Melatonin ve Kardiyovasküler Sistem
Pineal bezin en bilinen ürünü olan melatonin son y›llarda büyük ilgi uyand›rmaktad›r. Bu yaz›da melatoninin kardiy-ovasküler sistem üzerine etkileri derledik. (Ana Kar Der, 2001; 1:283-288)
Anahtar kelimeler: Melatonin, kardiyovasküler sistem, sirkadiyen ritm
Dr.Arma¤an Altun*, Dr.Arzu Vardar**, Dr.Betül U¤ur Altun***
Trakya Üniversitesi T›p Fakültesi, Kardiyoloji*,Fizyoloji** ve ‹ç Hastal›klar›*** Anabilim Dallar›, Edirne
Girifl
Frans›z düflünür René Descartes’›n pineal bezi “ruhun taht›” olarak tan›mlamas›ndan yaklafl›k üç yüzy›l sonra 1954’de Kitay ve Altschule’nin “The Pi-neal Gland” isimli kitab› ve 1958’de Aaron Lerner ta-raf›ndan pineal bezden salg›lanan melatoninin yap›s›-n›n ortaya konulmas› modern anlamda pineal bez araflt›rmalar›n›n öncüsü olmufltur. Pineal araflt›rmalar günümüzde bilimsel dergilerin yan›s›ra aktüel bas›n-da bas›n-da s›kça tart›fl›lmaktad›r. Pineal bez beyin orta hatt›nda, üçüncü ventrikülün arkas›nda yer al›r. Bu merkezi konumu nedeniyle beynin sagittal düzlemi-nin belirleyicisi olarak kullan›l›r. Pineal bez pinealosit-ler ve nöroglialardan oluflur. Pinealositpinealosit-ler norepinef-rin, histamin, serotonin, melatonin, dopamin gibi bi-yolojik aminleri ve LHRH, TRH, somatostatin, arginin, vasopressin gibi peptidleri sentez ederler (1). Pineal bez böbreklerden sonra damarsal yap›dan (kan ak›m› 4ml/dk/gr) en zengin organd›r. Bezin uyar›m›nda sempatik sistem bask›nd›r ve superior sempatik gangliondan kaynaklanan sinir lifleri internal karotid sinir ile beze ulafl›r. Radyolojik çal›flmalarda pineal bez hacminin yaflam›n ikinci yafl›nda do¤uma göre iki kat artt›¤› sonra da sabit seyretti¤i gösterilmifltir (2). Pineal bez kalsifikasyonu çocukluk döneminde baflla-makta, yirmili yafllardan sonra de¤iflmemektedir.
Melatonin Sentezi,
Sal›nmas› ve Metabolizmas›
Melatonin bir indolamindir ve pinealositlerde sen-tez edilir. Dolafl›mdan hücre içine al›nan triptofan,
triptofan 5-hidroksilaz enzimi taraf›ndan 5-hidroksi-triptofana, bu ise aromatik amino asit dekarboksilaz (dopa dekarboksilaz) arac›l›¤›yla 5-hidroksitriptamine (5-HT, serotonin) dönüfltürülür. Serotonin, arilalkila-min N-asetiltransferaz (AANAT) ile N-asetilserotonine (NAS) ve son olarak N-asetilserotonin hidroksiindol-O-metiltransferaz (HIOMT) enzimi taraf›ndan mela-tonine (5-metoksi-N-asetiltriptamin) dönüfltürülür.
