Yaz›flma Adresi: Nevzat Uzuner
Osmangazi Üniversitesi T›p Fakültesi, Nöroloji Anabilim Dal›, Meflelik, 26480 ESK‹fiEH‹R
Tel: 0222 239 80 80 nuzuner@ogu.edu.tr , nevzatuzuner@hotmail.com
Bafl a¤r›l› dönemde auras›z migren hastalar›nda yap›lan fonksiyonel TCD incelemesinde gerek maksimum gerekse göreceli kan ak›m de¤iflimleri aras›nda bir farkl›l›k gözlenmemifltir. Aural› migren hastalar›nda ise, atak s›ras›nda aura geliflen hemisferin arka dolafl›m sisteminde vasküler hipertoniyi ve/veya azalm›fl serebral uyar›lmay›, veya her ikisinin birlikteli¤ini desteklemektedir. Bunun sonucunda atak s›ras›nda, aura taraf›nda göreceli kan ak›m art›fl› yetersiz kalmakta ve aura semptomlar›
geliflmektedir denilebilir. Ataklar aras›nda habituasyon kayb›, aural›
migren patogenezinde nöronal komponentin daha a¤›rl›kl› olarak rol oynad›¤›na iflaret edebilir.
Bunlar›n ötesinde, bu çal›flmalar elektrofizyolojik çal›flmalarda gösterilen biliflsel al›flkanl›k fenomeninin ortaya konmas›nda TCD’in de önemli yer tutabilece¤ini göstermektedir.
ABSTRACT
Functional Transcranial Doppler and Migraine Headache
In recent years, a lot of studies have been performed in order to understand of migraine pathogenesis. All of these studies suggested that neuronal and vascular factors played important roles with a tight integration. Cortical hyper excitability was seemed to be a more important trigger factor for starting a migraine headache with a high probability of serotonergic and aminergic impulses coming from locus ceruleus and dorsal raphe nucleus which may have effect on regional ÖZET
Bugüne kadar migrenin patofizyolojisini anlamaya yönelik bir çok klinik ve deneysel çal›flma yap›lm›flt›r. Bu çal›flmalar›n sonucunda migrenin nöronal ve vasküler kökenli oldu¤u, ataklar›n ortaya ç›k›fl›nda beynin afl›r› duyarl›l›¤› düflünülmektedir. Olas›l›kla beyin sap›ndaki baz› yap›lar›n jeneratör rol oynayarak ata¤› bafllatt›¤› düflünülmektedir. Bunlardan lokus seruleus ve raphe nukleuslar›ndan serotonerjik ve aminerjik uyar›
ile serebral kan ak›m› düzenlenmekte ve kortikal nöronal uyar›labilirlik etkilenmektedir.
Bu derlemede, fonksiyonel transkranyal Doppler incelemelerinin nas›l uyguland›¤›, bafl a¤r›s›z ve bafl a¤r›l› dönemde migren hastalar›nda kortikal uyar›labilirlik, biliflsel al›flkanl›k fenomenini ile yap›lan çal›flmalar›n sonuçlar› gösterilmifltir.
Bafl a¤r›s›z dönemde yap›lan çal›flmalar çeliflkili sonuçlar vermektedir.
Migren hastalar›n›n, ataklar aras›nda basit uyar› formlar›na hipersensitif oldu¤unu gösteren çal›flmalar› yan›s›ra, basit ve komplike uyar›larla yap›lan baflka çal›flmalarda normal sonuçlar da elde edilmifltir. Hasta seçimi, kullan›lan yöntemlerin standart hale getirilmemesi önemli neden olarak karfl›m›za ç›kmaktad›r. Biliflsel al›flkanl›k fenomeninin TCD ile de¤erlendirildi¤inde; sa¤l›kl› kiflilerde basit ve komplike görsel uyar›ya karfl› elde edilen kan ak›m h›z› de¤iflikliklerinde al›flkanl›k fenomeninin geliflmekte ancak auras›z ve aural› migren hastalar›nda ataklar d›fl›nda biliflsel al›flkanl›k fenomeninin bozuk oldu¤u görülmektedir.
Fonksiyonel Transkranyal Doppler ve Migren Bafl A¤r›s›
Nevzat Uzuner
Osmangazi Üniversitesi T›p Fakültesi Nöroloji Anabilim Dal›, ESK‹fiEH‹R
Ö z g ü n D e r l e m e Y a z › s › / O r i g i n a l R e v i e w A r t i c l e
T ü r k N ö r o l o j i D e r g i s i 2 0 0 4 ; C i l t : 1 0 S a y › : 4 S a y f a : 2 6 3 - 2 7 1
Anahtar Kelimeler: fonksiyonel transkranyal doppler, migren Keywords: functional transcranial doppler, migraine
Günümüzde TCD, normal ve çeflitli patolojik durumlarda görsel uyar›lara karfl› geliflen kan ak›m de¤iflikliklerini de¤erlendirmek amac› ile kullan›lm›flt›r(7-16). Bu çal›flmalarda uygulanan görsel uyar› teknikleri (gözler kapal› ve aç›k etrafa bakarken, farkl› frekanslarda fotik uyar›, komplike hareketli objeleri izleme) birbirlerinden farkl›d›r ve bundan dolay› da elde edilen sonuçlar aras›nda büyük farkl›l›klar bulunmaktad›r.
TCD incelemesi nas›l yap›lmaktad›r?
Test sessiz bir odada yap›lmal›d›r ve hastan›n rahat bir pozisyonda olmas› sa¤lanmal›d›r. Her iki PCA’n›n ikinci parças›, 2 MHz’lik Doppler problar› (pulse wave) ile temporal kemik üzerinden 55-70 mm’lik derinliklerde saptand›ktan (ak›m yönü probdan uzaklafl›r) sonra kafa band› ile s›k›ca
blood flow in relation to cortical excitability.
In this review, general information of functional transcranial Doppler ultrasonography and the usage in migraine were mentioned. Briefly, cortical hyperexcitability and cognitive habituation phenomenon were analyzed and discussed in migraine patients during headache and headache-free period.
