Apoptoz ve Kardiyovasküler Sistem

Apoptoz ve Kardiyovasküler Sistem

Dr. Hakan BAHADIR, Dr. Morteza Sharifi MEHR, Prof. Dr. Olcay SAGKAN

On Dokuz Mayıs Üniversitesi, Tıp Fakültesi, Kardiyo/oji Anabilim Dalı, Samsun

ÖZET

Son yıllarda apoptoz kavramı biyoloji ve tıp alanında bir çok disiplinin olduğu kadar kardiyovasküler araştırmala­

rın da hedefi haline gelmiştir. Apoptoz canlının bizzat kendi otonom saati tarafından ayarianan istenmiyen, za-

rarlı, yaşlanmış, otoreaktif, virüsler/e enfekte hücrelerin öldürü/mesidir. Apoptozun diğer nedenlerle oluşan hücre ölümleri ile arasındaki en büyük fark DNA 'nın 180-200 bp'lik segmentler halinde parça/anmasıdır. Caniıda apop- toz hormonlar, büyüme faktörleri, katyonlar gibi birtakım

düzenleyici mekanizmaların kontrolü altındadır, ancak bu

mekanizmaların en önemlisi genetik kontra/dür. Bu yazıda

apoptozun tarifi, keşfi, nekroz ile arasındaki farklar, ge- netik kontrolü, olası mekanizmalar ve kardiyolojide bu konuda yapılan son çalışmalardan söz edilecektir.

Anahtar kelime/er: Apoptoz, kardiyovasküler sistem, genetik

Apoptoz

Tanımlama

Apoptoz kelimesi Yunanca'dan

türetilmiştir.

Bir çi-

çeğin yapraklarının

dökülmesi

anlamına

gelir. 1972

yılında

Kerr, Wyllie ve Currie o tarihe kadar fazlaca

tanımlanmamış

ve nekrozdan

farklı

morfolojik özel- likler

taşıyan

bir hücre ölümü

tarifiemiş

ve apoptoz kelimesini

kullanmışlardır (1),

Apoptoz ke limesi 30

yıl

önce

kullanılmasına rağmen

tipik apoptotik morfoloji 1880'lerin

sonlarında kıs­

men

tanımlanmıştır (2).

Eski bilginler özellikle or-

ganların gelişimi sırasında,

hücre proliferasyonuna

karşı

gelen

bazı

mekanizmalara ihtiyaç

olduğunu

be-

lirtmişlerdir. Örneğin

bir ekstremitenin

gelişimi sıra­

sında

parmaklar

arası

zonlardaki hücreler, parmakla-

rın şekillenmesi

için masif apoptoza giderler. Bu hücreler ölmek için

programlanmışlardır

ve bu prog-

ramlı

ölüm normal fizyolojik olay olarak kabul edi-

lir. Eğer

bu örnekteki

programlı

ölüm

olmasaydı şimdi ayaklanmız

ve ellerimiz bir ördek gibi perdeli olabilirdi. Apoptoz sadece e mbriyojenik

gelişirole sınırlı değildir.

Son

yıllarda

apoptoz iyonize radyas- yon, steroid tedavisi, kemoterapi ve iskemi reperfüz-

Alındığı tarih: 23 Ocak 1998, revizyon 24 Nisan 1998

Yazışma adresi: Dr. Hakan Sahadır 100. ^{Yıl Bulvarı,} Fevzi Çak- mak Mah. No: 208 Hut Apt. 11/4 Samsun

Tel: O (362) 233 12 82

yon

hasarı

nedeniyle olan hücre ölümlerini

kapsamı­

na

almıştır (3).

Son zamanlarda apoptoz kardiyovas- küler

tıbbın

da ilgisini

çekmiştir.

En son raporlarda kardiyak miyozitlerdeki apoptozun, iskemi ve reper- füzyon

(4),

iskemik duruma

hazırlanma

(ischemic preconditioning)

(5),

mi yokard infarktüsü

(6),

kardi- yak

yaşianma (7)

ve ventriküler pacing

(8) sonrası

meydana

gelebileceği gösterilmiştir.

