Doç. Dr. Gamze Sinem Çağlar Ufuk Üniversitesi Tıp Fakültesi Kadın Hast. ve Doğum AD.

Doç. Dr. Gamze Sinem Çağlar Ufuk Üniversitesi Tıp Fakültesi

Kadın Hast. ve Doğum AD.

Sunum planı:

 İnositolfosfoglikanlar

 PCOS-IR, myoinositol

 PCOS’da metabolik/hormonal parametreler-myoinostol

 PCOS-OI myoinositol

 PCOS-IVF myoinostiol

Inositol

 Vitamin B kompleksine dahil 6 halkalı polioldur.

 Myoinositol ve D-Chiro-inositol 9 steroizomerden ikisidir ^.

MYOİNOSİTOL D-Chiro-inositol epimeraz

Berridge MJ. 1987 Downes CP, 1989

MYOİNOSİTOL

 D-Chiro-inositol prekürsörü dür.

 Myoinozitol 81 farklı metabolik süreçte rol oynar.

 Hücre morfogenez ve sitogenezinde, lipid sentezinde, hücre membran yapısında ve hücre büyümesinde rol oynar.

Berridge MJ. 1987 Downes CP, 1989

Myoinositol



Myoinositol ikincil haberci olan fosfatidilinositolün çekirdeğidir.

Fosfotidilinosi tol 4,5

bifosfat

İnositol1,4,5 trifosfat İntracellüler kalsiyum artışı

Fosfolipaz C aktive olur

HÜCRE

PROTEİNLERİNİN FOSFORİLASYONU

Myoinositol D-Chiro-inositol

Chiu et al., Hum Reprod, 2002

D-Chiro-inositol/Myo-inositol oranı : insulin bağımlıdır

 Tip 2 DM ‘de

D-Chiro-inositol/Myo-inositol oranı

 Bu çalışmalar insülin sensitive dokularda kas ve karaciğerde yapılmış. Ancak overlerde insulin resistansı yok .

Kennington AS, et al., 1990 Asplin I, et al., 1993

Sun TH, et al., 2002 Larner J. 2002

Harwood K., et al., 2007 Matalliotakis I, et al., 2006 Rice S, et al., 2005

IR ve inositolfosfoglikanlar

 İnsülin etkilerinde inositolfosfoglikanlar ikincil habercidir.

 In vivo ortamda myoinositol ve D-Chiro-inositol

fizyolojik insülin reseptör aktivitesi ile serum glukozu düşer.

LarnerJ, Am J Med, 1983 LarnerJ, Diabetes, 1988

Saltiel AR, Diabetes Care, 1990

Nordio &Proietti, Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2012

PCOS-IR ve Myoinositol

PCOS’daki IR :

 post reseptör defekt

 anovulasyon ve hiperandrogenismde anahtar

 İnsülin LH ile sinerjik etki ile teka hücrelerinden androjen üretimini artırır.

 İnsülin SHBG seviyelerini düşürür, serbest testosteron artar

Baillargeon & Carpenter , Fertil Steril, 2007

Baptiste CG, et al., J Steroid Biochem Mol Biol, 2010

PCOS, IR ve Myoinositol

 İnsulin pathwayde inositolfosfoglikan ikincil habercilerde defekt olabilir.



PCOS’da D-Chiro-inositol veya inositol fosfoglikan mediatörlerinde = IR

Baillargeon JP, et al., Diabetes Care, 2006 Baillargeon JP, et al., Human Reprod, 2008

PCOS, IR ve inositol



PCOS IR patofizyolojisinde: insülin etkilerinde mediatör olan D-Chiro-inositol defekti mevcuttur.



Obez PCOS kadınlarda insülin etkisinde rol oynayan D-Chiroinositol salınımı bozuktur.

Baillargeon et al., Metab Syndr Relat Disord, 2010

Baillargeon et al., Diabetes Care, 2006



İdrarda D-Chiro-inositol atılımı insülin sensitivitesi



Sonuçlar BMI’den bağımsız.



D-Chiro-inositol atılımı fazla olan hastalarda insülin rezistansı testesteron seviyeleri ile ilişkilidir.

