PCOS ve İnsülin Duyarlaştırıcılar

(1)

PCOS ve İnsülin Duyarlaştırıcılar

Doç. Dr. Cavidan Gülerman

Zekai Tahir Burak Kadın Hastalıkları Eğitim ve Araştırma Hastanesi

“Her yönüyle PCOS”

24 Şubat 2013

(2)

İnsülin Rezistansının Önlenmesinde Farmakolojik Tedavi

● Biguanidler

Metformin (Glucophage,Glifor, Glukofen)

● Tiazolidinedionlar (TZD’ler)

Pioglitazon – Mesane Ca (Glifix, Actos,Dialic) Rosiglitazon – MI, kalp yetmezliği (Avandia,

Avandamet, Rosenda) Troglitazon – Hepatit, KC yetmezliği

(3)

Metformin

● İnsülin duyarlaştırıcı bir ajan olarak Tip 2 DM’lu hastaların tedavisinde yaygın olarak kullanılmaktadır.

● PCOS’lu hastaların birçoğu insülin rezistan olduğu için, klinik pratikte

metforminin bu hastaların tedavisinde

de kullanılabileceği düşünülmüştür.

(4)

PCOS’lu Hastalardaki OI’da Metforminin Potansiyel Rolü

● Suda eriyen biguanid

● Hiperinsülinemik hastalarda insülin seviyesini azaltır (normal bireylerde hipoglisemi

oluşturmaz).

● Muhtemelen ovarian teka hücrelerindeki androjen üretimini inhibe ediyor.

● Ovarian fonksiyonu iyileştirdiği varsayılıyor.

● Embriyo ve endometrium üzerine muhtemel

etkileri var.

(5)

Metformin: Etki Mekanizması

●

Karaciğerde glikoneogenezisi azaltır (~%30).

●

Barsaklarda polisakkarid emilimini azaltır.

●

Serbest yağ asidi oksidasyonunu arttırır, yağ asit seviyesi azalır.

●

Glikoz alımını ve kullanımını arttırır, insülin duyarlılığı artar.

●

PCOS’lu obez kadınlarda

Hiperinsülinemi LH

Testosteron

düzeylerini düşürür.

●

İdrarla vücuttan atılır, yarılanma ömrü ~6 saat

Speroff L. Clinical Gynecologic Endocrinology and Infertility, 2010

(6)

Metformin

●

Dozaj

PO; 500 mg/gün başlangıç

Doz kademeli olarak

arttırılır (3x 850 mg/gün)

●

Kontrendikasyonları

Metabolik asidoz Renal yetmezlik Kardiyak yetmezlik Dehidratasyon

Alkolizm

●

Yan etkileri

İştahsızlık, bulantı, kusma, metalik tat

Potansiyel fatal: Laktik asidoz

●

Monitorizasyon

Renal fonksiyon

(Travma, ateş, belirgin enfeksiyon, IV kontrast madde uygulamasından 48 saat önce kullanımı bırakılmalıdır.)

●

Gebelik kategorisi: B

(7)

● Metformin PCOS’ta en çok çalışılan ajandır.

● Önceki pek çok çalışma metforminin tek başına ya da CC ile kombine olarak

kullanımının OI’da ümit verici iyi sonuçlar oluşturduğunu göstermiştir

● Ancak bu çalışmaların çoğunda rölatif olarak

az sayıda örneklerle çalışılmıştır.

(8)

Metformin-PCOS

Önceki Meta-analizler

13 RCT

●

Ovulasyon oluşumunda etkili (Metf %46, Plasebo %24)

Met vs plasebo / OR: 3.88 (%95 CI 2.25-6.69) (Metf + CC %76, CC %42)

Metf + CC vs CC / OR: 4.41 (%95 CI 2.37-8.22)

●

Gebelik oranı

Metf vs plasebo’da daha iyi değil (OR: 2.76; %95 CI 0.85-8.98)

Metf + CC vs CC’de daha iyi (OR: 4.4; %95 CI 1.96-9.85)

Lord, BMJ 2003

(9)

Canlı doğum oranlarını değerlendiren yeterli güce sahip tek çalışma 2007’de Legro ve arkadaşlarına ait

(PPCOS çalışması)

(10)

PCOS’ta OI’da Metforminin Rolü

Anovulatuar infertilitesi olan PCOS’lu kadınlar

(n=626)

CC + Plasebo (n=209)

Metf+ Plasebo (n=208)

Metf+ CC (n=209)

6 ay boyunca tedavi verildi.