Pineal bezde melatonin yap›lmas› ve sal›verilmesi karanl›k ile uyar›l›r, ›fl›k ile bask›lan›r. Karanl›¤›n bafl-lamas› ile fotoreseptörler hipotalamustaki supraki-yazmatik çekirde¤i uyar›r. Suprakisupraki-yazmatik çekirdek memelilerde biyolojik sirkadiyen saattir. Uyar›lar bu-radan torasik spinal kordun intermediolateral kolo-nuna, buradan da superior servikal gangliona ulafl›r, daha sonra postganglionik sinirlerle pineal beze ileti-lir. Bez içindeki postganglionik sinir uçlar›ndan sal›-nan norepinefrin ile pinealosit membran›ndaki a1 ve b1 adrenerjik reseptörleri uyar›larak hücre içi cAMP yap›m› artar. Bu da melatonin yap›m h›z›n› düzenle-yen AANAT aktivitesini art›r›r, sonuçta serotoninden melatonin sentezi ve salg›lanmas› artar. Melatonin sentezinde önemli rol oynayan AANAT ve HIOMT en-zim aktiviteleri gece daha yüksektir (3). Gün ›fl›¤›n›n bulundu¤u saatlerde retina fotoreseptör hücreleri hi-perpolarizedir ve retinahipotalamik-pineal sistem ses-sizdir, bu dönemde çok az melatonin salg›lan›r. ‹n-sanlarda melatonin düzeyindeki art›fl karanl›k çökme-sinden hemen sonra bafllar (20:00-23:00), gecenin ortas›nda (01:00 ile 05:00 aras›nda) doruk düzeyine ulafl›r, daha sonra gecenin ikinci yar›s›nda melatonin düzeyi giderek azal›r. Serum melatonin düzeyi yafla göre de¤iflir. Yenido¤anda kan melatonin düzeyi dü-flüktür. Üçüncü aydan sonra melatonin düzeyi ritmik özelli¤ini kazan›r. Melatonin anne sütüne geçer. An-ne sütü ile besleAn-nen bebeklerin di¤er yollarla
nen çocuklara göre sirkadiyen organizasyonlar› daha çabuk geliflir. En yüksek melatonin düzeyi yaflam›n üç ile beflinci y›llar› aras›nda saptan›r. Yafll›l›kta gece me-latonin sal›n›m amplitüdü azal›r. Ancak bunun aksini iddia eden çal›flmalar da mevcuttur (4). Normal genç eriflkinlerde ortalama gündüz ve gece doruk de¤erle-ri 10 ve 60 pg/ml’dir. Melatoninin sirkadiyen sal›n›m profili her bireyde sabittir. Ancak bireyler aras›nda melatonin düzeyleri çok farkl›l›k gösterir. Bu nedenle maksimal gece doruk melatonin düzeyi 30 ile 200 pg/ml aras›nda de¤iflir. Cinsiyetin melatonin sal›n›m› üzerine etkisi yoktur (4). Melatonin yüksek lipofilik ve hidrofilik özelli¤e sahiptir, vücutta depolanmadan kan ve vücut s›v›lar›na h›zla kar›fl›r.
Melatonin büyük ölçüde karaci¤erde hidroksi-lasyonla (6-hidroksimelatonin) h›zla metabolize olur ve sülfürik ya da glukuronik asit ile konjuge olduktan sonra idrarla at›l›r. Melatonin idrardaki bafll›ca meta-boliti 6-sülfatoksimelatonindir ve idrardaki düzeyi se-rum melatonin düzeyi ile yak›n iliflkilidir. Gece idrar›n-daki 6-sülfatoksimelatonin gece melatonin sentez miktar›n› yans›t›r. Ayr›ca melatonin böbreklerde de metabolize olur. Melatonin sentezinde öncü madde olan NAS ayn› zamanda bir melatonin metabolitidir. Oral verilen melatoninin biyoyararlan›m› çok de¤iflkendir. Düflük dozlarda (1-5 mg) melatonin al›n-mas›ndan bir saat sonra melatonin düzeyi gece do-ruk de¤erinden 10-100 kat daha yüksek bulunmufltur ve bu de¤erler 4-8 saat sonra normal bafllang›ç de¤e-rine düflmektedir. Gündüz verilen çok daha düflük oral dozlar (0.1-0.3 mg) normal gece doruk de¤erle-rine yak›n serum düzeyini sa¤lamaktad›r. Melatonin çok h›zl› metabolize olur. 80 mg oral melatonin al›-m›ndan sonra emilme yar› ömrü 0.4 saat, at›l›m ya-r› ömrü ise 0.8 saattir.
Pineal bez melatonin yap›m›ndan sorumlu tek organ de¤ildir. Diffuz nöroendokrin sistem içinde ka-bul edilen APUD (amine precursor uptake and decar-boxilation) hücrelerinde melatonin sentez edildi¤i gösterilmifltir. Bu hücreler retina, lakrimal bezler, bey-nin di¤er bölgeleri ile bronfl, karaci¤er, böbrek, adre-nal bezler, gastrointestiadre-nal sistem, timus, plasenta, over, testis ve endometriumda yer al›r. Ayr›ca mast hücresi, lökosit ve naturel killer hücrelerinde melato-nin sentezlenmektedir.
