İnsülin Rezistansı

Polikistik Over Sendromu - İnsülin Rezistansı

Dr. Kutay Biberoğlu

31 Mart 2013

ÜREME TIBBI DERNEĞİ

EGE ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ İZMİR

Fenotip

• WHO II %55-91

 Hirsütizm - %60 (F-G ≥ 8)

 Akne, androjenik alopezi

 Akantozis Nigrikans

• N-gonadotropik N-estrojenik ANOV o Oligomenore = %80-90 B. HA (fT) o Eumenore (+ Kl. HA) - %20-50 ANOV

 DHEAS - %10 (izole) / %25 (+ f T)

 E 1 / E 2

 LH & LH / FSH

 PCO

≥12 ; 2-9 mm ; >10 cm³ / over

PCOS fenotipi

• İnsülin rezistansı ilişkili spektrum

 Metabolik sendrom / Obesite

 Endotel disfonksiyonu*

 Non- alkolik yağlı karaciğer **

 Obstrüktif uyku apnesi sendromu ***

 Gestasyonel diyabet

 Gebeliğin indüklediği hipertansiyon

*vazodilatör (nitrik oksit) / vazokonstriktör (anjiyotensin II) dengesinin bozulması – doppler ile brakial arter akımı

**(Obeslerde) basit yağ birikimi – hepatosteatoz (%75), transaminaz yüksekliği –steatohepatit (%20), siroz (%2)

*** (%44-70) Bağımsız CVD risk faktörü

PCOS tanısı

• NIH (1990) – HA (Klinik ± Biokimyasal) + Kronik ANOV *

• Rotterdam (2003) – HA (Kl. ± Bio.) / Kronik ANOV / (PCO **) (2/3)

• AES (2006/09) – HA (Kl. ± Bio.) + Ovaryen disf. * (oligoANOV ± PCO **)

• NIH (2012) - Özgün tanımlama

 R/o hiperprolaktinemi, LOCAH, tiroid disfonk***., neoplazm, Cushing’s

*^{NIH PCOS} – IR  ; eumenoreik-hirsüt - IR  ; oligomenoreik-nonhirsüt - IR 

**eumenoreik-nonhirsüt - %20-30 

***van Wyk-Grumbach sendromu – juvenil hipotiroidizm, puberte prekoks, over büyümesi

İnsülin

• Reprodüktif / Metabolik regülatör

 Adiposit / iskelet / kalp adelesi glükoz kullanımı 

 Lipid, protein ve glikojen sentezi 

 Hücre büyüme ve farklılaşması – antiapopitoz 

 Vasküler endotelial nitrik oksid sentaz (eNOS) 

 Hepatik glükoz üretimi / lipoliz / FFA 

 SHBG  (HA)

 Adinopektin 

 ROS 

 Proinflamatuar sitokin 

 İnsülin (ko-GTH)  IGF-R (tyrosine kinaz) ; IGF-1  İnsülin R  granüloza &

teka hücre steroidogenezi

 HI + LH  prem. LH-R ekspresyonu  folikül aresti  PCO

 İnsülin  adrenal ACTH duyarlılığı

İnsülin reseptör sübstrat 1

PCOS – Moleküler defektler

İnsülin’in

1. reseptörüne bağlanmasında

2. fosforilasyonunda

 Adipositler iri

 Reseptör sayı / afinitesi aynı

 Glükoz kullanımı için gerekli insülin düzeyi yüksek (ED50)* = insülin duyarlılığı düşük

3. post-reseptör süreçte

 GLUT4 glükoz transportu düşük

 İnsülin etkisine glükoz yanıtı düşük

defekt vardır

4. Mitokondrial oksidatif metabolizmada azalmış gen ekspresyonu

*maksimum etkisinin %50’sini gösterdiği andaki konsantrasyonu

PCOS – İnsülin sinyal defektleri

Hücre içi serine kinaz’lar  InsülinR ve IRS-1* serine fosforilasyonu  P13-K aktivasyon azalması  IR

