T.C.
ÇUKUROVA ÜNİVERSİTESİ KALP VE DAMAR CERRAHİSİ ANABİLİM DALI
“SAĞ VENTRİKÜL ÇIKIM YOLU REKONSTRÜKSİYONU YAPILAN KONJENİTAL KALP HASTALARINDA ; SAĞ
VENTRİKÜL YENİDEN ŞEKİLLENMESİNDE, SERUM PROKOLLAGEN TİP 1, MATRİKS METALOPROTEİNAZ 2,
MATRİKS METALOPROTEİNAZ 9 DÜZEYLERİNİN KLİNİK SEYİR İLE İLİŞKİSİNİN ARAŞTIRILMASI”
UZMANLIK TEZİ DR. MEHMET ASLAN
TEZ DANIŞMANI:
DOÇ.DR. HÜSEYİN HAKAN POYRAZOĞLU
ADANA-2013
TEŞEKKÜRLER
Asistanlık eğitimim süresince kalp ve damar cerrahisinde girişken, yenilikçi yapısı ile çok sey öğrendiğim tez hocam Doç Dr.H. Hakan Poyrazoğlu başta olmak üzere, kısa süreliğinede olsa tez hocalığımı üstlenen, dinginliği, soğukkanlılığı ve eğitimci kişiliğinden etkilendiğim hocam Prof. Dr M. Şah Topçuoğlu’na aramızdan ansızın ayrılan değerli hocamız merhum Prof. Dr. Acar Tokcan’a, büyük sevgi ve saygı duyduğum hocam Prof. Dr. Tümer Ulus’a, her aşamada derin bilgi ve tecrübesinden yararlandığım hocam Prof. Dr. Orhan Kemal Salih’e, etik ve cerrahi nosyonundan faydalanma fırsatı bulduğum hocam Doç. Dr. Hafize Yalınız’a teşekkür ederim.
Kliniğe ayak bastığım günden bu yana yol göstericim olan abim Yrd. Doç. Dr. Uğur Göçen ‘e, her konuda yardımını esirgemeyen abim Uzm.Dr. Atakan Atalay’a, ağabeylerim Uz Dr İhsan Bayraktar, Uzm. Dr. Bahattin Çiftçi, Uz. Dr. Zeynel Duman ,Uz. Dr Şiir Uçar, Uz. Dr. Yasin Güzel’e teşekkür ederim.
Tez çalışmam sırasında yakından tanıma fırsatı bulduğum , çalışmalarımıza değerli vaktini ayıran Yrd. Doç. Dr. Özlem Görüroğlu Öztürk’e ve tezin hazırlanmasında emeği geçen Prof. Dr. Refik Burgut hocama teşekkür ederim.
Ayrıca ne olursa olsun bana saygı ve sevgilerini eksik etmeyen birlikte çalışmaktan büyük keyif aldığım Dr. Yüksel Baştürk, Dr. Vecih Keklik, Dr. Murat Yüksel , Dr Caner Doğan’a özellikle her zaman sevgilerini ve bilgilerini benden esirgemeyen servis ve yoğun bakım hemşirelerim’e, personellerime ve ayrıca desteklerinden dolayı emeği geçen tüm arkadaşlarıma teşekkür ederim.
Bu geçen sürede sevgi ve desteğini esirgemeyen babam ,annem ve kardeşlerime, ayrıca hayatıma asistanlık dönemimde katılan; hayatımın anlamı, aşkım, karım Zeynep’e sonsuz teşekkür ederim.
Dr.Mehmet Aslan 2013 Adana
İÇİNDEKİLER
TEŞEKKÜR...I İÇİNDEKİLER………II TABLO LİSTESİ...IV ŞEKİL LİSTESİ...VI KISALTMA LİSTESİ...VII ÖZET...VIII ABSTRACT...IX
1. GİRİŞ VE AMAÇ ……….……..…. 1
2. GENEL BİLGİLER……….….….. 2
2.1……Tarihçe………...… 2
2.2…..Pulmoner Stenoz………..………….………... 5
. 2.3…..Fallot Tetralojisi………...……….…..….. 8
2.4…..Kardiyak Yeniden Şekillenme(Remodeling)………...…….………….. 18
2.4.1. .Moleküler Ve Hücresel Değişiklikler………... 19
2.4.2...Remodelingi Uyaran Ve Belirleyen Faktörler…... 25
2.4.3...Miyokardiyal Ekstraselüler Matriks Ve Remodeling... 29
2.4.3.1 Miyokardiyal Matriks Yapı Ve Fonksiyonu... 29
2.4.3.2. Miyokardiyal Matriks Metalloproteinazlar (MMP)... 30
2.4.3.2.1.Matriks Metalloproteinazların Yapısı...30
2.4.3.2.2.Matriks Metalloproteinazların Endojen İnhibitörleri...34
2.4.3.2.3.Matriselüler Proteinler Ve MMP Lerle Etkileşimleri...34
2.4.3.2.4 Miyokardiyal MMP Substratları... 35
2.4.3.2.5.Matriks Metalloproteinazların Transkripsiyonel Regulasyonu...36
2.4.3.2.6.Matriks Metalloproteinazların Posttranslasyonel