Ortalama tedavi süresi 40 ay Ortalama BMI 35 kg/m²

Legro et al, NEJM 2007

(11)

PCOS’ta OI’da Metforminin Rolü

1p<0.001

2p<0.001 (CC + Metf vs CC)

CC Metformin CC + Metf

n 209 208 209

Ovulasyon %49¹ %29 %60²

Gebelik %39¹ %21 %46¹

Canlı doğum %23¹ %7 %27¹

Multipl gebelik %6 0 %3

CC PCOS’lu infertil hastalarda canlı doğum sağlanmasında metformine göre üstün

Kombinasyonun ek bir yararı yok

(12)

PCOS’ta OI’da Metforminin Rolü

CC Metformin CC + Metf

BMI <30 %36.8 %8.8 %36.9

BMI >30 %16.4 %3.8 %22.9

Canlı doğum oranları

(13)

PPCOS Çalışması: Özet

● Tek başına CC, canlı doğum ve ovulasyon indüksiyonu için tek başına metforminden üstün bulunmuştur.

Kombinasyon istatistiki olarak CC’den daha iyi değil

● Kombinasyon; CC’nin tek başına kullanımına göre ovulasyon için daha iyi, canlı doğum için daha iyi değil

● Artan BMI başarıyı kısıtlıyor.

● Tüm multipl gebelikler CC ile oluşmuş

(14)

PCOS’lu kadınlarda

prekonsepsiyonel dönemde gebelik kayıplarını önlemede metformin

kullanmalı mıyız?

(15)

PCOS – Gebelik Kayıpları

● Metformin gebelik kaybı oranlarını azaltmamaktadır.

● Tek başına CC kullanımı tek başına Metforminden iyidir.

● CC + Metformin, CC’nin tek başına kullanımına göre daha iyi değildir.

Legro et al, NEJM 2007 CC Metf CC + Met

p Komb

vs Met

Komb vs CC

CC vs Met Tüm gebelik

kaybı

16/62 (%25.8)

10/25 (%40)

24/80

(%30) 0.35 0.58 0.19 İlk trimestr

kaybı

14/62 (%22.6)

10/25 (%40)

20/80

(%25.5) 0.15 0.74 0.10

(16)

PPCOS Çalışması: Özet

● Metforminle ilk trimestr abortuslarında artışa eğilim var (non-signifikan)

● Yan etkiler açısından gruplar arasında belirgin bir farklılık yok

● PCOS’lularda gebelik komplikasyonları yaygın

(17)

PCOS, Metformin ve Abortus Riski (Meta-analiz)

17 çalışmayı kapsıyor, riskte azalma yok

● Tüm popülasyon

(OR: 0.89, %95 CI 0.65-1.21)

● CC ile tedavi olan grup

(OR: 1.02, %95 CI 0.59-1.75)

● Gonadotropin ile tedavi olan grup

(OR: 0.84, %95 CI 0.24-2.95)

● IVF grubu

(OR: 0.96, %95 CI 0.40-2.34)

Palomba et al. Fertil Steril 2009

(18)

Kombinasyon Tedavisinin Gebelik Seyri Üzerine Yararı görülmemiştir.

20 Merkezli RCT

CC + Met CC + Plasebo RR (%95 CI)

Ovulasyon %64 %72 0.89 (0.7-1.1)

Devam eden

gebelik %40 %46 0.87 (0.6-1.2)

Spontan

abortus %11 %12 1.11 (0.5-2.3)

Moll et al. BMJ 2006

(19)

● Eldeki kanıtlar, PCOS’lu kadınlarda CC’nin first line tedavi olarak metformine üstün olduğunu desteklemektedir.

● Bununla birlikte CC’ye metformin eklemenin,

CC-rezistan PCOS’lu kadınlarda yeri olduğu

düşünülmektedir.