Studies in headache-free period gave inconsistent results. Normal or hyporeactivity to simple and complex stimuli were obtained in a few studies in patients with migraine during headache-free period in terms of functional transcranial Doppler, however, hyperactivity to simple stimuli was also suggested. Non-standardized methods, selection of patients and technical advances of Doppler instruments may be causative factors in these studies. When considering cognitive habituation phenomenon, it was demonstrated to either simple or complex stimuli using functional transcranial Doppler in healthy subjects similar as shown in the electrophysiological studies. While habituation phenomenon was not revealed in patients with migraine with or without aura during headache-free period, potentiation was demonstrated.
Functional transcranial Doppler examinations in patients with migraine without aura does not give any significant difference during headache period when comparing to headache-free period. However, lower vascular reactivity in the posterior circulation and/or hyporeactivity in the occipital neuronal structure was demonstrated during headache period in patients with migraine with aura. These observations are consistent with aura symptoms.
Finally, all of these studies by means of functional transcranial Doppler strongly suggested that, this simple investigating technique may be an important role in understanding the pathogenesis of migraine and similar disorders.
G‹R‹fi
Nöron aktivitesi ile lokal serebral kan ak›m› aras›nda metabolik gereksinmeden dolay› fizyolojik bir ba¤lant›
vard›r. Buna vazonöronal coupling denir. Bu güne kadar vazonöronal coupling’i de¤erlendirmek için SPECT, PET ve fonksiyonel MRI gibi çeflitli görüntüleme yöntemleri kullan›lm›flt›r(1-3). Bu teknikler göreceli olarak yüksek uzaysal rezolusyona sahip olmalar›na karfl›n düflük zamansal rezolusyonlara sahiptirler ve bu yüzden de
anl›k hemodinamik de¤ifliklikleri göstermekte yetersizdirler. Ayr›ca pahal› olmalar›, kolay ulafl›labilir olmamalar›, d›flar›dan verilecek maddeye ba¤›ml› olmalar›, tekrarlanabilir- liklerinin düflük olmas›, uygulama sürelerinin uzun olmas› ve bu sürede ileri derecede hasta uyumunun gereklili¤i gibi olumsuz yönleri bulunmaktad›r. Transkranyal Doppler sonografi (TCD), görsel uyar›ya karfl› geliflen kan ak›m de¤iflikliklerini izlenen kan damar›ndaki kan ak›m h›z› de¤iflikliklerine karfl›l›k olarak gösterebilmektedir(4,5). Ayr›ca, TCD yöntemi ile anl›k cevaplar ölçülebildi-
¤inden, hemodinamik de¤ifliklikleri göstermekte di¤er tekniklere üstünlük sa¤lamaktad›r(6).
fiekil 1. PCA h›z sinyalleri P2 segmentinden kaydedilmifltir. Üstteki spectra (gözler kapal›) dinlenme, alttaki ise (gözler aç›k) uyar› dönemine karfl›l›k gelmektedir. Göz aç›ld›¤›nda kan ak›m h›zlar›nda art›fl oldu¤u görülmektedir. Depth, mm cinsinden derinli¤i, →[, ak›m yönünü; PI, pulsatilite indeksini; Vm, ortalama kan ak›m h›z›n›; S/D, en fazla ve en düflük kan ak›m h›zlar›n› göstermektedir.
fiekil 2. Her iki PCA’da 10 siklus boyunca eflzamanl› olarak ölçülen kan ak›m h›zlar›. Her siklus 20 saniyelik dinlenme ve 20 saniyelik uyar›
dönemine karfl›l›k gelmektedir. Gözlerin aç›lmas› düzenli olarak kan ak›m h›zlar›nda art›fla neden olmaktad›r.
h›zlar› görsel uyar› ile belirgin olarak artm›flt›r (p<0.001).
Hem basit hem de komplike uyar› s›ras›nda sol-sa¤ taraflar aras›nda farkl›l›k bulunmamaktad›r.
Dinlenme s›ras›nda elde edilen kan ak›m h›zlar› basit ve komplike uyar› s›ras›nda hemen hemen ayn› olmas›na karfl›n, komplike uyar›da maksimum kan ak›m h›zlar› beklendi¤i gibi anlaml› derecede yüksek bulunmufltur (p<0.001 ve p=0.001, s›ras›yla sol ve sa¤ PCA). Bunun sonucunda da göreceli kan ak›m h›z› de¤ifliklikleri komplike uyar›da basit uyar›ya göre anlaml› derecede yüksek ç›km›flt›r (p<0.008 ve p<0.005, s›ras›yla sol ve sa¤ PCA) (Tablo 2).
Sonuç olarak, görsel uyar› her iki PCA’da belirgin kan ak›m h›zlar›na neden olmaktad›r. Uyar› komplike hale geldikçe kan ak›m h›zlar›ndaki art›flta yüksek olmaktad›r.
Mekanizmas›na k›saca bakacak olursak; nöron fonksiyonuna, metabolik ihtiyaçtan dolay› artm›fl bölgesel kan ak›m› efllik eder. Buna vazonöronal coupling denir. K›saca, snaptik aral›kta artan K+ iyonu astrositler arac›l›¤› ile snaptik aral›ktan al›nmakta ve afinitesi daha yüksek olan endotel hücrelerine yönlendirilmektedir(18). Ca++’a ba¤›ml› K+ kanallar› esas yolu oluflturmakta, endotel hücrelerinden sal›nan NO radikallerinin etkileflimi( 1 9 ) sonucunda cAMP ve cGMP seviyelerindeki art›fl(20) kaslarda gevflemeye ve arteriollerde dilatasyonu gerçeklefltirmektedir.
Böylece bölgeye gelen kan ak›m›
artmakta ve metabolik ihtiyaç karfl›lanmaktad›r.
Otoregulatuvar vazodilatasyon ve vazokontriksiyon küçük kortikal damarlarla s›n›rl› oldu¤u düflünüldü¤ünde, kan sabitlefltirilirler. PCA’n›n bulunup bulunmad›¤›, görsel uyar›ya
karfl› kan ak›m h›z›nda art›fl olmas›na göre anlafl›l›r (fiekil 1).
Basit görsel uyar›, 20 saniye süreyle gözler aç›k-parmak takip ederken ve 20 saniye gözler kapal› fleklinde uygulan›r (fiekil 2). Komplike uyar›, 20 saniye süreyle renkli hareketli objeleri
izleme ve 20 saniye gözler kapal› fleklinde uygulanabilir.
