism : a SPECT s tu d y , A m J P sych ia try 149(7):924- 930.
Zilbovicius M, G arreau B, S a m so n Y, R e m y P, Bart- h e le m y C, S y ro ta A , Lelord G (1995) D ela y e d m aturation o f th e fr o n ta l c o rte x in c h ild h o o d a u tis m , A m J P sych ia try 152(2):248-252.
Zilbovicius M, B o d d a e rt N, B elin P, Poline JB , R e m y P, M angin JF, T hivard L, B a rth elem y C, S a m so n Y (2000) Tem poral lobe d y sfu n c tio n in childhood a utism : a PET s tu d y . Positron e m iss io n tom ography, A m J P sychiatry 157(12):1988-1993.