ERK/MAPK yolu kinaz aktivasyonu  adele IRS-1* serin fosforilasyonu

P450c17 serin fosforilasyonu  ovaryen / adrenal androjen yapım artışı

IRS-2 delesyonu  anovülasyon / obesite

*insülin reseptör sübstrat-1

PCOS –

Sempatik Sinir Sistemi

• İntra-ovarian sinir büyüme faktörü (NGF) sentez artışı &

(intraventriküler insulin  arkuat N)

kronik sempatik aktivasyon



  

• PCOS (o besite, İR / Hİ &

apne)

Flight Fight

Lansdown A. Clin Endocrinol. 2012;77(6):791

PCOS / İR / Hİ

 Hiperinsülinemik euglisemik glükoz klemp tekniği

 Sık örnekli IV GTT

• HOMA* “homeostatic model assessment”

 AKŞ – hepatik glükoz kullanımı

 Açlık insülin – insülin duyarlılığı / sekresyonu / klerensi

 AKŞ / insülin

 Kalitatif insulin sensitivite indeksi

• OGTT KŞ & insülin **

*

“ “ “ (millimoles/L)/22.5]

BMI >28.9 kg/m2, HOMA-IR >4.65 ; BMI >27.5 kg/m2, HOMA-IR >3.60 ;se. İnsülin 20.7 ; 16.3 μU/ml

**

PCOS - Glükoz intoleransı / T ² D

• PCOS = DM risk faktörü (ADA)

• IGT %23-35

• T² D % 4-10

 IGT* AKŞ 100 - 125 mg/dl ; 75-g glukoz 140 - 199 mg/dl

 T² D AKŞ ≥ 126 mg/dl ; 75-g glukoz ≥ 200 mg/dl

 T² D Hb A1c %5.7-6.4 (6.5 = kontrollu DM) (N = 4-5.7)

• OA = T² D RR 1.82 (1.35-2.44)

*IGT = pre-diyabet

PCOS – Metabolik sendrom

• %43

• AKŞ ≥ 100 mg/dl (IGT) veya ≥ 146 mg/dl (DM) veya IR

• + En az ikisi

 Bel çevresi > 80 cm

 TG ≥ 150 mg/dL

 HDL-C < 50 mg/dL

 KB ≥ 130/85 veya ilaç kullanımı

• CRP

• PAI -1, F VII, VIII, von-Willebrand faktör, fibrinojen

• Koroner arter kalsifikasyonu, karotid intima media kalınlaşması

• Vit D eksikliği* (%75 PCOS)

International Diabetes Foundation -2005 *Wehr E. Eur J Endocrinol. Oct 2009;161(4):575

Adolesan PCOS - IR

• Erişkin kriterleriyle PCOS tanısı  Metabolik sendrom riski

• BMI = MetS riski (PCOS obes %53, non PCOS obes %55)

• f T = MetS riski (BMI bağımsız) ; anov  MetS ; PCO  MetS

• Doğru tanı – NIH / AES

Hart R. Fertil Steril 2011;95:2347

PCOS / COC / VTE

• VTE*

• PCOS vs nonPCOS

 6.3 / 10 000 / yıl vs 4.1 / 10 000 / yıl [1.55 (1.10-2.19)]

• (COC vs nonCOC)

• 24.1/ 10 000 / yıl vs 10.8 / 10 000 / yıl [2.24 (1.62–3.08)]

• ANOVÜLASYON

 [1.72 (0.75–3.98)]

• HİRSUTİSM

 [2.49 (1.35–4.59)]

• Sağlıklı kadında IGT riski 7 kat artar** ; majör etkisi gösterilememiştir**

• PCOS & COC – IGT riski***

*Bird ST. CMAJ 2013; 5:185

**Deleskog A. Diabetes Res Clin Pract. 2011;92(2):288 **Lopez LM. Cochrane Database. 2012;18:4

***Diamanti-Kandarakis E. J Clin Endocrinol Metab 2003;88:1927

PCOS / IR / MI

• PCOS & IR - myo-inositol (MI) eksikliği

*

 + myo-inositol**  se insulin / T azalması, ovülasyon

 COC + MI

***

*Nestler JE. N Engl J Med 1999;340:1314

**Costantino D. Eur Rev Med Pharmacol Sci 2009;13:105

*** Massimo M. Gynec Endocr 2011; 27: 920

PCOS – Statin’ler

• Se. T supresyonu ; glükoz toleransı?