Baillargeon et al., Diabetes Care, 2006

PCOS, IR ve inositol

 PCOS ‘da D-Chiro-inositol defekti mevcuttur.

2 teori var

Primer defekt:

D-Chiro-inositol renal klirensi

İnsülin resistansı veya

hiperinsülinemi D-Chiro-

inositol renal klirensini artırır

Baillergeon et al., Hum Reprod, 2011

PCOS’da BMI ‘den bağımsız insülin ile ilişkili DCI-inositol salınımında bozukluk var.

Myoinositol/ D-Chiro- inositol oranı

 Fizyolojik oranlar her doku için farklı

 Epimeraz aktivitesi insülin rezistansından etkilenir.

 Overdeki Myoinositol/ D-Chiro-inositol oranı ????

Sun et al, Biochem Biophys Res Commun 2002 Larner & Craig . Diabetes Care,1996

PCOS

metabolik/hormonal parametreler -

Myoinostol

 İlk olarak 1999’da

D-Chiro-inositol obez PCOS kadınlarda kullanılmış: %50 ovulasyon, androgenlerde düşüş



2002’de zayıf PCOS’lularda benzer etkiler bulunmuş.

Iuorno MJ, et al., Endoc Pract , 2002 Larner J.N Engl J Med, 1999

 D-Chiro-inositol desteği ile glukoz toleransı ve insulin sensitivitesinde düzelme izlenmiştir.

 PCOS’da metformin ile D-Chiro-inositol

Baillargeon JP, et al., J Clin Endoc Met, 2004 Cheang KI, et al., Metabolism, 2008

 PCOS

 BMI>25 kg/ m²

 8 hafta tedavi

 MYO 2 g/gün, folik asit 200 mg/gün

 N=42

 Grup A n=15 (insülin <12 µU/ml)

 Grup B n=27 (insülin >12 µU/ml)

Genazzani et al., Gynecol Endocrinol, 2012

 IR

 BMI

 insülin,

 LH

 LH/FSH oranı

Genazzani et al., Gynecol Endocrinol, 2012

Randomize kontrollü çalışmalar:

 Gezzani et al., Gynecol Endocrinol, 2008

 Costantino et al.,Eur Rev Med Pharmacol Sci, 2009

 Gerli et al., Eur Rev Med Pharmacol Sci, 2007

 Gerli et al., Eur Rev Med Pharmacol Sci, 2003

Gezzani et al., Gynecol Endocrinol, 2008

 Randomize kontrollü çalışma

 N=20, BMI=29 kg/m²

 MYO (n=10) vs folik asit (n=10)

 12 hafta takip süresi

 MYO 2 g, Folik asit 200 mg/gün

LH, PRL, test.

LH/FSH

Oligoamenore tüm hastalarda düzelmiş.

Anlamlı azalma

Costantino et al.,Eur Rev Med Pharmacol Sci, 2009

 Çift-kör randomize kontrollü çalışma

 MYO vs folik asit

 12-16 hafta takip

 MYO 4 g/gün, folik asit 400 mg/gün

 N=42

 Tedavi grubu n=23

 Plasebo grubu n=19

Costantino et al.,Eur Rev Med Pharmacol Sci, 2009

Sistolik ve diastolik kan basıncı, trigliserit ve kolesterolde anlamlı düşüş.

Costantino et al.,Eur Rev Med Pharmacol Sci, 2009

MYO ile insülin sens.

Glukoz toleransında düzelme Serum total ve serbest Test.

**p<0.05

**

**

**

**

**

Gerli et al., Eur Rev Med Pharmacol Sci, 2007

 Çift-kör randomize kontrollü çalışma

 PCOS (oligoamenore)

 MYO vs folik asit

 16 hafta takip

 MYO 4 g/gün, folik asit 400 mg/gün

 N=92

 Tedavi grubu n=45

 Plasebo grubu n=47

Gruplar benzer ort yaş: 29, ort. BMI: 34 kg/ m²

Gerli et al., Eur Rev Med Pharmacol Sci, 2007

 Ovulasyonda anlamlı artış

 BMI : 14 haftanın

sonunda BMI ort. 35 kg/ m²

 WHR fark yok

 LDL- kolesteroldeki düşüş anlamlı

 HDL- kolesteroldeki artış anlamlı

 Androgen ve glisemik indekslerde fark yok Sonuç olarak, MYO

 Over fonksiyonları

 Antropometrik ölçümler

 Lipid profili üzerinde olumlu etkili

Effects of inositol on ovarian function and metabolic factors in women with PCOS: a randomized double blind placebo-controlled trial.