‹nsanda iki melatonin reseptörü klonlanm›flt›r: MT1 (Mel1a) ve MT2 (Mel1b) (3-5). Ancak üçüncü bir ba¤lay›c› bölgenin varl›¤› da kabul edilmektedir: MT3 (ML2). Bu reseptör ve ba¤lay›c› bölgelerin farkl› da¤›l›mlar› bireysel fizyolojik fonksiyonlar› etkiler.
Melatoninin Etkileri
Melatoninin ritmik özelli¤e sahip bir çok biyolojik fonksiyon (vücut ›s›s›, solunum, dolafl›m sistemi, üre-me vb) üzerine etkisi oldu¤u düflünülüre-mektedir. Ge-nel olarak birçok canl› türü için melatoninin çeflitli fiz-yolojik olaylara adaptasyonda zamana uyumu düzen-ledi¤i düflünülmektedir. Melatoninin insandaki etkile-ri iki kategoetkile-ride incelenebilir. Bunlardan ilki vücutta büyük oranda pineal bezden salg›lanan melatoninin sirkadiyen ritmi düzenleyici etkisidir. ‹kincisi ise bu hormonun vücuttaki anabolik fizyolojik etkileridir. ‹n-sanda melatonin düzeylerinin yüksekli¤i, vücut ›s›s›n-da azalma, artm›fl ›s› kayb›, azalm›fl kalp debisi, uya-n›kl›k halinde bozulma ve artm›fl immun duyarl›l›k ile birlikte seyreder. Tüm bu veriler birlikte ele al›nd›¤›n-da melatoninin uyku s›ras›nal›nd›¤›n-da al›nd›¤›n-daha etkin bir hormon oldu¤u görülmektedir. Bu derlemenin temel amac› melatoninin kardiyovasküler sistem üzerine etkilerini incelemektir.
Melatoninin Kardiyovasküler
Sistem Sirkadiyen Ritmi Üzerine Etkisi
‹nsan›n fizyolojik ve biyokimyasal fonksiyonlar›n›n gösterdi¤i davran›fllar 24 saatlik zaman dilimi boyun-ca düzenli bir flekilde tekrarlamaktad›r. Gün boyunboyun-ca karfl›lafl›lan ayd›nl›k karanl›k döngüsü, insanda sirka-diyen ritmin kontrolündeki bafll›ca çevresel etkendir. Hipotalamustaki suprakiyazmatik çekirdek adeta bir sirkadiyen saat olarak görevi yapar. Suprakiyazmatik çekirdekteki melatonin reseptörlerinin varl›¤› melato-ninin sirkadiyen ritmin kontrolündeki önemini göster-mektedir (1,3,4,6). Kalp günün farkl› saatlerinde farkl› fizyolojik ya da çevresel koflullara göre perfor-mans›n› de¤ifltirerek uyum gösterir. Bu uyumda ge-rek periferik gege-rek santral kaynakl› birçok nöronal ve hormonal faktörün rolü vard›r. Kardiyovasküler siste-min sirkadiyen ritm gösteren en önemli parametrele-ri kalp h›z›, kan bas›nc› ve vasküler tonustaki de¤iflim-lerdir. Gece kalp h›z›, kan bas›nc› ve vasküler tonus azal›r. Kardiyovasküler aktivitedeki bu azalma k›smen otonomik aktivite ile iliflkilidir (7, 8). Kardiyovasküler sistem sirkadiyen ritmine ba¤l› olarak belli dönemler-de kardiyak ve serebral olaylarda art›fl meydana gelir (9-11).
ritminin bozuldu¤u gösterilmifltir (6). Bu bulgular me-latoninin kalp h›z› sirkadyen de¤ifliminde rolü olabile-ce¤ini göstermektedir (6, 12-14). Sabit ›fl›k varl›¤›nda melatonin kalp h›z› ile k›smen senkronizasyon göste-rir (15). S›çanlarda sabit ›fl›k ile sirkadiyen ritm bask›-land›¤›nda d›flar›dan verilen melatonin, kan bas›nc›-n›n kaybolan sirkadiyen ritminde de¤ifliklik yapmaz-ken, kalp h›z›nda k›smen sirkadiyen ritme benzer et-ki göstermifltir (13). ‹nsanda kalp h›z› de¤iflkenli¤i ile yap›lan çal›flmada oral melatonin al›m›ndan sonra ya-tar pozisyonda kardiyak vagal tonus art›fl›na ba¤l› olarak kalp h›z› ve kan bas›nc›n›n azald›¤›, plazma no-radrenalin ve dopamin düzeylerinin düfltü¤ü gösteril-mifltir. Bu etki melatoninin sempatik tonusu bask›la-mas›ndan kaynaklanmaktad›r (16). Ancak bu etki ki-fli aya¤a kalkt›¤› zaman ortadan kalkm›flt›r.
