Antihiperlipidemik Tedavi Sonras1 Geli~en

+·l'd'fi'i:li!JiilifBiM·I·iiM-

Antihiperlipidemik Tedavi Sonras1 Geli~en

Rabdomiyoliz: 0~ Olgu Sunumu

The Development of Rhabdomyolysis After Antihyperlipidemic Treatment: Presentation of Three Case Reports

Aydm Onal

Specialist., M.D.

Deparment of Nephrology Erciyes University Medical Faculty a. una l@erciyes. edu. tr

Murat Hayri Sipahioglu

Assist. Prof., M.D.

Deparment of Nephrology Erciyes University Medical Faculty mhsipahioglu@erciyes.edu.tr

BUient Tokgoz

Assoc. Prof., M.D.

Deparment of Nephrology Erciyes University Medical Faculty tokgozb@erciyes.edu. tr

Mesut Ak~akaya Specialist., M.D.

Oeparment of Nephrology Erciyes University Medical Faculty akcakayamesut@gmail.com

Ramazan Co~kun Assist. Prof., M.D.

Deparment of Internal Medicine Erciyes University Medical Faculty ramcos@erciyes.edu.tr

Oktay Oymak

Prof., M.D.

Deparment of Nephrology Erciyes University Medical Faculty oktayo@erciyes.edu.tr

Cengiz Uta~

Prof., M.D.

Deparment of Nephrology Erciyes University Medical Faculty utas@erciyes.edu.tr

This study was presented at XXVth Nephology, Hypertension, Dialysis and Tra11sp/antation Congress, 19-23 November 2007, Antalya-Turkey.

Submitted Revised Accepted

: April 04, 2008 : August 20, 2008 : Morh 27, 2009

r

Corresponding. Author:

Uzm. Dr. Ayd1n Unal

Deparment of Nephrology, Internal Medicine Faculty of Medicine University of Erclyes Kayserl, Turkey

Telephone E-mail

: +90 - 352 4374937 : a.unal@erciyes.edu.tr

Ozet

Fibratlar ve statmler hrperliprdemr tedavrsinde srk kullanrlan ilar;lardrr. Bu ilar;larrn istenmeyen bazr yan etkileri de bulunmaktadrr. Bu yan etkiler srklrkla r;izgrli kaslar, bobrek ve karaciger ile ilgilidir. Bu yan etkrlerin en ciddi ve potansiyel olarak olumcul olanr rabdomiyolizdir.

Rabdomiyoliz r;rzgili kas hucrelerinin akut nekrozu sonucu kas hucre ir;eriginin dola~rma katrlmasryla geli~en klinik ve biyokimyasal bir sendromdur. Miyoglobinuri kas hucre yrkrmrnm en belirgrn sonucudur ve olgulann yakla~rk %15 ile %33'0nde b6brek yetmezligrne neden oldugu bildinlmi~tir. Bu yazrda fenofibrat kullanan iki olguda ve atorvastatin kullanan bir olguda antihiperlipidemik tedavi sonrasr rabdomiyoliz geli~imi sunuldu.

Anahtar Kelimeler: Bobrek Yetmezligi; Klofibrik Asid; Rabdomiyoliz; Statinler, HMG CoA.

Abstract

Frbrates and statrns are drugs which are frequently used in treatment of hyperlipidemra.

However, there are some adverse effects of these drugs. These adverse effects are related to striated muscles, kidney, and liver. The most serious and potentially mortal adverse effect of these drugs is rhabdomyolysis. Rhabdomyolysis is a clinical and biochemrcal syndrome resulted from striated muscle necrosis and release of muscle cell constituents into the circulation.

It results in acute renal failure rn 15%-33% of patients with rhabdomyolysrs. Herein, development of rhabdomyolysis after antihyperlipldemic treatment rn two patients received fenofibrate and in one patient received atorvastatine were presented ..

Key words: Clofibric Acid; Kidney Failure; Rhabdomyolysis; Statins, HMG CoA.