• Atorvastatin – hidrofilik, KC etkili ; Simvastatin lipofilik, periferal etkili

• RCT, Atorvastatin 20 mg/day vs plasebo x 6 ay – açlık insülin artışı, insülin duyarlılık azalması, se. T aynı, DHEA-S & CRP baskılı

• Kullanım endikasyonu 

ASRM 68th Annual Meeting. October 22, 2012

PCOS - Deksametazon

• Androjen supresyonu / insülin rezistansı

*

• HDL artışı

**

*Han TS. Clin Endocrinol (Oxf). 2013 ;78:197

*Taheri N. Endocr pract. 2012;18:855

**Wang X. Eur endocrinol 2012;167:21

Metformin & CC

• MET vs CC

 Ovülasyon OR : 0.65 (0.43-0.99)

 Gebelik : OR: 0.86 (0.42-1.74)

 Canlı doğum : OR 0.89 (0.71-1.13)

• MET & CC vs CC –

 Ovülasyon OR : 1.27 (1.03-1.56)

 Gebelik : OR: 1.19 (0.99-1.42)

 Canlı doğum : OR 0.99 (0.84-1.17)

• MET & CC vs MET –

 Ovülasyon OR : 2.10 (1.89-2.34)

 Gebelik : OR: 2.08 (1.55-2.80)

 Canlı doğum : OR 1.50 (0.75-3.00)

Sun X. Arch Gyn Obs 2013 Feb 21

• İnsülin duyarlılığında artış &

diğer biyolojik etkiler

 Ovülasyon

Klinik gebelik

 Ovülasyon indüksiyonu

(klomifene / diğer) yanıt artışı

Metformin* – IVF / Gebelik süreci

• IVF / ICSI, 10 RCT, 845 PCOS

• Gebelik (OR 1.20, 0.90–1.61)

• Canlı doğum hızı (OR 1.69, 0.85–3.34)

• OHSS (OR 0.27, 0.16–0.46)

• Abortus (OR 0.50, 0.30–0.83)

• İmplantasyon (OR 1.42, 1.24–2.75)

• Gestasyonel DM ve pre-eklampsi önlemi

*PCOS kullanımı (500-850 mg PO q 8 st) – kanıt  ; Hipotroidi’de troid verilmeden TSH supresyonu

Tso LO. Cochrane Database Syst Rev 2009;2:CD006105 Tang T. Cochrane Database Syst Rev 2012;16:CD003053 Palomba S. BJOG 2013;120:267

PCOS / Metformin / AMH*

• ♀ 13–45 yaş : 1-10 ng/mL

• > 45 yaş : < 1 ng/mL

• ♂ > 12 yaş : 0.7-20 ng/mL

• PCOS vs kontrol ¹

 Bazal AMH 42.34 pmol/l vs 21.58 pmol/l (p=0.008)

 Post MTFN 38.25 pmol/l (16.27%)

• Özellikle obes PCOS olgularında yanıt yüksek

• MTFN – insülin suprese ; AMH aynı ²

¹

*

² Nascimento AD. Gynecol Endocrinol 2013 Mar;29(3):246-9

D vit eksikliğinde ölçüm güvenirsiz Dennis. J Clin Endocrinol Metab. 2012 Jul;97(7):2450

Evrimleşme perspektifinden PCOS

• PCOS / İR / DM - kilo kaybı ile ovülasyon, metabolik düzelme

 “thrifty genes” – avcı toplumlarında besin bol iken avantajlı

 2,5 milyon yıllık paleolitik yokluk / açlık dönemlerinde kilo kaybı ile üremenin geri dönmesi

 “thrifty genes” – modern dünyada batı tipi beslenmede dezavantajlı (OBESİTE / PCOS) ¹

• Dünyanın en büyük sorunu – HT & CVD

 İnsanların 2 milyon yıl, hayvanların yüz milyonlarca yıl yaşadığı tuzsuz ortam – tuz tutucu genetik yapı