(20)

Meta-analiz;

6 RCT

●

CC-rezistan PCOS’lu hastalar

Metformin vs plasebo Metformin CC vs CC

●

Kombinasyon tedavide ovulasyon

(OR: 6.82, %95 CI 3.59-12.96)

Siebert, Fertil Steril 2006

Bir başka çalışma

●

PCOS’lu

●

Daha yaşlı

●

Visseral obezitesi olan kadınlarda metformin ilavesinin yarar sağlayabileceği belirtilmiş

Moll, Human Reprod 2008

(21)

Metformin: PCOS’lu kadınlarda Prekonsepsiyonel Kullanımı

●

Metforminin PCOS’lu infertil kadınlarda kullanımı halen tartışmalıdır.

●

RCT n=320

n=160 (metformin)

Obez: 2x1000 mg/gün

Non-obez: 500 mg + 1000 mg/gün n=160 (plasebo)

●

Tedavi süresi 3 ay

sonrasında gerekiyorsa infertilite tedavisi

●

Gebelik oluşursa Metformin / Plasebo 12. gebelik haftasına kadar devam ediliyor.

Morin-Papunen, J Clin Endocrinol Metab 2012

(22)

Metformin: PCOS’lu kadınlarda Prekonsepsiyonel Kullanımı

Sonuçlar (ovulasyon indüksiyonu sonrası)

Morin-Papunen, J Clin Endocrinol Metab 2012

Metformin Plasebo p

Abortus oranları benzer %15.2 %17.9 0.8

Gebelik oranı %53.6 %40.4 0.006

Obez %49 %31.4 0.04

Non-obez %58.6 %47.6 0.09

Canlı doğum oranı

Obez %35.7 %21.9 0.07

Obez kadınlar 3 aylık metforminle tedaviden sonra rutin ovulasyon indüksiyonu tedavisinden yarar görüyorlar.

(23)

PCOS’ta Metformin Kullanımı: Meta-analiz

17 çalışma (n: 1639), BMI >30, bazıları CC-rezistan

● Metf vs Plasebo Ovulasyon

(OR: 2.94, %95 CI 1.43-6.02)

Gebelik oranı: fark Ø

(OR: 1.56, %95 CI 0.74-3.3)

● Metf + CC vs CC + Plasebo Ovulasyon

(OR: 4.39, %95 CI 1.94-9.96)

Gebelik

(OR: 2.67, %95 CI 1.45-4.94)

Canlı doğum oranı : fark yok (OR: 1.74, %95 CI 0.79-3.86)

Creanga, Obstet Gynecol 2008

(24)

PCOS’ta Metformin Kullanımı: Meta-analiz

●

Subgrup analizi

Tek başına metformin: CC-rezistan olmayanlarda daha etkili Metformin + CC: CC-rezistan ve obez olanlarda daha etkili

●

Metformin ovulasyon oranlarını

●

Metformin + CC kombinasyonu ile özellikle obez ve CC-rezistan vakalarda ovulasyon

●

Ancak canlı doğum oranları iyileşmemektedir.

●

Metformin + CC tedavisi PCOS’lu CC-rezistan infertil hastalar için tedavi seçeneği olabilir.

Creanga, Obstet Gynecol 2008

(25)

PCOS’lu Hastalarda

İlk Trimestrden Doğuma Kadar Metformin vs Plasebo

RCT, n=257

Metformin Plasebo

Preeklampsi %7.4 %3.7 NS

Preterm doğum %3.7 %8.2 NS

Gestasyonel diyabet %17.6 %16.9 NS Fetal doğum ağırlığı Farklılık yok

Vanky et al. JCEM 2010

Metformin tedavisi PCOS’lu hastalarda gebelik

komplikasyonlarını azaltmamıştır.

(26)

Metformin – PCOS

(ESHRE / ASRM 2008)

●

CC, PCOS’taki anovulasyonda first-line tedavi

Metformin ovulasyon indüksiyonu için CC’ye göre az etkili Metforminin PCOS’ta OI için rutin kullanımı önerilmemektedir.

●

Metforminin tek başına ya da CC ile kombine

edildiğinde canlı doğum oranlarını daha iyileştirdiğine dair kanıt yoktur.

●

Abortusun önlenmesinde endikasyonu yok

●

Metformin

Glikoz intoleransı olan hastalarda kullanılabilir.

ve/veya insülin rezistansı olan kadınlarda yararlı olabilir.