Reaktivite, göreceli olarak kan ak›m h›zlar›ndaki de¤iflimler olarak hesaplan›r [DBFv=100*(vs-vr)/vr]. D, göreceli kan ak›m h›z› de¤iflimini; Vs, en fazla kan ak›m h›z›n›; Vr, en düflük kan ak›m h›z›n› göstermektedir (fiekil 3).
Basit ve komplike uyar› aras›ndaki farkl›l›klar› gösteren önceki bir çal›flmam›zda elde etti¤imiz veriler Tablo 1 ve 2’de özetlenmifltir(17). Tablo 1’de görüldü¤ü gibi kan ak›m
Tablo 1. Basit ve komplike görsel uyar› ile oluflturulan kan ak›m h›z› de¤ifliklikleri
n=14 r-vr (cm/s) r-vs (cm/s) 1 p de¤eri l-vr (cm/s) l-vs (cm/s) 2 p de¤eri Basit uyar› 34,7±1,7 45,9±2,3 <0,001 36,4±1,8 47,8±2,7 <0,001 Komplike uyar› 34,7±1,9 49,8±2,8 <0,001 36,8±1,8 52,6±2,8 <0,001 1 paired t-testi (r, sa¤ taraf), 2 paired t-testi (l, sol taraf)
fiekil 3. Üstteki flekil, 10 siklus boyunca uygulanan basit görsel uyar›
s›ras›nda PCA’n›n P2 parças›ndan elde edilen ortalama kan ak›m h›zlar›n›
göstermektedir. Alttaki flekil ise komplike uyar›ya karfl›l›k gelmektedir.
Her iki flekilde de görsel uyar›n›n belirgin kan ak›m h›z› art›fl›na yol açt›¤›
görülmektedir (ortalama±2standart hata). Ortalama teknik uygulamas›, uyar›dan ba¤›ms›z istenmeyen faktörlerin sonucu etkilemesini engellemektedir(10).
Tablo 2. Basit ve komplike görsel uyar›yla oluflturulan kan ak›m h›z› verileri
n=14 Basit uyar› Komplike uyar› 1 p de¤eri
r-vmean (cm/s) 40,3±1,9 42,6±2,2 <0,002
r-vs (cm/s) 45,9±2,3 49,8±2,8 <0,001
r-vr (cm/s) 34,7±1,7 34,7±1,9 AD
r-Dbfv (%) 33,0±3,7 44,8±2,2 <0,005
l-vmean (cm/s) 41,6±2,2 44,9±2,2 <0,001
l-vs (cm/s) 47,8±2,7 52,6±2,8 <0,001
l-vr (cm/s) 36,4±1,8 36,8±1,8 AD
l-Dbfv (%) 31,3±3,4 43,5±5,0 <0,008
1 unpaired t-testi; (r, sa¤ taraf; l, sol taraf) AD; anlaml› de¤il
neden olmaktad›rlar. Böylece ortaya ç›kan nörojenik enflamasyon meninksler boyunca yay›lmaktad›r. Bu reaksiyon bulbar ve talamik yollar vas›tas› ile duyusal kortekse ulaflmakta ve migren a¤r›s› oluflmaktad›r.
Santral nörotransmitterlerin hem a¤r›n›n iletilmesinde hem de vazomotor kontrol üzerindeki etkileri en önemli teorilerden birini oluflturmaktad›r. Bu gün için migren fizyopatolojisinde en fazla 5HT1B ve 5HT1D reseptörleri üzerinde durulmaktad›r. Hiposerotonin teorisi ile cerebral mikrovasküler yap›n›n nitrik okside afl›r› duyarl›l›¤›
aç›klanabilmektedir(25). Serotonin reseptörleri düz kas hücrelerinde, damar duvar›ndaki endotel hücrelerinde ve perivasküler trigeminal sinir sonlanmalar›nda eksprese edilirler.
Bütün bu geliflmelere ra¤men, migren fizyopatolojisinin alt›nda yatan komplike mekanizmalar hala s›rr›n› korumaya devam etmektedir. Üç klinik belirti ya da bulgu (a¤r›, aura ve efllik eden di¤er belirtiler) ve üç klinik yap› (beyin, dural- meningeal yap›lar ile intrakranyal damarlar ve trigeminal sinir etkilenen bu komplike yap›n›n içinde yer almaktad›r.
Atak s›ras›nda ortaya ç›kan kan ak›m de¤ifliklikleri, hücresel (nöronal, periferal, trombositler) ve hücre içi seviyelerdeki (mitokondrial) de¤ifliklikler birden fazla faktörü etkileyebilen santral nörotransmitterlerin önemli rol oynad›¤›na iflaret etmektedir. Bununla birlikte migren ata¤› ile migren hastal›¤›n› birbirinden ay›rt etmek de gerekir. Kriz mekanizmalar› ile hastal›k mekanizmalar› birbirinden ayr›
düflünülmelidir. Bu nedenle migren hastalar›n› atak s›ras›nda ve atak d›fl›nda incelemek ve anlamak gereklidir.