Erciyes Trp Dergisi (Erciyes Medical Journal) 2009;Supplement 1:501-504 SOl

Antihif1€rlipidemilc Tedavi Sonrasr Gelisen Rabdomiyoliz: Of 0/gu Sunumu

Giri~

Rabdomiyoliz iske1et kas1 hiicre1erinin akut nekrozu sonucu, kas hiicre ic;:eriginin do1a~Jma katJlmasJyla geli~en klinik ve biyokimyasal bir sendromdur (1 ). Miyog1obiniiri kas hiicre y!larnmm en belirgin sonucudur ve o1gu1ann yakla~tk

%15 ile %33 'iinde bobrek yetmezligine neden oldugu

bildirilrni~tir (2). Rabdomiyolizin etiyolojisinde; herediter kas enzim eksiklikleri, statinler, kol~isin ve lityum gibi ilac;:lar, travma, konviilziyonlar, viral enfeksiyonlar, a~m

egzersiz gibi nedenler bulunrnaktad1r (1). Bununla beraber herhangi bir nedenin bulunmad1gi olgulara da rastlamlmaktad1r. Rabdomiyo1ize ikincil akut bobrek yetmezligi geli~iminin patogenezinde suc;:lanan mekanizmalar arasmda "hem" pigmentlerinin neden oldugu tiibiil ic;:i tlkanrna, "hem" pigmentlerinin ve serbest demirin dogrudan toksik etlcisi sonucu tiibill hiicre hasan ve ozelliklc deprem gibi travma1arda olaya e~zamanh olarak katlian voliim azhg1 ve bobrek iskemisi bulunrnaktad1r (3-5).

Literatiirde antihiperlipidemik ilac;:lara (statinler veya fibratlar) bagh rabdomiyoliz ge1i~imini bildiren c;:ah~ma

say1s1 fazla degi1dir (6-11 ). Biz bu yaz1da antihiperlipidemik ilac;:1ara ikincil geli~en iic;: rabdomiyoliz olgustmu sunrnaYJ amac;:ladtk.

Olgu Sunumu

Olgu 1. Yetmi~ dort ya~mda erkek olgu yaygm kas agnst ve halsizlik yakmrnalanyla ba~vurdu. Ozgec;:mi~inde yakla~tk 15 giin once hiperlipidemi tedavisi ic;:in fenofibrat 200 mg/giin ba~landtgt ogrenildi. Fizik muayenede her iki alt ekstremitede 1/5 kuvvet kayb1 mevcuttu. Hastanm idrar miktannda azalma yoktu. Oc;: giin once idrar renginde

koyula~ma oldugu ve bir giin siirdiigu ogrenildi. Yakla~1k be~ ay onceki kan iire azotu (BUN) 25 mg/dL, serum kreatinin diizeyi 1,1 mg/dL olan hastanm laboratuar tetkiklerinde; BUN 64 mg/dL, serum kreatinin 3,0 mg/dL, ac;:ltk kan glukozu 73 mg/dL, kreatinin kinaz (CPK) 16.414 IU/L (normal arahk 40-226 IU/L), serum albiimin 3,3 g/dL, hemoglobin (Hb) 11,0 g/dL, serum potasyum (K+) 5,6 mmol!L, serum kalsiyum (Ca+²) 8,0 mg/dL, aspartat aminotransferaz (AST, 0-35 IU/L) 258 IU/L, alanin aminotransferaz (ALT, 0-35 IU/L) 116 IU/L, laktat dehidrogenaz (LDH, 100-245 fUlL) 1,106 lUlL ve eritrosit sedimantasyon htzl (ESR) 11 mm/saat olarak saptand1.