Sa¤l›kl› bireylere gece yatarken verilen melatonin gece kan bas›nc›n› ve kalp h›z›n› azaltm›flt›r (17). Hi-pertansiflerde yaln›z bafl›na melatonin verilmesi kan bas›nc›n›n düflmesini ve bozulmufl kalp h›z› ve kan ba-s›nc› sirkadiyen ritminin düzelmesini sa¤lam›flt›r (18, 19). Kan bas›nc›n› düflürücü bu etkinin sempatik sis-tem inhibisyonuna ve postsinaptik a-1 adrenerjik re-septör blokaj›na ba¤l› oldu¤u düflünülmektedir (19). Buna karfl›n düflük dozda verilen melatonin (10-11 ile 10-7 M dozda) noradrenalinin vazokonstriktör yan›t›-n› artt›rmaktad›r (20, 21). Hipertansif tedaviye gece melatonin eklenmesi kan bas›nc›n›n daha fazla düfl-mesini sa¤lam›flt›r (22, 23). Kan bas›nc› sirkadiyen rit-mi üzerine olan etkisinde birlikte kullan›ld›¤› antihi-pertansifin önemli rolü vard›r. Nifedipin ile birlikte ya-p›lan çal›flmalarda melatonin tam tersi etki göstere-rek kan bas›nc›n› ve kalp h›z›n› artt›rm›flt›r (24). Bu ne-denle hipertansif hastalar›n kontrolsüz melatonin kul-lan›m› engellenmelidir. Pinealektomize s›çanlarda vasküler tonus artmaktad›r (25). ‹nsanlarda ise mela-tonin al›m›ndan sonra kan bas›nc›nda, vasküler to-nusta ve norepinefrin düzeyinde azalma görülmüfltür (14, 26, 27).
Melatoninin Antioksidan Etkisi
Serbest radikaller son yörüngesinde ortaklanma-m›fl elektron içeren moleküllerdir. Vücutta normalde aerobik metabolizma s›ras›nda süperoksit anyonu ve hidroksil radikali gibi reaktif oksijen türleri oluflur. Bu serbest oksijen radikallerinin doymam›fl ya¤ asitlerin-de lipid peroksidasyonuna yol açarak hücresel hasar meydana getirmeleri karfl› antioksidan sistemler ile engellenir. En iyi bilinen antioksidanlar C ve E
vita-minleri ve glutatiyon peroksidaz, süperoksit dismutaz gibi enzimlerdir. ‹skemi/reperfüzyon s›ras›nda iske-mik dokunun h›zla tekrar oksijenlenmesi sonucunda fazla miktarda serbest oksijen radikali oluflur. Serbest oksijen radikallerinin reperfüzyon aritmisi ve hasar›-n›n oluflumunda önemli rol oynad›¤› düflünülmekte-dir. Melatonin iskemi/reperfüzyon hasar›nda koruyu-cu etki gösterir (28). Melatonin, elektrondan zengin bir moleküldür ve direkt antioksidan özelli¤i vard›r (29-31). Melatonin hem ya¤da hem de suda çözünür özelli¤e sahip olmas› nedeniyle, vücudun her hücresi-ne, sitozole ve hücre içindeki di¤er yap›lara kolayl›kla girer ve bu sebeple de vitamin ve mineral antioksi-danlara göre çok daha etkilidir (29). Böylece dejene-ratif ve prolifedejene-ratif de¤iflikliklere neden olan hastal›k-lara karfl› nükleer DNA'y›, membran lipidlerini ve sito-zolik proteinleri korur (1,29,30). Melatoninin E vita-minine göre en az iki kat, glutatyona göre befl kat da-ha etkili bir antioksidan oldu¤u gösterilmifltir (30, 31). Ayr›ca melatonin süperoksit dismutaz, glutatyon peroksidaz, glutatyon redüktaz, glukoz 6-fosfat de-hidrogenaz gibi antioksidan enzimleri uyararak ve nitrik oksit sentaz gibi prooksidatif enzimleri bask›la-yarak dolayl› antioksidan etki göstermektedir (29, 30, 32). Melatoninin reperfüzyon aritmileri ve hasar›-n› azaltmas›nda antioksidan özelli¤i yahasar›-n›nda, kalsi-yum kanallar› üzerine etkisi ile hücre içi kalsikalsi-yum kü-meleflmesini engellemesi, sempatik sinir sistemini bask›lamas› ve miyokardda adrenerjik reseptör fonk-siyonunu azaltmas›n›n da rolü vard›r (33). Adriamisin ve doksorubisin kardiyomiyopatisinin oluflumunda serbest oksijen radikallerinin ve lipid peroksidasyonu-nun önemli rolü vard›r (34, 35). Melatoninin adriami-sine veya doksorubiadriami-sine ba¤l› de¤ifliklikleri antioksi-dan özelli¤i sayesinde önler (34, 35). Hiperkolestero-lemik s›çanlarda yap›lan bir çal›flmada kronik melato-nin al›m›n›n lipid peroksidaz› belirgin olarak azaltt›¤› gösterilmifltir (36). Bu sonuçlar hiperlipidemik hasta-larda lipid düflürücü ilaçlarla birlikte melatonin kulla-n›m›n›n ateroskleroz geliflimini azaltabilece¤ini dü-flündürmektedir.