Bafl a¤r›s›z dönemde yap›lan çal›flmalar
Migrenli hastalarda , bafl a¤r›s›z dönemde görsel uyar›lm›fl cevaplar› inceleyen öncü TCD çal›flmas› çok azd›r(26,27). Bununla ilgili ilk raporda, PCA'larda basit göz açma ve kapamaya kan ak›m h›z› cevab›, migrenli hastalarda (%14.1), kontrollere (%11.4) göre daha belirgindir. Bu yaz›da, migren hastalar›ndaki ›fl›k uyarana bu belirgin cevaptan, damar tonusunun art›fl› ve instabilitesinin sorumlu olabilece¤i fikri ortaya at›lm›flt›r. Di¤er çal›flma da benzer sonuçlar göstermektedir. PCA'larda görsel uyar›lm›fl kan ak›m cevab›
oluflturmak için uygulad›klar›, ›fl›k uyar›s› ve komplike imajlar›n izlenmesidir. Migren hastalar›nda her iki PCA'da kan ak›m h›zlar›nda, görsel uyar› ile (%17.4) ve komplike imajlar›n izlenmesi ile (%20.3) art›fl gözlenirken; kontrol gruplar›nda bu de¤erler (s›ras›yla %9.9 ve %10.2) daha düflük bulunmufltur. Özet olarak, farkl› metotlar kullan›lan ak›m h›zlar›ndaki de¤iflim ile kan ak›m› de¤iflimi lineer iliflki
göstermektedir(21). Böyle bir durumda, bazal serebral arterlerin çaplar›ndaki ufak de¤iflimler ihmal edilebilir düzeydedir ve bundan dolay›, TCD ile elde edilen göreceli kan ak›m h›z› de¤ifliklikleri göreceli kan ak›m de¤iflikliklerine karfl›l›k gelmektedir(22). Görsel uyar›ya karfl› posterior cerebral arterlerde kan ak›m h›z›ndaki de¤ifliklikler ve iliflkili oksipital korteks bölgesinde ortaya ç›kan perfüzyon de¤iflikliklerini do¤rulama çal›flmam›zda elde etti¤imiz verilerde; sa¤-sol taraflar aras›nda anlaml› farkl›l›k olmaks›z›n kan ak›m h›zlar›nda %35 art›fl ve oksipital bölgede %25 perfüzyon art›fl› sa¤lanm›flt›r. Kan ak›m h›zlar› art›fl› ile perfüzyon art›fl›
aras›nda da anlaml› pozitif korelasyon gösterilmifltir (r=0,833;
p<0.01)(23).
Bundan baflka, bölgesel kan ak›m de¤ifliklikleri verilen uyar›n›n kar›fl›kl›¤›na ve kalitesine ba¤l›d›r(24). E¤er, kifli sadece etrafa bak›yor ise uyar›lan görsel korteks s›n›rl› bir alanda kal›r ve bunun sonucunda elde edilen sonuçlar da beklendi¤i gibi düflüktür. Buna karfl›n, karmafl›k uyar›lar yaln›zca oksipital korteksi uyarmakla kalmaz, beraberinde yard›mc› oksipital kortekside uyar›r. Sonuçta daha yüksek veriler elde edilir. Ayr›ca, basit görsel uyar› çeflitli flekillerde yap›labildi¤i gibi, uygulanan kiflinin kooperasyonundan fazla etkilenmemektedir. Buna karfl›l›k, karmafl›k uyar› daha yüksek cevaplar sa¤lamas›na ra¤men daha fazla hasta kooperasyonu gerektirmektedir.
Nörovasküler hipotez
Geleneksel olarak migren patofizyolojisindeki tart›flmalar iki teori etraf›nda toplanmaktad›r. Bunlar›n ilki vazojenik teoridir. Buna göre vazokonstriksiyon sonucunda geçici iskemi olmakta ve bu da aura semptomlar›na neden olmaktad›r. Peflinden geliflen rebound vazodilatasyon ise trigeminal sinir liflerini uyararak bafl a¤r›s›n›n alg›lanmas›na neden olmaktad›r. Buna karfl›n nörojenik teoride; migrenin serebral bir bozukluk oldu¤u, vasküler de¤iflimlerin ise nöron fonksiyon bozuklu¤unun bir yans›mas› oldu¤u ileri sürülmektedir. Bu gün iki teori birlefltirilerek nörovasküler hipotez olarak güncellenmifltir.
Migren bafl a¤r›s› ata¤›n›n perivasküler trigeminal sinir terminallerinin uyar›lmas› ile bafllad›¤› düflünülmektedir.
Buradan vazoaktif peptidler duramater içine sal›nmaktad›r.
Lokal olarak sal›nan bu maddelerden CGRP vazodilatasyona neden olurken, SP plazma ekstravazasyonuna ve plateletlerinin lizisine ve mast hücrelerinin degranülasyonuna neden olmaktad›r. Böylece a¤r› oluflturan di¤er maddelerin
kanallar›ndan dolay› olup olmad›¤› halen tart›flmal›d›r(38,39). Biliflsel al›flkanl›k fenomeninin TCD ile de¤erlendirilmesi, kendi çal›flmam›z d›fl›nda yap›lmam›flt›r(40). Bu çal›flmam›zda 14 sa¤l›kl› bireye basit ve komplike görsel uyar› yukar›da anlat›lan yöntemle uygulanm›flt›r. Daha sonra, 10 siklus boyunca elde edilen veriler, her bir siklus için ayr› ayr›
de¤erlendirilmifl ve her bir siklusta kan ak›m h›z› art›fl›n›n di¤er sikluslardaki kan ak›m h›z› art›fllar› ile karfl›laflt›r›lmas›
yap›lm›flt›r (fiekil 4). Veriler, univariate varyans analizi ile de¤erlendirilmifl ve post Hoc testte Tukey HSD analizi kullan›larak sikluslar aras›ndaki anlaml›l›k ölçülmüfltür.
Tablo 3’de sa¤l›kl› kiflilerde basit ve komplike görsel uyar›ya karfl› elde edilen kan ak›m h›z› de¤ifliklikleri görülmektedir.
Sa¤l›kl› kiflilerde basit ve komplike görsel uyar›ya karfl› elde edilen kan ak›m h›z› de¤ifliklikleri 4. siklustan itibaren al›flkanl›k fenomeninin geliflti¤ini göstermektedir.
aras›nda baz› uyar› formlar›na hipersensitif oldu¤unu göstermektedir. Bu çal›flmalarda kullan›lan görsel uyar›
basit uyar› tipindedir. Basit uyar› verilerek yap›lan bizim bir çal›flmam›zda bu de¤erler daha yüksek bulunmufltur. Kontrol grubunda %32 oran›nda art›fl elde edilirken, atak d›fl›nda olan auras›z migren hastalar›nda bu art›fl bafl a¤r›l› tarafta
%32 ve bafl a¤r›s›z tarafta 34 oran›nda gerçekleflmifltir(11). Bizim çal›flma sonuçlar›m›z, önceki çal›flmalar›n aksine migren hastalar›nda atak d›fl›nda artm›fl vasomotor reaktiviteyi desteklememifltir. Kullan›lan yöntemlerin farkl›l›¤›
bu sonucu do¤urabilir demekle beraber, y›llar içerisinde kullan›lan cihazlar›n teknik özelliklerinin farkl›laflt›¤› da göz önüne al›nmal›d›r.