idrar

analizinde eritrosit veya silendire rastlanmad1. Yakl~1k 1,2 g/giin proteiniiri mevcuttu. Tiroid fonksiyon testleri normal olarak saptand1. Bobrek ultrasonografisinde (USG) oobrek boyutlan normaldi ve herhangi obstriiksiyon bulgusu yoktu. Hepatit B yiizey antijeni (HBsAg), hepatit B yiizey antikoru (anti-HBs), hepatit C viriis antikoru (anti-HCV), insan immiin yetrnezlik viriisii antikoru (anti-HIV) negatif

olarak saptand1. Kan gaz1 analizinde pH:7,28; p02: 67;

pC02: 23,7, HC03: 10,9 idi. Olguya fenofibrat kullarumma ikincil geli~en rabdomiyoliz ve rabdomiyoliz sonucu geli~en

akut bobrek yetrnezligi tanJst konuldu. Fenofibrat tedavisi kesildi. Yeterli stvt destegi yaptldL idran alkali yapmak ve metabolik asidozu tedavi etrnek ic;:in bikarbonat yerine koyma tedavisi verildi. Takip1er masmda hemodiya1iz (HD) gereksinimi gozlenmedi. Bu tedavi sonucu BUN 17 mg/dL, serum kreatinin 1,2 mg/dL ve CPK 2,016 IU/L degerine geriledi. Proteiniiri normal aral1ga dondii (6mg/giin).

Olgu 2. Elli altl y~mda olgu, yaygm kas agrJSJ yaktnrnas1 ile ba~vurdu. 01gunun yakla~tk 10 giindiir hiperlipidemi tedavisi ic;:in atorvastatin 20 mg/giin kulland1~ ve bu ilac1 daha once kullandt~da da kas agnlanrun gcli~tigi ogrenildi. Fizik muayenede kas giic;:siizliigu dt~mda belirgin patolojik bulgu saptanmad1. Hastarun idrar miktannda azalma veya idrar renginde koyu1a~ma olmadtgl ogrenildi. Laboratuar degerlendirmede; Hb 12,2 g/dL, BUN 22 mg/dL, serum kreatinin 1,2 mg/dL, K+ 5,0 mmol/L, CPK 19,578 fUlL, LDH 475 IU/L, AST 315 IU/L, ALT 55 IU/L, serum albumin 3,6 mg/dL ve ESR 25 mm/saat idi. idrar sedimentinde eritrosit veya si1endire rastlanmad1 ve proteiniiri miktan normaldi. HBsAg, anti-HBs, anti-HCV ve anti-HIV negatif saptand1. Anti-niikleer antikor (ANA), anti-Jo l antikor da negatif bulundu. Tiroid fonksiyon testleri normaldi. Hastada atorvastatinin indiikledigi rabdomiyoliz tamst dii~iiniildii ve atorvastatin kesildi. Yeterli SIVI destegi verildi ve alkali-mannitol diiirezi sagland1. Takipler srrasmda hastamn kas agr1lan diizeldi. BUN 12 mg/dL, serum kreatinin 1,0 mg/dL ve CPK 2,132 IU/L degerine geriledi.

Olgu 3. Altrru~ dokuz ya~mdaki erkek olgu, gogiis agnst, halsizlik ve kas agrJSJ yaktnrnas1 ile Kardiyoloji boliimiine

ba~vurdu. Koroner arter hastahg1 di.i~iiniilen ve koroner anjiyografi p1anlanan olgu, bobrek fonksiyonlannm bozuk olmas1 i.izerine Nefroloji boliimiine gonderildi. Laboratuar tetkiklerinde; BUN 70 mg/dL, serum kreatinin 3,9 mg/dL idi. Oykiiden olgunun 10 yild1r hipertansiyonunun oldugu ve hipertansiyon tedavisi ic;:in amlodipin 10 mg/giin, metoprolol 50 mg!giin, valsartanlhidroklorotiyazid ( 160 mg + 25 mg) kombinasyonu ve aspirin kulland1~ ogrenildi.