The Thessaloniki ESHRE / ASRM PCOS Consensus Workshop Group Hum Reprod 2008

(27)

PCOS – Metformin (Cochrane Database)

38 RCT, n=3495

Çalışma katılımcı sayısı: 16-626 Çalışma süresi: 4-48 hafta

Ortalama Metf dozu: 1500 mg/gün

● Klinik gebelik oranı:

Metf vs Plasebo (RR: 1.85, %95 CI 1.05-3.26) 8 çalışma, n=707

Met + CC vs CC (RR: 1.46, %95 CI 1.03-2.08) 11 çalışma, n=1208

● Canlı doğum oranı: iyileştirmiyor

Metf vs Plasebo (RR: 1.65, %95 CI 0.50-5.40) 3 çalışma, n=115

Met + CC vs CC (RR: 1.13, %95 CI 0.82-1.55) 7 çalışma, n=907

Tang T, Balen A. Cochrane Database Syst Rev 2012 Human Reproduction Update 2013

(28)

PCOS – Metformin (Cochrane Database)

● Obez hastalarda Metf vs CC

Canlı doğum oranı (RR: 0.36, %95 CI 0.22-0.58) 2 çalışma, n=500

Klinik gebelik oranı (RR: 0.42, %95 CI 0.28-0.63) 2 çalışma, n=500

Obez hastalarda metformin alanlarda canlı doğum oranı ve klinik gebelik oranı azalmış

Non-obez kadınlarda veriler heterojen

(29)

PCOS – Metformin (Cochrane Database)

Met vs Plasebo

Met + CC vs CC+ Plasebo

Klinik gebelik oranlarını artırıyor.

Ancak,

canlı doğum oranlarını iyileştirmiyor.

Sonuç,

PCOS’lu kadınlarda reproduktif sonuçların iyileştirilmesinde metforminin yararları sınırlı

(30)

IVF’te Metformin (Cochrane Database)

● PCOS tanımı Rotterdam kriterlerine göre yapılmış

● Çalışmalar metformini plasebo veya hiç tedavi verilmeyenlerle karşılaştırıyor.

● Metformin dozu

2x 500 mg 3x 850 mg

● Metformin kullanımına başlangıç

En erken: IVF’ten 16 hafta önce En geç: GnRH agonistinin ilk günü

● Metformin kullanımını sonlandırma

En erken: HCG günü En son: Gebelik testi (+)

● Diğer değişkenler

GnRH agonist veya antagonist ICSI

Assisted hatching

Tso et al. Cochrane Database Syst Rev 2010

(31)

IVF’te Metformin (Cochrane Database)

Metformin kullanılan ve kullanılmayanlarda sonuçlar

●

Canlı doğum oranı (3 çalışma) farklılık yok

%28.7 vs %24.3 (OR: 0.77, %95 CI 0.27-2.18)

●

Klinik gebelik oranı (5 çalışma) farklılık yok

%32.9 vs %26.7 (OR: 0.71, %95 CI 0.39-1.28)

●

Klinik gebelik oranı (Assisted hatching hariç)

%33.7 vs %21.9 (OR: 0.53, %95 CI 0.32-0.89)

●

Abortus oranı (4 çalışma) farklılık yok

%11 vs %12.5 (OR: 0.84, %95 CI 0.40-1.75)

●

OHSS insidansı (5 çalışma) azaltıyor

%5.7 vs %21.2 (OR: 0.27, %95 CI 0.16-0.47)

Tso et al. Cochrane Database Syst Rev 2010

(32)

Metformin İlavesi IVF Uygulanan PCOS Hastalarında OHSS Riskini Azaltmaktadır.

(Meta-analiz)

10 RCT

● n=845, PCOS

● Gebelik oranı: Etkisi Ø (OR: 1.20, %95 CI 0.90-1.61)

● Canlı doğum oranı: Etkisi Ø (OR: 1.69, %95 CI 0.85-3.34)

● OHSS: Risk  (OR: 0.27, %95 CI 0.16-0.46)

● Abortus:  (OR: 0.50, %95 CI 0.30-0.83)

● İmplantasyon: (OR: 1.42, %95 CI 1.24-2.75)

Palomba, BJOG 2013 Şubat

(33)

PCOS Semptomlarında

İnsülin Duyarlaştırıcı Ajanlar vs OKS

(Cochrane Database)

6 çalışma

Metformin vs OKS (4 çalışma, n=104) Metf + OKS vs OKS (2 çalışma, n=70)