Apoptoz un

başlangıçta

tarifi

ışık

mikroskobuyla gö- rülebilen morfolojik

değişikliklere

göre

yapılmıştır.

Şekil

l 'de

gösterildiği

gibi bir hücre apoptotik bir ölüm sinyali

aldığı

zaman, bir seri morfolojik

deği­

şikliklere uğrar.

Hücre

membranı

büzülmeye

başlar,

nükleer kromatin

sıkışır,

hücreler

parçatanır

ve par- çalanan apoptotik cisimlerin

komşu

hücrelerce yu-

tulmasıyla

hücre ortadan kalkar.

Sonradan birçok biokimyasal ve immunohistokim- yasal metodlar apoptoz

tanımlanmasında önerilmiş­

tir. Andrew Wyllie

⁽⁹⁾

1980'de endojen endonükleoz aktivasyonunun bir sonuc u olarak

DNA'nın

180 bp'lik segmentler halinde

parçalandığını yazmıştır.

Parçalanmış

DNA'lar bir agoroz jelde elektroforeze

uğratıldığında

karekteristik DNA paternlerine

ayrılır.

Gavrielli ve ark.

(lO)

apoptotik hücrelerdeki DNA

kı­

nklarını

saptamada terminal deo ksinükleotidil trans- feraz enziminin

kullanıldığı

yeni bir metod

tanımla­

mışlardır.

Ölümde birden fazla yol: Apoptoza

karşılık

nek- roz

Apoptoz birçok

bakımdan

nekroza

zıttır.

Nekroz hücrelerin

şişmesiyle,

membran bariyerlerinin parça-

lanmasıyla

ve nükleer

DNA'ların

rasgele parçalan-

masıyla

karakterizedir ve

sıklıkla yoğun

inflamatu- var

yanıtla

beraberdir. Nekrozun klasik

örneği

akut miyokard infarktüsündeki kardiyomiyositlerin iske- mik nekrozudur. Buradaki nekroz hücre ölümünün fizyolojik olmayan bir formu olarak

düşünülür. Bazı

yazarlar nekrozu cinayete, apoptozu intihara benze-

tirle r. Bu sav birçok durumda

kullanılamaz,

çünkü

H. Balıodır ve ark.: Apoptoz ve Kardiyovasküler Sistem

hücreler hem sitotoksik T hücreleri, hem de

diğer

toksik maddeler

tarafından şekil

1

'deki

gibi tipik apoptotik program yoluyla öldürülebilmektedir.

Apoptoz ve nekroz

arasındaki

ana

farklılıklar aşağı­

daki tabloda

belirtilmiştir,

ancak yine de

aynında

net olmayan, arada kalan formlar

vardır.

Apoptoz

Hücre büzüşmesi vardır

Mitokondride şişme çok az veya yoktur

Hücre membran bütünlüğü

korunur

DNA -180 bp'lik düzenli parçalanma

inflanıatllvar yamt az veya yoktur

Apoptozun

genetiği

Nekroz

Hücre şişmesi vardır Mitokondride şişme vardır

Membran bütünlüğü

kaybolur.

DNA'da rasgele parçalanma

Yoğun inflamatuvar yamt vardır

Apoptoz

sıklıkla programlanmış

hücre ölümüdür. Bu durum hücrenin

geleceğine

karar veren genetik program ile

gerçekleşebilir. Genetiğİn

bu etkisi bir hermafrodit solucan olan "Caenorhabditis Elegans"

ile

canlandırılabilir

01).

Gelişimi

boyunca

solucanın

0L(JM SİNY

...

ALİ SOOŞMA

ürettiği

1090 hücrenin 131'i ölmeye

adaydır.

Orga-

nizmanın

bu

şekilde gelişimine

neden olan genler tespit

edilmiştir.

Bu genler dört gruba

ayrılırlar.