Biliflsel al›flkanl›k fenomeni
Migren hastalar›nda uyar›lm›fl ve olaya ba¤l› potansiyeller kullan›larak çok fazla say›da yap›lm›fl elektrofizyolojik çal›flmalar, atak d›fl›nda iken kortikal bilgi iflleme ifllevinin bozuk oldu¤unu ve biliflsel al›flkanl›k fenomeninin bozuldu¤unu göstermektedir (28-31). Bunun nedeni olarak azalm›fl santral serotonerjik uyar›m oldu¤u ileri sürülmektedir(32). Dorsal raphe nükleusundaki serotonerjik nöronlar›n kortikal uyar›lma üzerine düzenli ve yayg›n etkinlikleri bilinmektedir(33). Ataklar aras›nda düflük plazma serotonin de¤erleri(34), ataklar aras›nda düflük santral serotonerjik aktiviteyi iflaret edebilmektedir. Habituasyon defisitinin subkortiko-kortikal aminerjik yolaktaki hipofonksiyona ba¤l› sensoryal korteksin preaktivasyon düzeyindeki azalmaya ba¤l› olabilir. Habituasyon kayb›, migrende sensoryal proçeste interiktal anormallik en temel ve en önemli mekanizmad›r. Atak s›ras›nda ise plazma serotonin düzeylerindeki art›flla birlikte santral serotonerjik aktivite artmakta ve bunun sonucunda da al›flkanl›k fenomeni normale dönmektedir(35-37). Santral serotonerjik aktivitedeki bu de¤iflimlerin genetik olarak anormal kalsiyum
fiekil 4. Her iki PCA’da 10 siklus boyunca eflzamanl›
olarak ölçülen kan ak›m h›zlar›.
Her siklus 20 saniyelik dinlenme ve 20 saniyelik uyar›
dönemine karfl›l›k gelmektedir.
Tablo 3. Sa¤l›kl› kiflilerde basit ve komplike görsel uyar›ya karfl› elde edilen göreceli kan ak›m h›z› de¤iflikliklerinin 10 siklus boyunca da¤›l›m›
Siklus Basit uyar› Komplike uyar›
1 47,070 59,115
2 42,145 55,653
3 41,096 52,007
4 39,520* 50,837*
5 37,569* 49,551*
6 36,339* 49,787*
7 32,892* 49,614*
8 33,948* 49,996*
9 31,755* 48,351*
10 30,656* 49,068*
Univariate analysis of variance, post hoc test (Tukey HSD)
Basit uyar›da elde edilen kan ak›m h›z› de¤ifliklikleri ilk siklusta %47 olmas›na karfl›n, giderek azalarak 10.siklusta
%30 düzeylerine inmektedir (p<0,05). Ayn› durum komplike uyar›da da görülmüfl olup; %59’luk bir art›fl ile bafllad›ktan sonra 10.siklusta art›fl %49 olarak elde edilmifltir (<0,05) (fiekil 5).
Auras›z ve aural› migren hastalar›nda her siklusta benzer oranda kan ak›m h›z› art›fl›, hatta sonraki sikluslarda daha yüksek kan ak›m h›z› art›fllar› oldu¤u görülmektedir (Tablo 4 ve fiekil 6). Bu veriler, migren hastalar›nda ataklar d›fl›nda biliflsel al›flkanl›k fenomeninin bozuk oldu¤una iflaret etmektedir.
Ataklar aras›nda habituasyon kayb›, aural› migren patogenezinde nöronal komponentin daha a¤›rl›kl› olarak rol oynad›¤›na iflaret edebilir. Habituasyon komplike nörobiyolojik fenomen olmas›na ra¤men kortikal uyar›lm›fl
Tablo 4. Migren hastalar›nda görsel uyar›ya karfl› elde edilen göreceli kan ak›m h›z› de¤iflikliklerinin 10 siklus boyunca da¤›l›m›
Siklus Aural› migren Auras›z migren
1 30,225 42,075
2 28,200 41,219
3 28,650 38,162
4 30,475 40,881
5 31,425 38,406
6 27,650 44,013
7 28,950 39,431
8 35,550 40,263
9 30,875 41,144
10 26,375 39,556
Univariate analysis of variance, post hoc test (Tukey HSD)
Auralı migren
Siklus
10,0 9,0 8,0 7,0 6,0 5,0 4,0 3,0 2,0 1,0
Kan ak›m h›z› de¤iflimi (%)
38
36
34
32
30
28
26 24
Aurasız migren
10,0 9,0 8,0 7,0 6,0 5,0 4,0 3,0 2,0 1,0 45 44 43 42 41 40 39
38 Kan ak›m h›z› de¤iflimi (%) 37
fiekil 6. Migren hastalar›nda 10 siklus boyunca PCA’lardan elde edilen kan ak›m h›zlar› al›flkanl›k fenomenini göstermemektedir.
Basit uyarı
Siklus
10 9 8 7 6 5 4 3 2 1
Kan akım hızı değişimi (%)
50
40
30
20
Komplike uyarı
Siklus
10 9 8 7 6 5 4 3 2 1
Kan akım hızı değişimi (%)
60
58
56
54
52
50
48 46
fiekil 5. Basit (üstteki) ve komplike (alttaki) uyar› ile elde edilen kan ak›m h›zlar›n›n ard› s›ra gelen sikluslarda giderek azalmas› normal bireylerde uyar›ya karfl› geliflen al›flkanl›¤› göstermektedir.
sonras›nda yap›lan fonksiyonel TCD incelemesinde gerek maksimum gerekse göreceli kan ak›m de¤iflimleri aras›nda bir farkl›l›k gözlenmemifltir (Tablo 5).
Atak s›ras›nda sa¤ ve sol taraf aras›nda kan ak›m de¤ifliminde farkl›l›k bulunmam›flt›r. Buna karfl›n atak sonras›nda sa¤ taraf kan ak›m de¤iflimi normale dönerken, sol taraf kan ak›m de¤iflimi atak dönemindekine benzer kalm›flt›r. Bu nedenle aural› migren hastalar›n›n verileri birlefltirilmeden analiz edilmifltir. Atak s›ras›nda ve atak sonras› yap›lan ölçümlerde de sa¤ tarafta belirgin farkl›l›k gözlenmesine karfl›n sol taraf benzer bulunmufltur. Sa¤ taraf kan ak›m h›z› atak sonras›
artm›fl ve normale dönmüfltür (Tablo 6).