Melatoninin Kalp Kas› Üzerine Etkisi
etkile-di¤i saptanm›flt›r (37). Kalsiyum iyonu normal kardi-yak fizyolojide önemli bir rol oynar. Kalpte voltaja du-yarl› kalsiyum kanallar› T ve L tipi olmak üzere iki çe-flittir. T tipi kanallar, L tipine göre daha az voltajda aç›l›r ve h›zla kapan›rlar. Bu nedenle sinüs dü¤ümü depolarizasyonunun daha erken faz›nda etkilerinin oldu¤u düflünülmektedir. T tipi kanallar nifedipin ile bloke edilemezler ve özellikle atriyal hücrelerde bulu-nurlar. L tipi kanallar ise daha yüksek voltajla aç›lan ve yavafl kapanan kanallard›r. Fazla miktarda kalsi-yum iyon ak›m› sa¤larlar ve nifedipin ile bloke olabi-lirler. β-reseptör uyar›s› T tipi kanallar› etkilemezken, L tipi kanallara büyük oranda etki eder (38). Melato-nin L-tipi kanallar› etkileyerek miyosit kontraktilitesini ve kalp debisini artt›r›r (39). Maymunlarda melatonin verilmesini takiben kardiyak debi ve sol ventrikül ejek-siyon frakejek-siyonunda art›fl saptanm›flt›r (40). Azalm›fl kalp h›z› ile birlikte artm›fl kardiyak debi nedeniyle melatoninin pozitif inotropik etkisi oldu¤u düflünül-mektedir (40). Ancak Abete ve ark (15) izole s›çan papiller kas›nda yapt›klar› bir çal›flmada melatoninin direkt inotropik etkisi olmad›¤›n›, anti-adrenerjik etki ile kontraktilitede azalmaya yol açt›¤›n› gösterdiler. Ayr›ca melatonin vasküler tonus üzerine etkisi ile de venöz dönüfl, kardiyak kontraktilite ve kardiyak debi-de dolayl› debi-de¤ifliklikler oluflabilir.