Ölü- me karar verenler, ölüm

uygulayıcıları,

ölen hücrele- rin

yutulmasıyla

ilgili ve

yutulmuş

cisimlerin parça-

lanmasıyla

ilgili olanlar.

Bu genlerden biri ced-3 olarak

adlandırılır.

Bu gen ölüm

programını

yerine getirir

(12).

Ced-3 gen i hücre ölüm

programının

yerine getirilmesinde kritik rol oynayan çok

sayıda

sistin

proteazlarını

içeren inter- lökin-1

~ dönüştürücü

enzim (ICE) ailesini üretir. Di-

ğer

gen ced-9 ise

programlanmış

hücre ölümüne gi- den hücrenin

korunmasında

rolü

vardır.

Ced-9 geni- nin insanlardaki

karşılığı

Bcl-2'dir. Bunun memeli apoptozunda koruyucu rolü

vardır (13).

Son raporlara göre apoptoza neden olan otuzdan faz- la belirleyici

listelenmiştir.

Bunlar tümör nekrozis faktörden

(T~F)

beta amiloid peptidlere kadar

geniş

bir yelpazeyi içerir

(14).

Apoptozda FAS sinyali

FAS, apo-1 olarak da

adlandırılan

TNF reseptör aile-

sinin bir üyesidir ve hücre yüzeyinde eksprime edilir

Ov D

PARÇALANMA YU TU LMA

Şekil ı. Ölüm sinyali alan apopıotik bir hücrede gelişen morfolojik değişiklikleri göstermektedir

Şekil 2. Metinde açıklanmıştır

ÖLÜM SINYALLERI ,J..,J..

Mitokondri Si tokrom

#-Bc!-2 ailesinin üyeleri (Metne bakımz)

'li'-Proteaz ailesinin üyeleri (metne bak11uz)

1CEICED3 •

+

ÖLÜM

(15).

FAS (Apo-l)'in spesifik antikorlada

birleşmesi

bu proteini eksprime eden hücrelerde apoptoza yol açar. FAS birçok normal ve malign hücrelerde eks- prime ed ilir. Sitotoksik T lenfositlerinin bir subgru- bunda FAS için bir

bağ olduğu

ve sitotoksik T lenfo- sitlerinin

aracılık ettiği bazı

hücre ölümlerinde

FAS'ın

önemli

olabileceği

ileri

sürülmüştür (16).

Di-

ğer

iki molekül FABB ve FLICE'de TNF'nin neden

olduğu

apoptozda önemli rol oynarlar

(17).

ICE ailesi: Koruyucu sistem

En az 9 homolog sistein

proteazı

ICE ailesine aitti r

(17).

Bu aile kendi

arasında

3 alt aileye

ayrılır.

1-

Ced-3 benzeri alt aile:

CPP32~,

FLICE, Mch2 ve Mch4'ten

oluşur

2 - ICE, ICE rel-I ve ICE rel-III'i içeren

diğer

bir ICE alt ailesi: 3-NEDD-2 alt ailesi:

ICH-I ve Nedd-2'den

oluşur.

Yukarda

sıralanan

sistein

proteazları

için çok

sayıda

hücresel hedefler

belirlenmiştir.

Bunlar

arasında

ac- tin, nükleer laminin, protein kinaz c, polipolimeraz ve Ul ribonükleer protein

vardır (18).

Ancak substrat spes ifitesi ve morfolojik

değişiklikler arasındaki bağlantı

henüz

gösterilememiştir.

Fakat

şurası açıktır

ki ICE ailesinin üyeleri proteoliziste esas rol oynar- lar, bu da sonunda hücre ölümüne gidecektir.

Bazı

ICE aile fertleri

pıhtılaşmanın

proteaz proen- zimleri gibi veya kompleman

kaskadına

benzer an- lamda kendi kendilerini veya birbirlerini aktive eder- ler.

Yalnız bunların sırası

ve

kombinasyonları

henüz tam

aydınlatılamamıştır.