Bu sonuç aural› migren hastalar›nda atak s›ras›nda aura geliflen hemisferin arka dolafl›m sisteminde vasküler hipertoniyi ve/veya azalm›fl serebral uyar›lmay›, veya her ikisinin birlikteli¤ini desteklemektedir. Bunun sonucunda atak s›ras›nda, aura taraf›nda göreceli kan ak›m art›fl› yetersiz kalmakta ve aura semptomlar› geliflmektedir. Bunun d›fl›nda, auras›z migren hastalar›n›n aural› migren hastalar›ndan ayr› düflünülmesi gerekti¤ini de iflaret edebilir. fiöyleki, auras›z migren hastalar›nda nöronal patolojiler daha az rol oynayabilir.
Hernekadar, vasküler de¤ifliklikler daha fazlas›yla bilinse de nöronal faz›n normal olmas› nörovasküler entegrasyonu normallefltirebilir.
Migren hastalar›nda artm›fl arteryal gerginlik arteryal tonustaki art›fla ba¤l› olabilir. Arteryal tonusun regülasyonu ise komplike bir düzenleme ile olur ki burada otonomik, humoral ve endotelyal mekanizmalar görev al›r, migrende sempatik tonusta daha fazla art›fl, otonomik fonksiyonda bozulma ve seratonin gibi humoral faktörlerin hepsinin olaya katk›s›
olmaktad›r. Ataklar aras›nda seratonin düzeyinde düflüfl ve aktivasyon ve preaktivasyon eksitabilite düzeyine ba¤l›
olmas› çok önemlidir. Burada kortikal eksitabilitenin preaktivasyon düzeyini belirleyen beyinsp›ndaki noradrenalin ve seratonin gibi nörotransmitterlerdir. Özellikle raphe- kortikal seratonerjik yolakta düflük interiktal aktivite migrende elektrofizyolojik anormallikler yol açmaktad›r. Kortikal aktivasyonda azalma sa¤l›kl› kontrollerde habituasyon kayb›na, artm›fl aktivasyon ise migrenlilerde habituasyon paterninin normale gelmesine yol açmaktad›r.
Kortikal habituasyon tekrarlayan afl›r› stimulasyona karfl›
koruyucu bir mekanizma olup, komplike, bölgesel ve fonksiyonla iliflkili mekanizmalara efllik eden bir fenomendir.
Serebral kortekste talamokortikal inputlarla gelen eksitatör nöronlar, intrakortikal inhibitör internöronlar ve subkortiko- kortikal nörotransmitter iletisi (serotonin gibi) ile modüle edilir. Migrenlilerde visual korteks interiktal dönemde hipereksitabld›r.
A¤r›s›z intervallerde migrenlilerde kognitif disfonksiyon mevcuttur. Haf›za defektleri bulunmufltur ve bu ö¤renmedeki stratejik ve organizasyonel defekte ba¤lanm›flt›r.
Elektrofizyolojik çal›flmalar sonucunda da ö¤renme defisitinin kortikal informasyon proçesindeki habituasyon defisitinin neden oldu¤u gösterilmifltir. Uyar›lm›fl potansiyel amplitütlerinin atak s›ras›nda normale dönmesi ve habituasyon geliflmesi, migren ata¤› s›ras›nda kortikal preaktivasyon düzeyindeki art›fl ve olas›l›kla da raphe-kortikal seratonerjik yolakta aktivite art›fl›na ba¤l›d›r.
Kan ak›m h›z› çal›flmalar›m›z, elektrofizyolojik çal›flmalarda gösterilen biliflsel al›flkanl›k fenomeninin ortaya konmas›nda TCD’inde önemli yer tutabilece¤ini göstermektedir.
Bafl a¤r›l› dönemde yap›lan çal›flmalar
Bafl a¤r›l› dönemde migren hastalar›nda vazonöronal coupling anlam›nda yay›nlanm›fl çal›flma yoktur. Bizim tez çal›flmam›z›n(41) bir k›s›m sonuçlar› afla¤›da gösterilmifltir.
Auras›z migren hastalar›nda, atak s›ras›nda ve atak
Tablo 5. Auras›z migren atak s›ras›nda ve atak sonras›nda karfl›laflt›rma (birlefltirilmifl veriler)
Atak s›ras›nda Atak sonras›nda
N=58 Ortalama ± SS Ortalama ± SS 1A n l a m l › l › k
VMEAN 47.4 ± 8.5 48.1 ± 7.0 AD
VMAX 54.9 ± 9.8 55.6 ± 7.7 AD
VMIN 40.3 ± 7.7 41.0 ± 7.4 AD
BFV 36.8 ± 10.1 37.0 ± 11.8 AD
1 Efllefltirilmifl t-testi (atak s›ras›nda ve atak sonras›nda)
Tablo 6. Aural› migren taraflar aras›, atak s›ras›nda ve sonras›nda karfl›laflt›rma
Atak s›ras›nda Atak sonras›nda
N=14 Ortalama ± SS Ortalama ± SS Anlaml›l›k
LVMEAN 48.9 ± 13.6 46.9 ± 6.8 AD
LVMAX 55.8 ± 15.9 53.5 ± 8.7 AD
LVMIN 42.6 ± 11.6 39.6 ± 4.8 AD
LBFV 31.3 ± 11.8 34.9 ± 12.81 AD
RVMEAN 50.6 ± 11.5 48.2 ± 6.1 AD
RVMAX 57.9 ± 13.2 56.4 ± 8.2 AD
RVMIN 43.8 ± 10.2 40.4 ± 5.1 AD
RBFV 32.6 ± 12.12 39.9 ± 15.31 P=0.024
1Anlaml›l›k AD P=0.026
1 Wilcoxon Signed Ranks Test (atak sonras›nda sa¤ ve sol taraf aras›nda)
2 Efllefltirilmifl t-testi (atak s›ras›nda ve atak sonras›nda)
Bafl a¤r›l› dönemde aural› ve auras›z migren hastalar›n›n görsel uyar›ya karfl› gelifltirdikleri vasküler cevab›n, atak d›fl›ndakinin aksine belirgin derecede azalm›fl oldu¤u görülmektedir. Bu durum, atak s›ras›nda nöronal hipereksita- bilitenin azalm›fl oldu¤u anlam›na gelebilse de; dinlenme s›ras›nda (Vr ile ifade edilen) elde edilen kan ak›m h›zlar›n›n kontrollere göre daha yüksek olmas› zaten artm›fl kan ak›m›n›n (atak s›ras›nda kortikal, meningeal damarlarda vazodilatasyon geliflti¤inden) görsel uyar› ile daha fazla artt›r›lamad›¤› anlam›na da gelebilir(42).