Aynca hastarun yakl~tk iic;: aydtr hipertrigliseridemi tedavisi ic;:in fenofibrat 200 mg/giin kullandJgJ da ogrenildi. Fizik muayenede herhangi bir patolojik bulguya rastlanmad1.

idrar miktarmda azalma veya idrar renginde koyula~ma da tariflemeyen hastanm, yakla~1k alt1 ayd1r gecede iki veya iic;: kez olan noktiirisi mevcuttu. Diger laboratuar

502 Erciyes Tip Dergisi (Erciyes Medical Journal) 2009;5upplement 1:501-504

A.ydm Onal. Murat Hoyri Sipahioglu, Biilent TokgOz, Mesut A.k~akaya, Ramazan Co1kun, Oktoy Oymak, Cengiz UtQ.f

bulgulan ise serum glukoz 96 mg/dL, serum albiimin 3,8 g/dL, CPK 18.157 IU/L, K+ 5,7 mmol/L, AST 283 IUIL, ALT 249 IU/L, LDH 956 IUIL, Hb 11,0 g/dL, ESR 15 mm/saat idi. idrar analizinde eritrosit yoktu. Bununla beraber, her alanda 1-2 adet hiyalen ve grani.iler silendir saptandt. Yakla~tk 430 mg/gi.in proteiniirisi olan olgunun ultrasonografik degerlendirilmesinde, bobrek boyutlan iki tara£11 thmh kii9i.ilmii~ ve ekolan grade 2 artlm~ olarak saptand1. Herhangi bir obstriiksiyon bulgusu yoktu. iki tarafh bobreklerde en bi.iyiigi.i 1,5 em olmak i.izere birka9 adet basit kortikal kist saptand1. HBsAg, anti-HBs, anti- HCV ve anti-HIV negatifbulunan hastarun tiroid fonksiyon testleri normaldi. Fenofibrat kullammma ikincil rabdomiyoliz ve aynca hipertansiyona ikincil kronik b6brek yetrnezligi zemininde, rabdomiyolizin indiikledigi akut bobrck yetmezliginin de geli~mi~ olabilecegi dii~iiniildii.

Fenofibrat tedavisi kesilerek yeterli stvt ve idrar alkalinizasyonunu saglamak i9in bikarbonat destegi yaptldt.

Takiplerindc olgunun hemodiyalize ihtiyact olmadt ve BUN 34 mg/dL, serum kreatinin 2,3 mg/dL, CPK I 02 IU/L degerine geriledi. Daha sonra koroner anjiyografi yaptldt ve koroner arter hastahgt saptand1. Kardiyoloji tarafmdan koroner by-pass onerildi. Koroner anjiyografi oncesi ve sonrasmda kontrast madde nefropatisinden korunmak iyin hastaya serum fizyolojik ile SIVI destegi yap!ldt. Koroner anjiyografi sonrasmda bobrek fonksiyonlarmda kotiile~me gozlenrnedi.

Tarn~ rna

3-hidroksi-3-metilglutaril koenzim A (HMG-CoA) redi.iktaz inhibitorleri olan statinlerin kardiyovaskiiler mortalite ve morbidite iizerine yararh etkileri bir9ok klinik yah~mada gosterilmi~tir (12). Fibratlar da ozellikle hipertrigliseridemi tedavisinde stk kullamlan ilay!ardtr. Bununla birlikte statinlerin ve fibratlann baz1 istenrneyen yan etkileri de bulunrnaktachr. Bu yan etkiler s1khkla 9izgili kaslar, bobrek ve karaciger ile ilgilidir ve s1k olarak goriilmezler ( 12).

Bu yan etkilerin en ciddi ve potansiyel olarak oli.imciil olam rabdomiyolizdir (13).

Graham ve arkada~lan bir lipid dii~iiri.icii ajan ile tedavi edilen 252,460 hastayt inceledikleri 9ah~mada 24 hastada rabdomiyoliz gozlemlediler. Atorvastatin, pravastatin veya simvastatin ile monoterapi i9in ortalama insidansm her 10,000 basta y1lmda 0,44; serivastatin i9in 5,34 ve fibrat i9in 2,82 oldugunu bildirdiler (14).