Hücrelerde ki ICE ailesinin bireylerinin

birçoğu

nükleusta tipik apoptotik

deği­

şikliklere

neden olur

(19).

ICE ailesi aktivasyonunun önlenmesi

yaşam

için gereklidir. ICE aile fertlerinin düzenlenm esiyle ilgili ilaç

araştırmaları

son zaman- larda

yoğun

olarak sürmektedir.

Bcl-2 Ailesi: Koruyucu sistem

Bcl-2 onkojeni ilk kez kromozom 14 ve 18

arasında oluşan

tran slokasyonda

kırık

bölgelerden

ayırt edilmiştir

t

(14; 18)

ve insanlarda en

sık

görülen len- foma olan folliküler B hücre

lenfomalarının çoğunda saptanmıştır

(%80)

(20)

ICE ailesinde

olduğu

gibi Bcl-2'de

geniş

bir aileye sahiptir. Genel olarak bu ai- le de ikiye

ayrılır. Yaşam yanlısı

o lanlar: Bcl-2, Bci- x, Mcl-1 ve Ölüm

yanlısı

olanlar: Bax ve Bad genle- ri

(17),

Bcl-2 ailesinin etki

mekanizması

henüz net olarak

anlaşılamamıştır.

Bcl-2, Bcl-x ve Mcl-1 gibi aile fertleri c terminallerinde endoplazmik retikulum ve- ya mitokondri

membranlarının hedeflenınesinde

önemli olan lipidlerin

tutunduğu

alanlar içerirler (li- pid

bağlayıcı

alanlar). Bu da, çekirdek, endoplazmik retikulum ve mitokondri

membranına

Bcl-2'nin im- munolokalizasyonuyla uyumludur. Böylece Bcl-2 ailesinin membran

bütünlüğünü

koruma

özelliği

ola-

bileceği anlaşılmıştır (21).

Bcl-2 ve Bcl-x'in normal fizyoloj isinin önemi en iyi

şekilde

bu proteinleri eksik farelerde görülebilir.

Bcl-2 eksik farelerde fulminan lenfoid apoptoz, hi- popigmente saçlar ve polikistik böbrek

gelişmiş.

Bcl-x eksik fareler ise embriyojenik olarak 13. gün

civarında ölmüşler. Olgunlaşmamış

hematopoetik hücrelerin ve

nöronların

masif ölümü Bcl-x eksik fa- relerde

görülmüştür C ı 7).

Perlman ve ark.

(22) sıçan

karotid ve

tavşan

ekstemal iliak arterlerinde balon

hasarından

hemen sonra me- dial düz kas hücrelerinde apoptoz

kanıtlarını sapta-

mışlardır. Ayrıca

medial düz kas hücrelerinin özel- likle luminal

tabakalarında

Bcl-x protein sev iyeleri- nin dramatik olarak

düştüğünü göstermişlerdir.

Bu protein seviyelerindeki azalma, hasara apoptoti k ya-

nıtın

bir

özelliği olduğunu

desteklemektedir. Bci-x, Bax protenine

bağlanarak

ve böylece Bax homodi- merlerinin

oluşumunu

önleyerek bu yolla apoptoza engel

olduğu varsayılır.

Böylece

hasarlı

arterlerde Bcl-x

azalması

Bax proteininin homodimer

oluştur­

masına

olanak verir. Sonuçta apoptotik olay meyda- na gelir.

Perlman ve

ark.'nın <²²>

bu

bulgularının

önemi, gele- cekte damar

duvarına

genlerin

taşınması

stratejileri- nin

geliştirilmesiyle

restenozis ve

diğer

vasküler

hastalıkların

tedavi edilebilmesine olanak

sağlaya­

caktır.

Bu konuyla ilgili olarak Olivetti ve ark.