 Son 5000 yıl tuz = beyaz altın

 5 g günlük tuz tüketimi milyonlarca kişinin hayatını kurtaracak ²

Dünya yaşı 4577 milyar yıl

¹ Neel JV. Am. J. Hum. Genet. 1962; 14 (4): 353 ; Shaw L. BJOG 2008;115:144

² Batuman Vecihi. J Hypertens 2012, 1:3

PCOS fenotipi

• Yüksek derecede kalıtsal, kompleks genetik bozukluk, otozomal dominant, 2p16.3, 2p21, 9q33.3 lokuslarında polimorfizm

• Erkek, postmenopozal kadın, prepubertal 1º akrabalarda metabolik ve reprodüktif fenotip tanımlanmış

• Etnisite – prevalans / fenotip / metabolik sorun ilişkili

 Japon vs İtalyan / İspanyol Amerikalı – az hirsüt & BMI ; benzer HA&IR

 İspanyol vs non-İspanyol beyaz – daha çok IR

 Siyah/sarı ırk vs beyaz – yüksek IR / metab. hastalık (obes)

 Güney asya vs Avrupalı beyaz – düşük SHBG / yüksek IR

 Türk vs Avrupalı vs Asyalı – Belirgin / belirsiz hirsütizm

Wijeyaratne CN. Expert Rev Endocrinol Metab. 2013;8(1):71

PCOS – İnsülin

• Serine kinaz *  i nsülin R & IRS-1 (inhibitör) serine

fosforilasyona sekonder post-R defekt  insülin sinyal iletişimi / adiposit & iskelet adelesi insülin aracılı glükoz

kullanımında azalma ; P450c17 serine fosforilasyonu  HA

• Deri fibroblastlarında & granüloza / teka hücrelerinde selektif IR

• Glükoz uyarılı insülin sekresyonunda defekt

• Periferal IR  β-hücre insülin sekresyonu (HI)

• İnsülin klerensinde (hepatik ekstraksiyon) azalma  HI

• HI  HA / anovülasyon

• Androjenler  β-hücre disfonksiyonu  T2D

*serine kinaz mutasyonu  IR&HA

PCOS tanısı

PCOS - Obesite

• BMI ≥ 30 kg/m² - %50-80

• Bulimia, şeker aşerme

• Androjenler  viseral adiposit boyut artışı ; katekolamin

lipolitik etkilerinde azalma ; FFA artışı (portal FFA  hepatik IR) ; adinopektin salgı azalması ( IR)

• Leptin farksız

• Disglisemia

• Obesite  kronik inflamasyon  adipositokin (TNF-, CRP,

IL)  IR

PCOS - Beslenme

• Anov. infertilite – yüksek hayvani proteinler, karbohidratlar, yüksek glisemik indeksli ve kolalı içecekler (NHS)

• Yağlı, yüksek glikolize besin ürünleri / oksidatif stres, inflamasyon / DM, IR, Atskl., PCOS? – yüksek ısıda pişirilmiş kuru besinler

• PCOS vs non-PCOS – yüksek glisemik indeksli nişastalı tatlılar / peynir / zeytin yağı (çiğ)

• PCOS / beslenme ilişkisi - belirsiz

Altieri P. Clin Endocrinol. 2013;78(1):52

Prenatal androjenler

• Hayvan modeli

 Prenatal androjen fazlalığı  ovarian / adrenal HA,

anovülasyon, obesite, IR, pancreas β-hc disfonksiyonu

• İnsan modeli

 PCOS’li gebe androjen yüksekliği  plasental aromataz

 Genetik programlama  fetal ovaryen androjen yapım artışı

 Maternal / umblikal androjen düzeyleri  erişkinlikte PCOS

 Erken prenatal androjen etkisi ?

İntrauterin gelişme geriliği

• Barker hipotezi – fetal programlama bozukluğu

• Fetal beslenme bozukIuğu  fetal insülin azlığı  kompansatris IR  HA  IUGR  LBW  prematür puberte  IR sendromu / HA  CVD

• Tartışmalı

PCOS – erken çocukluk / ergenlik dönemi

• PCOS anne kızlarında puberte öncesi yüksek T, AMH, folikül sayısı, over volümü, HI, düşük adinopektin

• Erken adrenarş / puberte

• PCOS anne oğullarında bebeklik ve çocuklukta irilik ve

yüksek testosteron