Antihiperlipidemik ilaylar (statinler ve fibratlar) ile ili~kili

rabdomiyoliz geli~mesi i9in altrru~ be~ ve iizeri y~ta olmak,

e~lik eden bobrek veya karaciger hastahgmm bulunmas1,

kadm cinsiyet, ilaylann yiiksek dozda (atorvastatin i9in 80 mg/gi.in veya iizeri, fenofibrat i9in 200 mg/gi.inden daba yiiksek dozlar) kullarum1, diabetes mellitus varhg1 bu risk faktorlerindendir (15). Sunulan i.i9 olgudan ikisinin ya~1

65 iizeriydi. Bununla birlikte ii9ii de erkekti.

iki

olgunun antihiperlipidemik ilaylan kullanmadan once bilinen bobrek hastahg1 yoktu ama bir hastada kronik bobrek yetmezligi zemininde rabdomiyolize ikincil akut bobrek yetrnezligi

geli~ti. Hi9bir olgunun diabetes mellitus oykiisii yoktu ve ii9iiniin de karaciger fonksiyonlan normaldi. U9 olguda

rui

kullarulan ila9 dozlan goreceli olarak di.i~iiktii ve kullanm1 si.ireleri k1saydt.

Statin ile beraber fenofibratm e~zamanh kullamm1 da rabdomiyoliz geli~me riskini artlran unsurlardand1r (14).

Biz daha once de statin tedavisine fenofibrat eklenrnesi ile rabdorniyoliz ve akut bobrek yetrnezligi geli~en iki olguyu rapor etrni~tik (16). Bu iki olguda akut bobrek yetmezligi hemodiyaliz gereksinimi olmasma ragmen diizclmi~ti.

Burada sundugumuz ii9 olgu, statio + fibrat kombinasyon tedavisi almtyordu. Sunulan i.i9 olgudan birinde zaten akut bobrek yetmezligi geli~medi. Akut bobrek yetmezligi

geli~en diger iki olgunun hemodiyalize ihtiyac1 olmadt.

Kronik bobrek yetrnezligi olan olguda serum kreatinin degeri 3,9 mg/dL'den 2,3 mg/dL'ye geriledi. Diger olguda ise serum kreatinin diizeyi 3,0 mg/dL'den 1,2 mg/dL'ye geriledi.

Hipotiroidi rabdomiyolizin nadir nedenlerinden biridir ( 17). Hipotiroidik hastalarda fenofibrat kullammma bagh

geli~en rabdomyoliz olgulan daha oncede bildirilmi~tir.

(17). Bununla beraber, sunulan her ii9 olguda tiroid fonksiyon testleri normal olarak saptand1.

Atorvastatin kullarurmna ikincil rabdomiyoliz geli~en olgu, daha once ayru ilac1 kullanrru~ ve aym ~ekilde kas agnlan ve kas gi.iysi.izliigi.i geli~mi~ti. Bu olgu herhangi bir merkeze

ba~vurmadan ilac1 kesmi~ ve yaklnrnalan diizelmi~ti. Tekrar aym ilac1 kulland1gmda k1sa si.irede aym yaktnrnalar

tekrarlami~tJ. Bu olguda polirniyozit gibi altta yatan herhangi bir kas hastahgm1 ar~tmlmasma kar~m anti-jol antikor gibi polimiyozit lehine herhangi bir bulguya rastlamadlk.

Sonu9 olarak, bu ilaylan reyete edecek hekimler rabdomiyoliz ve akut bobrek yetmezligi gibi potansiyel olarak oliimciil yan etkilerin bilincinde olmahd1rlar. Bu ilaylan kullanan olgularda b6brek vc karaciger fonksiyonlan ile kas enzirnlerini titizlikle takip etmelidirler. Aynca bu ilaylan kullanan olgular, bu ilaylarm olas1 riskleri ve kas giiysi.izliigi.i ve kas agnlan gibi potansiyel yan etkilerin bulgular1 hakkmda bilgilendirilmelidirler.