Gerli et al., Eur Rev Med Pharmacol Sci, 2003

 Çift kör randomize kontrollü çalışma

 PCOS (oligomenore)

 <35 yaş

 Inositol 200 mg/gün

 N=283

 Takip süresi 16 hafta

 Ovulasyon %23 vs %13 (p<0.05)

 Kg kaybı anlamlı inositol grubunda

 HDL – kolesterol artışı

inositol grubunda anlamlı

 Glisemik indekslerde 14 hafta sonunda anlamlı fark yok.

Sonuçlar:

PCOS’da metabolik ve hormonal problemlerde:

MYOİNOSİTOL ETKİSİ İNOSİTOLFOSFOGLİKANLAR

İNSÜLİN

BMI HDL

KLİNİK VE BİOKİMYASAL HİPERANDROGENİSMDE DÜZELME

Nestler et al., 1998, J Clin Endoc Met

İnsülin inositoglikanlar ile over

teka hücrelerinden testosteron

biosentezi indükler.

 PCOS

 Hirsutismus/akne

 BMI<30 kg/m²

 6 ay takip süresi

 MYO 4 g/gün, folik asit 400 mg/gün

 N=50

Zacche et al, Gynecol Endocrinol, 2009

3. ay

Hirsutismus

skorlarında düzelme

Aknede düzelme 3. ay 6.ay

3.ay 6.ay

 N=46

 Hirsutismus, PCOS

 6 ay Myo tedavisi

 MYO 4 g/gün, folik asit 400 mg/gün

 Ort . Yaş 24

Unfer et al., RBM Online, 2008

 Serum androgenlerinde düşüş

 IR

 HDL artışı

 LDL azalması

Unfer et al., RBM Online, 2008

P<0.05

OC vs

MYOİNOSİTOL+ OC

 Prospektif çalışma

 PCOS (Rotterdam )

 <35 yaş

 OC vs OC+MYO

 N=155

 OC: EE 30µg +gestoden 75 µg/gün

 MYO 4 g/gün, folik asit 400 mg/gün

 Süre: 12 ay

Minozzi et al., Gynecol Endocrinol, 2011

Minozzi et al., Gynecol Endocrinol, 2011

OC+MYO alan grupta androgenlerdeki düşme anlamlı fazla ancak her iki gruptada androgenler düşmüş

SadeceOC+MYO alan grupta IR ve lipid profilinde anlamlı iyileşme var.

MYOİNOSİTOL vs

MYOİNOSİTOL+ D-

CHİRO-İNOSİTOL

MI group: 2 g/gün myoinositol

MI+DCI group: 550 mg/gün myoinositol+13.8 mg/gün D-Chiro-inositol

3. ay 6. ay 3. ay 6. ay

Nordio &Proietti, Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2012

BMI: 27 kg/m²

Fizyolojik plazma oranı

3. ay 6. ay 3. ay 6. ay Nordio &Proietti, Eur Rev Med

Pharmacol Sci. 2012

BMI: 27 kg/m²

PCOS –OI

myoinositol

OOGENEZDE İNOSİTOL

 GVBD ve mayotik progresyonda intrasellüler kalsiyum ossilasyonu önemli

 Oosit maturasyonunda fertilizasyona hazırlıkta kalsiyum salınımında primer rol oynayan: İnositol 1,4,5 trifosfat

Papaleo et al., Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol, 2009

OOGENEZDE İNOSİTOL

 Folikül sıvısında myoinositol oranı ise oosit kalitesi daha iyi

 Sıçan oositlerinde myoinositol artışı ile intracellüler kalsiyum artışı ile mayotik progresyon gelişmiştir.