Melatonin ve Koroner Arter Hastal›¤›
Kardiyovasküler olaylar bir sirkadyen ritm izlemek-te; miyokard infarktüsü, ani kardiyak ölüm, geçici mi-yokard iskemisi gibi olaylar sabah saatlerinde daha fazla olmaktad›r (11). Sabah saatlerinde kan bas›nc›, kalp h›z›, kan vizkositesi, trombosit kümeleflmesi, plazma kortizolü ve sempatik aktivitede art›fl sözko-nusudur. Bu faktörler kardiyovasküler olaylar›n gelifli-mine katk›da bulunmaktad›r (11). Henüz etki meka-nizmas› tam olarak bilinmese de melatoninin trombo-sit kümeleflmesi ve trombotrombo-sit sekresyon fonksiyonla-r›n› inhibe etti¤i, trombopoezde etkili oldu¤u ileri sü-rülmektedir (41). Brugger ve ark. (42) koroner arter hastalar›n›n gece saat 02:00 melatonin düzeylerini kontrol grubuna göre daha düflük bulmufllard›r. Sa-kotnik ve ark. (43) ise koroner arter hastalar›n›n ge-ce idrarlar›nda melatonin metaboliti 6- sülfatoksime-latonin düzeyinin daha az oldu¤unu saptam›fllard›r. Karars›z anginas› olan hastalar›n kontrole ve kararl› anginas› olanlara göre daha az 6- sülfatoksimelato-nin at›l›m› oldu¤u bildirilmifltir (44). Sa¤l›kl› insanlar›n tersine koroner arter hastalar›nda b-bloker
kullan›m›-n›n melatonin sal›nmas›n› etkilemedi¤i gösterilmifltir (43-46). Koroner arter hastalar›nda yap›lan çal›flma-larda gece melatonin sal›n›m profili incelenmemifltir (42-44). Koroner arter hastalar›n›n gece melatonin sal›n›m profilinin bozulmad›¤›n› ancak daha düflük gece melatonin seviyelerinin oldu¤unu saptad›k (47). Yine yapt›¤›m›z baflka bir çal›flmada kardiyak send-rom X’li hastalar›n gece melatonin düzeylerinin dü-flük oldu¤unu ve gece melatonin sal›n›m profilinin bozuldu¤unu gördük (48). Bunun kardiyak sendrom X’li hastalarda artm›fl kronik sempatik aktivite ile ilgi-li oldu¤unu düflünmekteyiz. Belki de Maurizi’nin fetal orijin hipotezinde ileri sürdü¤ü gibi pineal hipoplazi ve melatonin azl›¤›, ani kardiyak ölümlerin önemli bir nedeni olabilir (49).
Sonuç
Melatonin ve kardiyovasküler sirkadiyen ritm ara-s›nda s›k› bir iliflki vard›r. Bozulmufl kardiyovasküler sirkadyen ritm miyokard infarktüsü, ani kardiak ölüm, geçici miyokardiyal iskemi gibi olaylarda art›fl-la birliktedir. Ancak meart›fl-latoninin kardiyovasküler oart›fl-lay- olay-lardaki rolü ve kardiyovasküler riski yüksek bireylerde kullan›m›n›n yararl›l›¤› henüz gösterilememifltir. Kü-çük boyutlu çal›flmalarda hipertansif tedaviye ekle-nen melatonin etkinli¤i gösterilmiflse de bir tak›m za-rarl› ilaç etkileflimleri ile de karfl›lafl›lm›flt›r. ABD’de po-püler ve kolay elde edilebilir bir ilaç olan melatoninin kontrolsüz kullan›m›ndan sak›n›lmas› önerilmektedir.
Kaynaklar
1. Brzezinski A. Melatonin in humans. N Eng J Med 1997; 336: 186-95.
2. Sumida M, Barkovich AJ, Newton TH. Development of the pineal gland: measurement with MR. Am J Neuroradiol 1996; 17: 233-6.
3. Boutin JA, Delagrange P, Rettori MC. Melatonin: molecu-lar pharmacology and therapeutic applications. Medicog-raphia 2000; 22: 72-80.
4. Fourtillan JB, Brisson AM, Fourtillan M, Ingrand I, Decourt JP, Girault J. Melatonin secretion occurs at a constant rate in both young and older men and women. Am J Physiol -Endocrinology and Metabolism 2001; 280: E11-E22. 5. Paul P, Lahaye C, Delagrange P, Nicolas JP, Canet E, Boutin
JA. Characterization of 2-[125I] iodomelatonin binding si-tes in Syrian hamster peripheral organs. J Pharmacol Exp Ther 1999; 290: 334-40.
7. Burgess HJ, Trinder J, Kim Y, Luke D. Sleep and circadian influences on cardiac autonomic nervous system activity. Am J Physiol 1997; 273: H1761-8.
8. Panza JA, Epstein SE, Quyyumi AA. Circadian variation in vascular tone and its relation to a-sympathetic vasoconst-rictor activity. N Engl J Med 1991; 325: 986-90.
9. Huikuri HV, Linnaluoto MK, Seppanen T, et al. Circadian rhythm of heart rate variability in survivors of cardiac ar-rest. Am J Cardiol 1992; 70: 610-5.
10. Verdecchia P, Schillaci G, Gatteschi C, et al. Blunted noctur-nal fall in blood pressure in hypertensive women with fu-ture cardiovascular morbid events. Circulation;1993; 88: 986-92.