(23)

ge rek iskemik, gerek iskemik

olmayıp

kalp

yetersizliğinin gelişiminde

miyozitlerin

kaybının

önemli

olduğunu

vurgulayarak son dönem kalp

yetersizliğinde

miyo- sitlerdeki apoptoz üzerinde

çalışmalar

ve Bcl-2 ile Bax proto onkojenlerinin apoptozdaki etkilerini gös-

termişlerdir. Çalışmanın sonuçlarında

Bcl-2 protei-

ninin normal kalplere göre 1.8 kat

arttığını,

Bax pro-

tein seviyelerinin sabit

kaldığını bulmuşlardır.

Bu

H. Bahadır ve ark.: Apoptoz ve Kardiyovasküler Sistem

durumun yetersizlik içindeki kalpte hücre

yaşamının korunmasında

kompansatuvar bir mekanizma olabi-

leceği

ileri

sürülmüştür.

Bcl-2 ekspresyonundaki art- maya

rağmen

son dönem kalp

yetersizliğinde

miyo- zitlerdeki

programlı

ölüm kalbin fonksiyon bozuklu-

ğunun

ilerlemesine

katkıda

bulunabilir.

Mitokondrilerin rolü

Mitokondri, apoptotik

uyarıma karıştıklan düşünü­

len reaktif oksijen türlerinin

kaynağıdır.

Bu

düşünüş

hücre ölümüne neden olan TNFde manganous süpe- roksid

dismutazın

koruyucu etkisine

dayanır.

Bcl- 2'nin koruyucu etkisinin antieksidan fonksiyonuna

bağlı olabileceği düşünülüyor.

Son bilgilere göre mi- tokondrilerin reaktif oksijen türlerinin

salınımıyla

değil

ama,

ısıya duyarlı

protein

salınımı

yoluyla apoptoza

katkıda bulunabileceği

belirtilmektedir .

Ayrı

bir

çalışmada

mitokondri

tarafından salınan

si- tokrom c'nin serbest hücre sisteminde apoptozu

uyardığı gösterilmiştir (24).

Sitokrom c belki de bir ICE ailesi ferdi olan CPP32'nin aktivasyonunu

sağ­

lamaktadır (24). Şimdilerde

mitokondrial geçirgenlik deliklerini açan sinyal veya sinyaller hala tam bilin- memektedir.

Dirnıneler

ve ark.

(25) yaptıklan çalışmalannda

oksi- de LDL'nin insan umblikal ven endotel hücrelerinde, CPP32 benzeri bir

proteazı

aktive ederek apoptozu

gerçekleştirdiğini göstermişlerdir.

CPP32'nin aktif subünitleri olan p 12 ve p l7'ye proteolitik parçalan-

masının

önlenmesi okside LDL'nin neden

olduğu

apoptozu tamamen ortadan

kaldırır.

Bu bulgular ate- rogeneziste hasara

yanıt

hipotezi için

değerli

up uç- lan olabilir. Belki de aterosklerotik lezyon

gelişimini başlatan

henüz

tanımlanmamış

tetikleyici endotel

hasarının

esas

mekanizması

olarak

düşünülebilir.

Bu

çalışmada

antieksidan verilmesiyle CPP32 aktivas- yonuyla birlikte apoptozun da

önlendiği gösterilmiş­

tir. Burada reaktif oksijen türlerinin

gelişimi

okside LD'nin apoptozu tetiklemesine

katkıda

bulunur.

Mallat ve ark.

(26). yaptıklan

bir

çalışmada,

Aritmo- jenik

Sağ

Ventriküler Displazisi (ASVD)

vakaların­

da apoptotik

kanıtlar

buldular. ASVD patolojik ola- rak

sağ

ventrikül serbest

duvarında

miyokard hücre

kaybıyla

birlikte,

fıbroz

ve

yağ

dokusunun

yerleştiği

ventriküler

taşikardi

ile karakterize bir sendromdur.

Genel olarak juvenil ve genç adultlarda görülür

(27- 29).

Otozornal dominant

geçişlidir.

Bu

çalışmada

apoptoz ile birlikte yüksek konsantrasyonlarda CPP32 ekspresyonlan

saptanmıştır.