Erciyes Ttp Dergisi (Erciyes Medical Journal) 2009;Supplement 1:501-504 503

Antihiperfipidemi.k Tedavi Sc11ras' Geli$tn Rabdomiyoliz: 0~ 0/gu Sunumu

Kaynaklar

1 .Melli G, Chaudhry V, Cornblath DR. Rhabdomyolysis:

an evaluation of 475 hospitalized patients. Medicine (Baltimore) 2005; 84:377-385.

2.Sauret JM, Marinides G, Wang GK. Rhabdomyolysis.

Am Fam Physician 2002; 65:907-912.

3.Zager RA. Rhabdomyolysis and myohemoglobinuric acute rena/failure. Kidney Int 1996; 49:314-326.

4.Zager RA. Studies of mechanisms and protective maneuvers in myoglobinuric acute renal injury. Lab Invest 1989; 60:619-629.

5. Odeh M The role of reperfusion-induced injury in the pathogenesis of the crush syndrome. N Eng! J Med 1991;

324:1417-1422.

6.Barker BJ, Goodenough RR, Falko JM. Fenofibrate monotherapy induced rhabdomyolysis. Diabetes Care 2003; 26:2482-3248.

7.Archambeaud-Mouveroux F, Lopez S, Combes C, eta!.

Rhabdomyolysis induced by fenofibrate monotherapy.

(French) Rev Med Interne 2006; 27:573-574.

8. Yang KC, Fang CC, Su TC, Lee YT. Treatment of fibrate- induced rhabdomyolysis with plasma exchange in ESRD.

Am J Kidney Dis 2005; 45:e57-60.

9./reland JH, Eggert CH, Arendt CJ, Williams A W Rhabdomyolysis with cardiac involvement and acute renal failure in a patient taking rosuvastatin and fenofibrate.

Ann Intern Med 2005; 142:949-950.

I 0. Oldemeyer JB, Lund RJ, Koch M, Meares AJ, Dunlay R. Rhabdomyolysis and acute renal failure after changing statin-fibrate combinations. Cardiology 2000; 94:127- 128.

11 .Duda-Kral W, Jarasz I, Dabrowska M, Polubiec A, Kusz-Rynkun A. Septic-toxic shock due to rhabdomyolysis in a patient treated with.fenofibrate (Polish). Wiad Lek 2000; 53:454-457.

12. Cziraky MJ, Willey VJ, McKenney JM, et a!. Statin safety: an assessment using an administrative claims database. Am J Cardio/2006; 97:61C-68C.

13. Schmidt GA, Hoehns JD, Purcell JL, Friedman RL, Elhawi Y Severe rhabdomyolysis and acute renal failure secondary to concomitant use of simvastatin, amiodarone, and atazanavir. JAm Board Fam Med 2007; 20:411- 416.

14. Graham DJ, Staffa JA, Shatin D, et a/. Incidence of hospitalized rhabdomyolysis in patients treated with lipid-lowering drugs. JAMA 2004; 292:2585-2590.

15. Schech S, Graham D, Staffa J, et a/. Risk factors for stalin-associated rhabdomyolysis. Pharmacoepidemiol Drug Saf2007; 16:352-358.

16. Una/ A, To runE, Sipahioglu MH, eta!. Fenofibrate- induced acute renal failure due to massive rhabdomyolysis after coadministration of stalin in two patients. Intern Med 2008; 47:1017-1019.

17. Clouatre Y, Leblanc M, Ouimet D, Pichette V Fenofibrate-induced rhabdomyolysis in two dialysis patients with hypothyroidism. Nephrol Dial Transplant

1999; 14: 1047-1048.

504 Erciyes T1p Dergisi (Erciyes Medical Journal) 2009;5upplement 1:501-504