11. Muller JE. Circadian variation and triggering of acute coro-nary events. Am Heart J 1999; 137: S1-8.
12. Warren WS, Cassone VM. The pineal gland: photorecepti-on and coupling of behavioral, metabolic, and cardiovas-cular circadian outputs. J Biol Rhythms 1995; 10: 64-79. 13. Witte K, Grebmer W, Scalbert E, Delagrange P,
Guardiola-Lemaitre B, Lemmer B. Effects of melatoninergic agonists on light-suppressed circadian rhythms in rats. Physiol Be-hav 1998; 65: 219-24.
14. Cagnacci A, Arangino S, Angiolucci M, Maschio E, Melis GB. Influences of melatonin administration on the circula-tion of women. Am J Physiol 1998; 274: R335-8. 15. Abete P, Bianco S, Calabrese C, et al. Effects of melatonin
in isolated rat papillary muscle. FEBS Lett 1997; 412: 79-85.
16. Nishiyama K, Yasue H, Moriyama Y, et al. Acute effects of melatonin administration on cardiovascular autonomic re-gulation in healthy men. Am Heart J 2001; 141: E9. 17. Lusardi P, Preti P, Savino S, Piazza E, Zoppi E, Fogari R.
Ef-fect of bedtime melatonin ingestion on blood pressure of normotensive subjects. Blood Press Monit 1997; 2: 99-103.
18. Zaslavskaia RM, Shakirova AN, Komarov FI, Teiblium MM, Akhmetov KZ. Effects of melatonin alone and in combina-tion with aceten on chronostructure of diurnal hemodyna-mic rhythms in patients with hypertension stage II. Ter Arkh 1999; 71: 21-4.
19. K-Laflamme A, Wu L, de Champlain J. Impaired basal sympathetic tone and alpha 1-adrenergic responsiveness in association with the hypotensive effect of melatonin in spontaneously hypertensive rats. Am J Hypertens 1998; 11: 219-29.
20.Vandeputte C, Giummelly P, Atkinson J, Delagrange P, Scal-bert E, Capdeville-Atkinson C. Melatonin potentiates NE-in-duced vasoconstriction without augmenting cytosolic cal-cium concentration. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2001; 280: H420-5.
21. Doolen S, Krause DN, Dubocovich ML, Duckles SP. Mela-tonin mediates two distinct responses in vascular smooth muscle. Eur J Pharmacol 1998; 345: 67-9.
22. Zaslavskaia RM, Komarov FI, Shakirova AN, Teiblium MM, Akhmetov KZ. Effect of moxonidine monotherapy and in
combination with melatonin on hemodynamic parameters in patients with arterial hypertension. Klin Med 2000; 78: 41-4.
23. Zaslavskaia RM, Komarov FI, Goncharov LF, Goncharov ZF, Makarova LA. Comparative study of the effectiveness of cozaar monotherapy and cozaar and melatonin combined therapy in aged patients with hypertension. Klin Med 1998; 76: 49-51.
24. Lusardi P, Piazza E, Fogari R. Cardiovascular effects of melatonin in hypertensive patients well controlled by nifedipine: a 24-hour study. Br J Clin Pharmacol 2000; 49: 423-7.
25. Zanoboni A, Zanoboni-Muciaccia W. Experimental hyper-tension in pinealectomized rats. Life Sci 1967; 6: 2327-31. 26. Arangino S, Cagnacci A, Angiolucci M, et al. Effects of melatonin on vascular reactivity, catecholamine levels, and blood pressure in healthy men. Am J Cardiol 1999; 83: 1417-9.
27. Cagnacci A, Arangino S, Angiolucci M, et al. Different cir-culatory response to melatonin in postmenopausal women without and with hormone replacement therapy. J Pineal Res 2000; 29: 152-8.
28. Kaneko S, Okumura K, Numaguchi Y, et al. Melatonin scavenges hydroxyl radical and protects isolated rat hearts from ischemic reperfusion injury. Life Sci 2000; 67: 101-12. 29. Reiter RJ, Tan DX, Qi W, Manchester LC, Karbownik M, Calvo JR. Pharmacology and physiology of melatonin in the reduction of oxidative stress in vivo. Biol Signals Recept 2000; 9: 160-71.
30. Reiter R, Tang L, Garcia JJ, Munoz-Hoyos A. Phar-macological actions of melatonin in oxygen radical pat-hophysiology. Life Sci 1997; 60: 2255-71.