12 aylık takip süreci

●

OKS > İnsülin duyarlaştırıcı ajanlar

Menstrüel pattern Serum androjen 

●

İnsülin duyarlaştırıcı ajanlar > OKS

İnsülin seviyeleri  Trigliserid seviyeleri 

Costello, Cochrane Database Syst Rev 2010

(34)

Metformin – PCOS Metabolik Etkiler

(Cochrane Database)

13 RCT, n=543

Metformin vs Plasebo

● Kan basıncı (2 çalışma, n=47)

Sistolik ve diyastolik TA’da anlamlı 

● İnsülin (9 çalışma, n=302)

İnsülin seviyelerinde anlamlı 

● Lipidler (3 çalışma, n=98) T kolesterol

HDL TG

LDL anlamlı 

Tang, Cochrane Database Syst Rev 2003 Etki yok

(35)

Metformin – PCOS Metabolik Etkiler

(Cochrane Database)

13 RCT, n=543

Metformin vs Plasebo

● AKŞ: küçük fakat anlamlı 

● Androjenler: seviyeleri düzeliyor (veriler sınırlı)

● Obezite: kilo, BMI ve bel/kalça oranı, etkisi yok

● Hirsutizm: etkisi yok

● Yan etkiler: bulantı ve kusma

OR: 3.84, %95 CI 1.07-13.81

● Uzun süre kullanım güvenliği: en uzun çalışma 6 ay süreli

Tang, Cochrane Database Syst Rev 2003

Metformin genel yaşam tarzındaki değişikliklere yardımcı olarak kullanılmalı, egzersiz ve diyette iyileştirme yerine kullanılmamalıdır.

(36)

Metformin – Obez PCOS

RCT, n=143

Obez PCOS (BMI >30 kg/m²) Oligomenore veya amenore

Diyet + Plasebo (n=74)

Diyet + Metformin (n=69)

● Her iki grupta da tedavi öncesine göre menstrüel

düzensizlikler iyileşmiş, ancak iki grup arasında farklılık yok

● İnsülin duyarlılığı ve lipid profilinde anlamlı değişiklik yok, metformin alanlarda bel çevresi azalmış

● Mestrüel düzensizliklerin iyileşmesinde en önemli değişken kilo verme oranı

● Metformin obez PCOS’lularda kilo verme ya da mestrüel düzensizliklerin iyileşmesinde çok etkili değil

Tang, 2006

(37)

Metformin – PCOS NICE Önerileri

●

Anovulatuar PCOS yönetiminde metforminin rutin olarak kullanılması önerilmemektedir.

●

İnsülin duyarlılığını artıran ilaçların ancak spesiyalist tarafından kullanımı önerilebilir.

●

Kimler insülin duyarlaştırıcı ajan kullanımı için refere edilebilir? (fikir birliği yok)

Ciddi oligomenore veya amenore

Bozulmuş glikoz toleransı veya insülin rezistansı olanlar Düşük SHBG seviyeleri (insülin rezistansı için öncü marker)

National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE Guidance) 2012

(38)

Metformin – PCOS SOGC Önerileri

● Metformin + CC ovulasyon oranlarını ve gebelik oranlarını artırabilir, ancak canlı doğum

oranlarını tek başına CC kullanılmasına kıyasla anlamlı olarak artırmamaktadır. (I-A)

● Metformin + CC, CC’ye rezistan, yaşlı ve

visseral obezitesi olan kadınların tedavisine eklenebilir. (I-A)

SOGC, Clinical Guidelines 2010

(39)

PCOS – Metformin Sonuç

Franks, Clin Endocrinol 2011 Ovulasyon ve

menstrüel pattern

Az bir iyileşme yapıyor, ancak bu etki kilo kaybından bağımsız değil

İnfertilite ● Tek başına fertilite ajanı olarak kullanımı uygun değil

● Ovulasyon ve gebelik oranını CC ile birlikte verildiğinde artırıyor, ancak canlı doğum oranına etkisi yok

● IVF / ICSI KOH sikluslarında OHSS riskini azaltıyor Gebelik sonucu Yararı yok

Hirsutizm, akne, alopesi

Yararı yok

Bozulmuş glikoz toleransı

En iyi endikasyon alanı

(diyet ve yaşam tarzı değişikliklerine yardımcı olarak) Endokrin ve

metabolik

problemleri olan adölesanlar

Yararı olabilir, ancak çok az veri mevcut

(40)