Chiu et al., Hum Reprod, 2002

Burghen GA, et al., J Clin Endoc Met , 1980 Chiu TT, et al., Hum Reprod 2003

Papaleo et al., Gynecol Endocrinol 2007

 PCOS (oligoamenore)

 YAŞ 28-38 arası

 MYO 2 gram/gün, folik asit 200 mg/gün

 N=25

 Ort tedavi süresi 6 ay.

Papaleo et al., Gynecol Endocrinol 2007

 Ovulasyon %72

 10 hastada positif βhCG

 9 klinik gebelik

 Hasta başına gebelik oranı:

%40

 Ovulasyonu olan hasta başına gebelik oranı %55

 Abort oranı %20

 Prospektif çalışma

 İnsülin ve CC resistant PCOS (n=30)

 Gonadotropin OI (Low dose step-down)

 İnositol (1500 mg/gün)

Morgante et al., Fertil Steril, 2011

Morgante et al., Fertil Steril, 2011

MYOİNOSİTOL vs

METFORMİN

Raffone E, et al., Gynecol Endocrinol, 2010

 Randomize kontrollü çalışma

 PCOS (Rotterdam )

 Anovulatuar

 <35 yaş

 MYO vs metformin

 N=120

 MYO 4 g/gün, folik asit 400 mg/gün

 Metformin 1500 mg/gün

Raffone E, et al., Gynecol Endocrinol, 2010

MYO grubu METFORMİN grubu

6 ay

3 siklus

6 ay

3 siklus Gebelik oranı:

%36.6*

Gebelik oranı:

%48.3*

*p>0.05

ANOVULATUAR PCO

KLOMİFEN SİTRAT (CC) vs

MYOİNOİSTOL

75 İNFERTİL ANOVULATUAR PCOS Tubal faktör yok

Spermiogram normal.

MYO 4 g/gün, folik asit 400 mg/gün N=36

CC 50 mg/gün N=39

MYO resistant N=11 (%30)

50 mg CC resistant N=14 (%35)

100 MG CC resistant N=8

75 İNFERTİL ANOVULATUAR PCOS

MYO 4 g/gün, folik asit 400 mg/gün

N=36 CC 50 mg/gün

N=39

vs

MYO CC P

OVULASYON ORANI %69, 4 (25/36) %79,5(31/39) 0,31 GEBELİK ORANI %33.3(12/36) %28,2(11/39) 0,13 ÇOĞUL GEBELİK ORANI %0(0/12) %18,1(2/11) -

6 AY SONUNDA

Addition of myo-inositol to CC in PCOS patients CC-resistant for ovulation induction

 Gözlemsel çalışma

 Anovulatuar CC resistant

 N=12

 ÖNCE (min. 30 gün) MYO 4 gr/gün+ folik asit

 SONRA MYO 4 gr/gün+ folik asit, CC 50mg/gün

 Sonuç: -4/12 CC resistant

-8/12 ovulasyon var (%66) -3 gebelik

ESHRE 2009

Preventive BMI reduction increase ovarian response and pregnancy rate in myo-inositol and r-FSH in stimulated cycles of anovulatory obese women

 Prospektif randomize çalışma

 Anovulatuar , obez PCOS

 N=50

 Tubal patoloji yok.

 Spermiogram normal

 Grup A (n=25): MYO 2 gr/gün, folik asit+150 IU/GÜN rFSH

 Grup B (n=25): Diet (1350 kcal/gün) ile BMI ≤28 olunca MYO 2 gr/gün, folik asit+150 IU/GÜN rFSH

ESHRE 2009

Preventive BMI reduction increase ovarian response and pregnancy rate in myo-inositol and r-FSH in stimulated cycles of anovulatory obese women