Apoptoz sinyallerinin

biokimyası

oldukça komp- lekstir. Önemli rol oynayanlar yukanda özetle sunul-

muştur.

Apoptoz sinyali için önerilen daha kompleks bir model

Şekil

2'de

gösterilmiştir.

Burada ölüm sin- yalleri mitokondriye

taşınır.

Ölümcül sinyaller önce- likle Bcl-2 ailesinin iyi fertleri

tarafından

korunur.

Eğer

ölüm sinyalleri çok güçlüyse mitokondrial ha- sarla

sonuçlanacaktır

ve sitokrom c

salınabilecektir.

Sitokrom c'ye eklenen sitozolik faktörler sistein pro- teaz

kaskadını başlatırlar

ve bu da apoptozla sonuç-

tanır.

Apoptoz e n

sık

hücre siklüsu yoluyla progresyon gösteren hücrelerle

alakalıdır (30).

Bu anlamda genel olarak apoptozun miyozit ve nöronlar gibi terminal olarak

farklılaşmış

adult hücrelerde

görülmeyeceği­

ne

inanılırdı.

Halbuki Mallat ve

ark.'nın (26)

ASVD'li hastalarda, Narula ve

ark.'nın (31)

son dönem kalp yetersizlikli hastalarda gösterdikleri gibi insan kal- binde apoptozun

görülebileceğine

dair güçlü

kanıtlar sağlanmıştır.

Bu

çalışmalardaki

hasta

sayısının azlı­

ğına

ve teknik

birtakım

yetersizliklere

rağmen

bir- çok in vitro sistemler ve hayvan modellerinde çok

·çeşitli

nedenlere

bağlı

olarak miyokardiyal apoptoza

ait

kanıtlar bulunmuştur.

Apoptoz

kanıtları;

iskemi reperfüzyon

(4),

iskemik duruma

hazırlanma (5), ınİ­

yokard infarktüsü

(6), hızlı

ventriküler uyan

(8),

me- kanik stres ve aortik daralmaya

bağlı basınç

yükle n- melerinde

(32) olduğu

kadar spontan hipertansit ko- baylarda da

gösterilmiştir

C33l.

Ayrıca

son olarak akut miyokard infarktüsünden ölen sekiz

hastanın

miyokard örneklerinin incelenmesinde (bunlardan

altısına başlangıçta başarılı

trombolizis

uygulanmış­

tl) apoptoti.k

kanıtlar saptanmıştır (34).

Burada iskemi - reperfüzyon hasan

sırasında

miyositlerin apoptoza

uğradıklan kanıtlanmıştır.

Kalpte apoptoz için uyanlar nelerdir? Apoptoz lokal miyokardiyal faktör veya faktörlere

yanıt

olarak gö- rülebilir. Yetersizlikteki miyokardiyumda var

olduğu

bilinen veya

şüphe

edilen faktö rlerin (inflamatuar, sitokinler, reaktif oksijen türleri, NO, hipoksi, reper- füzyon, büyüme faktörleri ve mekanik

sıkışma

gibi)

değişik

hücrelerde ve bu arada kardiak miyozitlerde

de apoptozu

uyardığı gösterilmiştir (30).

Narula ve

ark.

(31) nın yaptığı çalışmada,

aktif bir inflamatuvar

olay

olmamasına rağmen

dilate kardiyomiyopati de

ı urK Aaraıyot uern ^ll.rş J':l':lli; .to: JU'I-JU':I

görülen kardiak fonksiyondaki önemli bozulmalar

kısmen

apoptoz ile

açıklanabilir.

Geçici miyokardial

basınç

yüklenmesi protoonko- jenlerin ekspresyonunu indükler bu da miyozitlerin kompansatuvar hipertrofisiyle

sonuçlanırken büyü-

me faktörlerinin

devamlılığı

apoptozu

oluşturabilir (31).

Aynca sarkoplazmik kalsiyum konsantrasyonla- nndaki yükselmeler dilate kardiomiyopatilerin bir

özelliğidir.