Son Sözler
Bugüne kadar migrenin patofizyolojisini anlamaya yönelik bir çok klinik ve deneysel çal›flma yap›lm›flt›r. Bu çal›flmalar›n sonucunda migrenin nöronal ve vasküler kökenli oldu¤u, ataklar›n ortaya ç›k›fl›nda beynin afl›r› duyarl›l›¤›, yani uyar›lma efli¤inde düflme ile iliflkili olabilece¤i ve olas›l›kla beyin sap›ndaki baz› yap›lar›n jeneratör rol oynayarak ata¤›
bafllatt›¤› düflünülmektedir. Ancak migrenin farkl› dönemlerini tek bir mekanizma ile aç›klamak mümkün de¤ildir. Aura semptomlar› a¤r›n›n bafllad›¤› taraf›n karfl› taraf›ndaki hemisferde nöronal yo¤unlu¤un en fazla oldu¤u oksipital lobdan bafllayarak öne do¤ru yay›lan önce interiktal jeneralize nöronal hipereksitabilite ve ard›ndan nöronal metabolik gereksinmede azalma ile oluflan reaktif bir depresyon (spreading depresyon) ve oligemi sonucu geliflmektedir.
A¤r› s›ras›nda ise cingulat korteks, görsel ve iflitsel kortikal alanlar ile beyinsap›n›n karfl› dorsolateral bölgelerinde kan ak›m›nda art›fl meydana gelmektedir. Fakat migrenin daha komplike mekanizmalara sahip oldu¤u gösterilmifltir.
Bunlardan lokus sereleus ve raphe nukleuslar›ndan seratonerjik ve aminerjik uyar› ile serebral kan ak›m›
düzenlenmekte ve kortikal nöronal uyar›labilirlik etkilenmektedir. Bu nöromediyatörlerin periferik ve santral trigeminovasküler sistemi etkilemesi ile oluflan steril nörojenik inflamasyon ve vasodilatasyon a¤r›n›n oluflmas›nda rol almaktad›r.
Fonksiyonel transkranyal Doppler incelemeleri ile bafl a¤r›s›z dönemde aural› migren hastalar›nda kortikal afl›r›
uyar›labilirlik, auras›z ve aural› migren hastalar›nda biliflsel al›flkanl›k fenomeninin bozuklu¤u; ataklar s›ras›nda ise auras›z ve aural› migren hastalar›nda kortikal uyar›labilirli¤in azald›¤› ve/veya zaten dilate olan lokal serebral damarlar›n görsel uyar› ile daha fazla uyar›lamad›¤› gösterilmifltir. Bu sonuçlar ataklar aras›nda santral serotonerjik aktivitenin azald›¤› ve atak s›ras›nda normale döndü¤ü teorisini kuvvetle desteklemektedir.
KAYNAKLAR
1. Woods SW, Hegeman IM, Zubal IG, Krystal JH, Koster K, Smith EO, Henniger GR, Hoffer PB. Visual stimulation increases Tc-99m-HMPAO distribution in human visual cortex. J Nucl Med. 1991; 32:210-215.
2. Connely A, Jackson GD, Frackowiak RSJ, Bellivean JW, Varga-Khadem F, Gadian DG. Functional mapping of activated human primary cortex with a clinical MR imaging system. Radiology. 1993; 188:125- 130.
3. Mora BN, Carman GJ, Allman JM. In vivo functional localisation of the human visual cortex using positron emission tomography and magnetic resonance imaging. Trends Neurosci. 1989;12:282-284.
4. Aaslid R. Visually evoked dynamic blood flow response of human cerebral circulation. Stroke. 1987; 18:771-775.
5. Sortenberg W. Cerebral artery blood velocity and cerebral blood flow. In: Newell DW, Aaslid R, eds. Transcranial Doppler. New York, NY: Raven Press Publishers; 1992:57-66.
6. Aaslid R, Lindegaard KF, Sortenberg W, Nornes H. Cerebrovascular autoregulation dynamics in humans. Stroke. 1989; 20:45-52.
7. Gomez SM, Gomez CR, Hall IS. Transcranial Doppler ultrasonographic assessment of intermittent light stimulation at different frequencies.
Stroke. 1990; 21: 1746-1748.
8. Urban PP, Allardt A, Tettenborn B, Hopf HC, Pfenningsdorf S, Lieb W. Photoreactive flow changes in the posterior cerebral artery in control subjects and patients with occipital lobe infarction. Stroke.
1995; 26: 1817-1819.
9. Becker VU, Hansen HC, Brewitt U, Thie A. Visually evoked cerebral blood flow velocity changes in different states of brain dysfunction.
Stroke. 1996; 27: 446-449.
10. Sturzenegger M, Newell DW, Aaslid R. Visually evoked blood flow response assessed by simultaneous two-channel transcranial Doppler using flow velocity averaging. Stroke. 1996; 27:2256-2261.
11. Uzuner N, Gücüyener D, Özdemir G. Assessment of vasoneuronal coupling in migraine patients. J Neuroimaging, 1997; 7(3): 271.
12. Nevzat Uzuner, Demet Gücüyener, Gazi Özdemir. Nöron Fonksiyonuna Efllik Eden Bölgesel Kan Ak›m› De¤ifliklikleri (Vasoneuronal Coupling); Transkranyal Doppler Sonografi Çal›flmas›, K›s›m I. Beyin Damar Hastal›klar› Dergisi, 1997; 3(1): 17-20.
13. Nevzat Uzuner, Demet Gücüyener, Serhat Özkan, Gazi Özdemir.
Migren hastalar›nda yüksek dereceli görsel uyar› ile nöron fonksiyonlar›na efllik eden bölgesel kan ak›m› de¤ifliklikleri. Türk Nöroloji Derg. 1998; 3-4: 133-139.