ESHRE 2009

MYO+FOLİK ASİT

N=25

DİET SONRASI MYO+FOLİK ASİT

N=25

p

>18 mm folikül 1±0.2 2±0.4 -

Pik E₂ 135±46 341±61 p<0.05*

Gebelik oranı %4(1/25) %28(7/25) p=0.04*

OI: 150 IU/GÜN rFSH

IVF -MYOİNOSİTOL

Follicular fluid and serum concentrations of myo-inositol in patients undergoing IVF:

relationship with oocyte quality

MYOİNOSİTOL GRUP A GRUP B P

FOLİKÜL SIVISI N=38

35 µmol/l N=22

30 µmol/l <0.005

SERUM N=32

38µmol/l N=21

39µmol/l NS

GRUP A: fertilize oosit olan grup

Grup B: fertilizasyon yok veya immatür oosit olan grup

Chui et al., Human Reprod, 2002

Randomize kontrollü çalışmalar

 Lisi et al, 2012

 Ciotta et al., 2011

 Unfer et al., 2011

 Papaleo et al., 2009

 Rosalbino & Raffone et al., 2012

 Prospektif randomize çalışma

 Non-PCOS

 MYO vs folik asit

 MYO 4 g/gün, folik asit 400 mg/gün

 3 ay tedavi takiben long protokol

 N=100

 Yaş<40

 BMI<30 kg/m²

 Başlangıç dozu 150 IU/gün

Lisi et al., Reprod Biol & Endoc, 2012

Lisi et al., Reprod Biol & Endoc, 2012

Lisi et al., Reprod Biol & Endoc, 2012

 Alınan oosit

 MII oosit

 2PN

 Embryo/hasta

 Klivaj oranı ve klinik gebelik benzer (%25 vs %29).

MYO grubunda anlamlı düşük

 Prospektif, randomize

 PCOS

 Long protokol

 GnRH başlandığında MYO başlanmış

 Myo vs folik asit

 MYO 4 g/gün, folik asit 400 mg/gün

MYO FOLİK

ASİT Papaleo et al., 2009 Fertil Steril

 Toplam oosit

 MII oosit

 Fertilizasyon oranı

 Transfer edilen embryo

 Gebelik oranı

 İmplantasyon oranı

 Klinik gebelik oranı

 Abort oranı

P>0.05

MYO grubunda: GV oranı anlamlı az hCG günü E2 anlamlı düşük

Papaleo et al., 2009 Fertil Steril

 Prospektif randomize çift kör çalışma

 PCOS

 MYO vs folik asit

 MYO 4 g/gün, folik asit 400 mg/gün (3 ay önce)

 N=34

 <40 yaş

 3 ay tedavi sonrası IVF

Ciotta et al., Eur Rev Med Pharmacol Sci 2011

 Toplam oosit

 >15 mm folikül

 GV, dejenere oosit

 Total kullanılan FSH dozu

 Fertilizasyon ve gebelik (+hCG) oranı benzer

Ciotta et al., Eur Rev Med Pharmacol Sci 2011

MYO grubunda daha fazla, p<0.05

MYO grubunda daha az, p<0.05

 PCOS(Rotterdam)

 N=84

 <40 yaş

 MYO vs D-Chiro-inositol

 MYO 4 g/gün

 D-Chiro-inositol 1200 mg/gün

 Long protokol

 Başlangıç dozu 150 IU

 Tedavi süresi 8 hafta IVF öncesi

Unfer et al., Eur Rev Med Pharmacol Sci 2011

Unfer et al., Eur Rev Med Pharmacol Sci 2011

 MYO vs D-CHİRO İNOSİTOL:

 MII oosit

 Grade 1 embryo sayısı

 İmmatür oosit oranı : MYO grubunda az, p<0.05

 Biokimyasal ve klinik gebelikler benzer

Unfer et al., Eur Rev Med Pharmacol Sci 2011

MYO grubunda fazla p<0.05

 Prospektif randomize çalışma

 PCOS (Rotterdam)

 <40 yaş

 BMI<30 kg/m²

 HOMA <3.2

 5 grup , plasebo vs D- Chiroinositol

(300,600,1200,2400 mg/gün)

 8 hafta sonra IVF

 Long protokol

 Başlangıç dozu 150IU/gün

Rosalbino & Raffone, J Ovarian Res, 2012

Rosalbino & Raffone, J Ovarian Res, 2012

DCI dozu arttıkça kullanılan rFSH ve immatür oosit artıyor. P<0.05 Plasebo grubunda MII oosit ve grade1 embryo sayısı fazla. P<0.05

PCOS tedavisinde IR azaltmak için D-Chiro- inositol yararlı olsada overde etkisi yoktur.