Bu da apoptotik

kaskadı başlatan

endo-

nükleazların

aktivasyonuna yol açabilir.

İntrasellüler

kalsiyum yüklenmesi ve protoonkojenlerin sabit eks-

presyonlarına

ek olarak sol ventrikül dilatasyon ve hipertrofisiyle miyozitlerin

kısmi

hipoksisi apoptozu devam ettirebilir. Apoptozun indüklenmesinde inot- ropik

ajanların olası

rolü

dışlanmamalıdır

(Katekola- min

aracılı

apoptozis gibi). Alternatif olarak belki de apoptoz primer bir herediter

anormalliği

veya pre- dispozisyonu en

azından bazı

hasta grubunda

yansı­

tabilir.

Bazı

hastalarda normal olarak regüle durum- daki apoptozun stimulatör ve inhibitör mekanizmala- n

arasında

dengesizlikle r olabilir

(31).

Apoptoz konusunda birçok kardiyovasküler raporlar

yayınlanmaktadır. Eğer

apoptoz kardiyovasküler

hastalıkların

bir

kısmının (örneğin

yukanda bahsedi- len dilate kardiyomiyopati, ARVD ve akut miyokard infarktüsü, iskemi-reperfüzyon hasan gibi) patofiz- yolojisine

katkıda bulunuyorsa önemli

yeni klinik olanaklar gündeme gelecektir. Apoptoz

bulguları

ve- ya onun bir markeri prognostik öneme sahip olabilir.

Apoptozu uyaran sinyalierin veya bu sinyalleri hücre ölümüne

taşıyan yolların

kesilmes

inin tedavide öne- mi

olabilir.

Miyokardiyumda apoptozu düzenleyen

mekanizmaların daha iyi anlaşılması

miyokardiyal

hastalıklı kişilerin tanısı ve tedavisi için önemli ola- naklar sağlayabilir.

KAYNAKLAR

1. Kerr JF, Wyllie AH, Currie AR: Apoptosis: a basic biological phenomenon with wide-ranging implications in tissue kinetics. Br J Cancer I 972; 26: 239-257

2. Majno G, Joris 1: Apoptosis, oncosis, and necrosis: ge- netic controlson cell death. Am J Pathol 1995; 146: 3-15 3. Thompson CB: Apoptosis in the pathogenesis and tre- atment of disease. Science 1995; 267: 1456-1461

4. Gottlieb RA, Burleson KO, Kloner RA: Reperfusion injury induces apoptosis in rabbit cardiomyocytes. 1 Clin lnvest 1994; 94: 1621-8

5. Piot C, Padmanadan D, Ursell PC, Sievers ER, Wol- fe LC: Ischemic preconditioning decreases apoptosis in rat hearts in vivo. Circulation 1997; 96: 1598-1604

6. Kajstura J, Cheng W, Reiss K, et al: Apoptotic and necrotic myocyte cell deaths are independent contributing variables of infarcı size in rats. Lab Invest 1996; 74: 86- 107

7. Kajstura J. Cheng W, Sarangarajan R, et al: Ncero- tic and apoptotic myocyte cell death in the aging heart of Fischer 344 rats. Am J Physiol 1996; 27 I : 1215-1228.

8. Lin Y, Cigola E, Cheng W, et al: Myocyte nuclear mi- totic division and programmed myocyte cell death charac- terize the cardiac myopathy induced by rapid ventricular pacing in dogs. Lab Invest 1995; 73: 771-87

9. WyllieAH: Glucocorticoid-induced thymocyt apoptosi- sis associated with endogenous endonuclease activation.

Nature, I 980; 284: 555-6

10. Gavrieli Y, Sherman Y, Ben-Sasson SA: Identificati- on of programmed cell death in situ via specific labeling of nuclear DNA fragmentaıion. J Cell Bi ol. I 992; 1 19:

493-501

ll. Ellis RE, Yuan Jy, Horvitz Hr: Mechanisms and functions ofcell death. Annu Rev Cell Biol 1991; 7:663- 698

12. Yuan J, Shaham S, Ledoux S, et al: The C. elegans cell death gene ced-3 encodes a protein similar to marnma- Iian interleukin IB-converting enzyme Cell 1993; 75: 541- 652

13. Hengartner MO, Horvitz HR: C elegans cell survi- val gene ced-9 encodes a functional homolog of the marn- malian proto-oncogene Bcl-2. Cell 1994; 76: 665-676 14. Thompson CB: Apoptosis in the pathogenesis and tre- atment of disease. Science 1995; 267: 1456-1461 15. Smith CA, Farrab T, Goodwin RG: The TNF recep- tor superfamily of cellular and viral proteins: activaıion,

costimulation, and death. Cell 1994; 76: 959-962

16. Erdem N: Apoptozis ve tümör tedavisindeki yeri.

Akademi 1996; 2: 7ı-79

17. Edward TH, YeH. Life anddeathin the cardiovascu- lar system. Circulation ı997; 95: 782-786

18. Martin SJ, Green DR: Protease activation during apoptosis: death by a thousand cu ts? Cell ^ı 995; 82: 349- 352

19. Fraser A, Evan G: A Iicense to kill. Cell I 996; 85:

78ı-784

20. Oltvai ZN, Korsınayer SJ: Checkpoints of dueling dimers foil death wishes. Cell I 994; 79: I 89-192

21. Zamzami N, Susin S, Marchetti P, et al: Mitochodri- al control of nuclear apoptosis. J Exp Med 1996; ı83:

ı533-ı544

22. Perlman H, Maillard L, Krasinski K: Evidence for the rapid onset of apoptosis in medial smooth muscle cells after balloon injury. Circulation ı 997; 95: 981-987

H. Bahadır ve ark.: Apoptoz ve Kardiyovasküler Sistem

23. Olivetti G, Abbi R, Quaini F et al: Apoptozis in the failing human heart. The N Engl J Med ı997; 336; ı6:

ı 13ı-ı 141

24. Jacopson MD, Burne CF, King MP et al: Bcl-2 blocks apoptosis in cells lacking mitochondrial DNA. Na- ture 1993; 361:365-369

25. Diromeler S, Haendeler J, Galle J, Zeier AM: Oxi- dized low-density lipoprotein induces apoptosis of human endothelial cells by activation of CPP32-like proteases.

Circulation ı997; 95: 1760-ı763

26. Mallat Z, Tedgui A, Fontaliran F, et al: Evidence of apoptosis in arrythmogenic right ventricular dysplasia. N Engl J Med 1996; 335: ı ı90-l ı95

27. Mc Kenna WJ, Thiene G, Nava A et al: Diagnosis of arrythmogenic right ventricular dysplasia/cardiomyopathy.

Br Heart J 1994; 71:215-218

28. Marcus FI, Fontaine GH, Guiraudon G, et al: Right ventricular dysplasia: a report of 24 adult cases. Circulati- on ı982; 65: 384-398

29. Thiene G, Na va A, Corrado D, et al: Right ventricu- ler cardiomyopathy and sudden death in young people. N Engl J Med 1988; 318-129-133

30. Colucci WS: Apoptosis in the heart. N Engl J Med

ı997; 335 1224-1226

31. Narula J, Haider N, Virmani R, et al: Apoptosis in myocytes in endstage heart failure. N Engl J Med 1 996;

335 (ı6): 1182-1189

32. Chang W, Li B, Kajstura J, et al: Stretch induced programmed myocyte cell death. J Clin Invest ı 995; 96:

2247-2259

33. Terger F, Than VD, Richard L, et al: Apoptosis in pressure-overload induced heart hypertrophy in the rat. J Clin Invest ı996; 97: 289ı-2897

34. Saraste A, Pulkki K, Kallajoki M, et al: Apoptosis in human acute myocardial infarction. Circulation 1997;

95:320-323