31. Pieri C, Marra M, Moroni F, Recchioni R, Marcheselli F. Melatonin: a peroxyl radical scavenger more effective than vitamin E. Life Sci 1994; 55: PL271-6.
32. Kotler M, Rodriguez C, Sainz RM, Antolin I, Menendez-Pelaez A. Melatonin increases gene expression for an-tioxidant enzymes in rat brain cortex. J Pineal Res 1998; 24: 83-9.
33. Salie R, Harper I, Cillie C, et al. Melatonin protects against ischemic-reperfusion myocardial damage. J Mol Cell Car-diol 2001; 33: 343-57.
34. Morishima I, Matsui H, Mukawa H, et al. Melatonin, a pineal hormone with antioxidant property, protects against adriamycin cardiomyopathy in rats. Life Sci 1998; 63: 511-21.
35. Xu MF, Tang PL, Qian ZM, Ashraf M. Effects by doxoru-bicin on the myocardium are mediated by oxygen free rad-icals. Life Sci 2001; 68: 889-901.
36. Hoyos M, Guerrero JM, Perez-Cano R, Olivan F, Garcia-Per-ganeda A, Osuna C. Serum cholesterol and lipid peroxida-tion are decreased by melatonin in diet-induced hyperc-holesterolemic rats. J Pineal Res 2000; 28: 150-5. 37. Chen LD, Kumar P, Reiter RJ, et al. Melatonin reduces
3H-nitrendipine binding in the heart. Proc Soc Exp Biol Med 1994; 207: 34-7.
ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 1998. p. 89 39. Mei YA, Lee PP, Wei H, Zhang ZH, Pang SF. Melatonin and its analogs potentiate the nifedipine-sensitive high-voltage-activated calcium current in the chick embryonic heart cells. J Pineal Res 2001; 30: 13-21.
40. Bosman H, Dormehl IC, Hugo N, Redelinhuys IF, Theron JJ. The effect of intravenous administration of melatonin on cardiovascular parameters of baboon. J Pineal Res 1991; 11: 179-81.
41. Cardinali DP, Del Zar MM, Vacas MI. The effects of mela-tonin in human platelets. Acta Physiol Pharmacol Ther Latinoam 1993; 43: 1-13.
42. Brugger P, Marktl W, Herold M. Impaired nocturnal sec-retion of melatonin in coronary heart disease. Lancet 1995; 345: 1408.
43. Sakotnik A, Liebmannt PM, Stoschitzky K, et al. Decreased melatonin synthesis in patients with coronary artery dis-ease. Eur Heart J 1999; 20: 1314-7.
44. Girotti L, Lago M, Ianovsky O, et al. Low urinary 6- sul-phatoxymelatonin levels in patients with coronary artery disease. J Pineal Res 2000; 29: 138-42.
45. Moore DC, Paunier L, Sizonenko PC. Effect of adrenergic stimulation and blockade on melatonin secretion in the human. Prog Brain Res 1979; 52: 517-21.
46. Cowen PJ, Bevan JS, Gosden B, Elliott SA. Treatment with b-adrenoreceptor blockers reduces plasma melatonin con-centration. Br J Pharmacol 1985; 19: 258-60.
47. Altun A, Yaprak M, Vardar A, Aktoz M, Özbay G. Dec-reased nocturnal melatonin secretion in coronary artery disease (abstr). J Coronary Artery Dis 2001; 4: 108. 48. Altun A, Yaprak M, Aktoz M, Vardar A, Özbay G.
Noctur-nal melatonin secretion patterns in patients with syndrome X (abstr). J Coronary Artery Dis 2001; 4: 109.
49. Maurizi CP. Short note: The fetal origins hypothesis: Lin-king pineal gland hypoplasia with coronary heart disease and stroke. Med Hypotheses 1998; 50: 357-8.
fiekil 1: Kaplan-Meier Yaflam Analizi yap›ld›¤›nda; medyan izleme süre-si: 31.5 ay (min.-max: 0.07-77.03), mean hayatta kalma süresi±SE: 64.7+3.7 ay (%95 CI: 57.3-72.0) olarak saptanm›flt›r. 1. y›lda hayatta kalma oran›: %85,4±4.7, 2. y›lda hayatta kalma oran› % 83.1±5.1, 5. y›lda hayatta kalma oran›: % 83.1±5.1 olarak saptanm›flt›r.