Carlomango et al., Fertil Steril , 2011

D-Chiro-inositol paradoks teorisi

 PCOS’da overlerde artmış

konversiyonu ile dokuda myoinositol tükenir .

MYOİNOSİTOL D-Chiro-inositol

PCOS oosit kalitesinde bozulma

Carlomagno G, et al, Fertil Steril 2011

Myoinositol D-Chiro-inositol



Ovaryan dokuda önemli



Yüksek Myoinositol seviyeleri iyi kalitede ve matür oositler ile korele.



Ekzogen FSH’a verilen cevabı artırır.



Glikojen sentezini indükler.



Yüksek D-Chiro- inositol seviyeleri sadece glikojen depolayan organlarda



Ekzogen FSH’a verilen

cevabı değiştirmez.

DCI-IPG azalması ile insülin resistansı oluşur.

Prekürsör olan MYO-IPG artar. Ovaryan hiperandrogenism artar.

DCI-IPG verilmesi insülin resistansı düzelir.

MYO-IPG azalır. Hiperandrogenism azalır.

PCOS’da metabolik ve

hormonal problemlerde:

MYOİNOSİTOL ile ,

 LH seviyeleri

 LH/FSH oranı

 Test.

PCOS’da metabolik ve

hormonal problemlerde:

MYOİNOSİTOL ile,

 Glukoz yüklemesi sonrası AUCinsülin

 İnsülin

 Glukoz/insülin oranı

 HOMA index

Çalışma BMI (kg/m²)

MYO dozu

(g/gün) Süre (hafta)

Androgenler IR Lipidler

Genazzani, 2012 (n=42)

>25 2 8

Nordio, 2012 (n=24)

27 2 24

Minozzi, 2011 (n=80)

26 4(+OC) 48 HDL

LDL Costantino,

2009 (n=42)

22 4 16

KOLES.

Zacche, 2009 (n=50)

<30 4 24

Unfer, 2008 (n=46)

27 4 24 HDL

LDL Genazzani,

2008 (n=20)

>25 2 12

Gerli,

2007(n=92)

34 4 16

Papaleo , 2007(n=25)

28 2 24

P<0.05

Sonuç:

PCOS -MYOİNOSİTOL :

 İNSÜLİN SENSİTİVİTESİ DÜZELİR.

 HİRSUTİSMUS /AKNE DÜZELİR.

OI- MYOİNOSİTOL

Çalışma MYO

(g/gün) Süre (ay) Ovulasyon

%

Gebelik

% Raffone, 2010

(n=56)

4 6 %69 %32

Papaleo, 2009 (n=12)

4 1 %66 %25

Papaleo, 2007 (n=25)

2 6 %72 %40

Papaleo, 2008 (n=36)

4 6 %69 %33

Sonuç:

 Anovulasyonda 4 g/gün MYO ile

ovulasyon, düzenli sikluslar ve

hormonal parametrelerde düzelme

sağlanabilir.

Lisi, 2012 N=100

Ciotta, 2011 N=34

Unfer, 2011 N=84

Papaleo, 2009 N=60

Yaş 33 <40 <40 35

BMI <30 - 24 26

Süre 3 ay 3 ay 2 ay Siklusta

Doz(g/gün) 4 4 4 4

Oosit # * * * NS

MII # * NS

GVoosit # - * * *

2PN # * NS NS NS

Embryo # *

FSH dozu * * * NS

hCG günü E2 NS * *

Gebelik % NS NS NS NS

*P<0.05 NS: p>0.05

IVF’de MYOİNOSİTOL

 OOSİT KALİTESİ

 DAHA AZ GONADOTROPİN

 DAHA DÜŞÜK E2

PCOS’da metabolik ve

hormonal problemlerde:

MYOİNOSİTOL

 2-4 g/günde yan etki bildirilmemiş.

 4 g/gün ile tüm semptomlarda

düzelme görülmüş.

Teşekkür ederim...