14. Panczel G, Daffertshofer M, Ries S, Spiegel D, Hennerici M. Age and stimulus dependency of visually evoked cerebral blood flow responses. Stroke. 1999; 30: 619-623.
15. N Uzuner, O Erdinc, D Gucuyener, T Asil, G Ozdemir. Cerebral blood flow velocity changes to visual stimuli in patients with multiple sclerosis. European Journal of Neurology. 2000; 7: 88.
16. N Uzuner, S Ozkan, D Gucuyener, G Ozdemir. Visually evoked blood flow changes in patients with migraine without aura. Cephalalgia.
2000; 20: 321.
17. Uzuner N, Ozkan S, Ozdemir G. Assesment of vasoneuronal coupling using simple and complex visual stimuli. J Neurol Sci. 2001; 187:
446.
18. Paulson OB, Newman EA. Does the release of potassium from astrocyte end feet regulate cerebral blood flow? Science. 1987;237:
19. Kuschinsky W. Coupling of blood flow and in the brain. J Basic Clin Physiol Pharmacol 1990; 1: 191-201.
20. Paternò R, Faraci FM, Heistad DD. Role of Ca2+ -dependent K+
channels in cerebral vasodilatation induced by increases in cyclic GMP and cyclic AMP in the rat. Stroke. 1996; 27: 1603-1608.
21. Kirkham FJ, Padayachee TS, Parsons S, Seargant LS, House FR, Gosling RG. Transcranial measurement of blood velocities in the basal cerebral arteries using pulsed Doppler ultrasound: velocity as an index of flow. Ultrasound Med Biol. 1986; 12:15-21.
22. Bishop CC, Powell S, Rutt D, Browse NL. Transcranial Doppler measurement of middle cerebral artery blood flow velocity: a validation study. Stroke. 1986; 17:913-915.
23. Uzuner N, Ak I, Gücüyener D, Asil T, Vardareli E, Özdemir G. Cerebral hemodynamic patterns with Technetium-99m-HMPAO SPECT and transcranial Doppler: A validation study using visual stimulation. A J Ultrasound Med. 2002; 21: 955-959.
24. Fox PT, Raichle ME. Stimulus rate dependence of regional cerebral blood flow in human striate cortex, demonstrated by positron emission computed tomography. J Neurophysiol. 1984; 54: 1109- 1120.
25. Srikiatkhachorn A, Anuntasethakul T, Maneesri S, Phansuwan-Pujito P, Patumraj S, Kasantikul V. Hyposerotonin-induced nitric oxide supersensitivity in the cerebral microcirculation. Headache 2000 Apr;40(4):267-75
26. Thie A, Fuhlendorf A, Spitzer K, et al. Transcranial Doppler evaluation of common and classic migraine: Ultrasonic features during headache- free period. Headache. 1990;30:201-208.
27. Thie A, Carvajal-Lizano M, Schlichting U, etal. Multimodal tests of cerebrovascular reactivity in migraine: A transcranial Doppler study.
J Neurol. 1992;239:338-342.
28. Kropp P, Gerber WD. Is increased amplitude of contingent negative variation in migraine due to cortical hyperactivity or to reduced habituation? Cephalalgia. 1993; 13: 37-41.
29. Schoenen J, Wang W, Albert A, Delwaide PJ. Potentiation instead of habituation characterizes visual evoked potentials in migraine patients between attacks. Eur J Neurol. 1995; 2: 115-122.
30. Wang W, Timsit-Berthier M, Schoenen J. Intensity dependence of auditory evoked potentials in migraine: an indication of cortical potentiation and low serotonergic neurotransmission? Neurology.
1996; 46: 1404-1409.
31. Evers S, Bauer B, Suhr B, Husstedt IW, Grotemeyer KH. Cognitive processing in primary headache: a study on event related potentials.
Neurology. 1997; 48: 108-113.
32. Schoenen J. Cortical electrophysiology in migraine and possible pathogenetic implications. Clin Neuroscience. 1998; 5: 10-17.
33. Jacobs BL, Azmitia EC. Structure and function of the brain serotonin system. Physio Rev. 1992; 72: 165-229.
34. Ferrari MD. Biochemistry of migraine. Path Biol. 1992; 40: 284-292.
35. Kropp P, Gerber WD. Contingent negative variation during migraine attack and interval: evidence for normalization of slow cortical potentials during the attack. Cephalalgia. 1995; 15: 123-128.
36. Evers S, Quibeldey F, Grotemeyer K-H, Suhr B, Husstedt I-W. Dynamic changes of cognitive habituation and serotonin metabolism during the migraine interval. Cephalalgia. 1999; 19: 485-491.
37. Judit A, Sandor PS, Schoenen J. Habituation of visual and intensity dependence of auditory evoked cortical potentials tends to normalize
just before and during migraine attack. Cephalalgia. 2000; 20: 714- 719.
38. Hans M, Luvisetto S, Williams ME, Spagnalo M, Urrutia A, Tottene A et al. Functional consequences of mutations in the human alpha1A calcium channel subunit linked hemiplegic migraine. J Neuroscience.
1999; 19: 1610-1619.
39. Sandor PS, Afra J, Proietti Cecchini AP, Albert A, Schoenen J. From neurophysiology to genetics: cortical information processing in migraine underlies familial influences--a novel approach. Funct Neurol 2000;15 Suppl 3:68-72.
40. Uzuner N, Ozkan S, Ozdemir G. Cognitive habituation by means of visually evoked blood flow velocity changes in healty subjects. J Neurol Sci. 2001; 187: 109.
41. Fatma Üre. Aural› ve auras›z migren, günlük süregen bafla¤r›s› ve epizodik gerilim tipi bafla¤r›s›nda, atakta ve atak d›fl›nda transkraniyal doppler ile habituasyon fenomeninin araflt›r›lmas›. 2003 (Uzmanl›k Tezi).
42. Demet Gücüyener, Nevzat Uzuner, Serhat Özkan, Gazi Özdemir.
Transkranyal Doppler nöronal aktivasyonu direkt olarak
de¤erlendirebilir mi? Türk Beyin Damar Hastal›klar› Dergisi. 2001;
7(1): 29-33.