Modifikasyonu...39
2.4.3.3..Kollajenler Ve Prokollajen Tip1 [Prokollajen I-C Terminal (PICP) Ve Prokollajen I-N Terminal (PINP)]………..……. 39
3. GEREÇ VE YÖNTEM... 43
3.1.Gereç...………... 43
3.2. Yöntem... 44
3.2.1 Matriks Metalloproteinaz-2 Düzeylerinin Ölçümü:... 45
3.2.2 Matriks Metalloproteinaz-9 Düzeylerinin Ölçümü:... 46
3.2.3 Prokollogen Tip 1 (PINP) Düzeylerinin Ölçümü:... 47
4. İSTATİSTİK... 49
5. BULGULAR... 50
6. TARTIŞMA VE SONUÇLAR... 75
7 KAYNAKLAR... 81
8 ÖZGEÇMİŞ……….……. 96
TABLO LİSTESİ
TABLO NO SAYFA NO
Tablo 1: Mc Goon , Nakata ve Z skoru………..……….... 9
Tablo 2: Matriks Metalloproteinaz Ailesinin Üyeleri... 31
Tablo 3: Çalışmanın Genel Analizi... 50
Tablo 4: Araştırma Grubu 6. Ay EKO Sonuçları... ... 51
Tablo 5: Kontrol Grubu 6. Ay EKO Sonuçları ...52
Tablo 6 : Araştirma Grubunda Yer Alan 20 Hastanin Kendi Içinde RV Hipertrofisi ve PY ‘e Gore Kiyaslanmasi……….……….71
ŞEKİL LİSTESİ
ŞEKİL NO: SAYFA NO
Şekil 1: Remodelingin Kalp Yetersizliği Patofizyolojisindeki Rolü ………….………..………….... 19
Şekil 2: Ventriküler Remodeling Ve Ventriküler Disfonksiyonun Ilerleyişi. ……... 22
Şekil 3: Matriks Metalloproteinazların Rolü ………..……… .… 24
Şekil 4 : Kardiyak Remodelinge Etki Eden Ve Tetikleyen Faktörler . ………..……. .………..26
Şekil 5 : MMP Enzimlerinin Moleküler Yapısı ………….………...……..…...….…. 33
Şekil 6 : MMP’ler İçin Hücre Yüzeyi İle İliskili Aktivasyon Kaskadı... 35
Şekil 7 : MMP Enzim Aktivitesinin Düzenlenmesi... 36
Şekil 8 : Tip I Prokollajenden Kollajen Oluşumu Ve Amino (N) Ve Karboksi (C) Terminal Propeptitlerin Şematik Görünümü... 43
Şekil 9 : Operasyon Öncesi, Operasyon Sonrasi 24-48 Saat Ve 6. Ayda PINP Değerlerinin Araştirma Ve Kontrol Grubunda Dağilimı…….………... 53
Şekil 10 : PINP Araştirma Ve Kontrol Grubu Hastalarinda Operasyon Öncesi Ölçülen Değerler Dağilimi……….……..…………... 54
Şekil 11 : PINP Operasyon Sonrasi 24-48 Saat Ölçümleri……….………..….55
Şekil 12: PINP 6. Ay Ölçümleri………... 56
Şekil 13: Operasyon Öncesi, Operasyon Sonrasi 24-48 Saat Ve 6. Ayda PINP Değerlerinin Değişiminin Araştirma Ve Kontrol Grubu Arasinda Zamansal Profilinin Karşilaştirilmasi………..….57
Şekil 14: PINP Ölçümlerinin Operasyon Öncesi ,Operasyon Sonrasi 24-48 Saat Ve 6. Ay Ölçümlerinin Araştirma Ve Kontrol Grubunda Kiyaslanmasi………….……..………. 58
Şekil 15: Operasyon Öncesi, Operasyon Sonrasi 24-48 Saat Ve 6. Ayda MMP2 Değerlerinin Araştirma Ve Kontrol Grubunda Dağilimı………... 59
Şekil 16: MMP2 Araştirma Ve Kontrol Grubu Hastalarinda Operasyon Öncesi Ölçülen Değerler Dağilimi……….………...….. 60 Şekil 17 : MMP2 Araştirma Ve Kontrol Grubu Hastalarinda Operasyon Sonrasi
24-48 Saatte Ölçülen Değerler Dağilimi……….………….… 61 . Şekil 18 : MMP 2 Operasyon Sonrasi 6. Ay Ölçümleri………..…..62 Şekil 19 : Operasyon Öncesi, Operasyon Sonrasi 24-48 Saat Ve 6. Ayda MMP2 Değerlerinin Değişiminin Araştirma Ve Kontrol Grubu Arasinda Zamansal Profilinin Karşilaştirilmasi……..….... 63 Şekil 20 : MMP2 Ölçümlerinin Operasyon Öncesi ,Operasyon Sonrasi 24-48 Saat
Ve 6. Ay Ölçümlerinin Araştirma Ve Kontrol Grubunda Kiyaslanmasi……… ……..…….64 Şekil 21 : Operasyon Öncesi, Operasyon Sonrasi 24-48 Saat Ve 6. Ayda MMP9
Değerlerinin Araştirma Ve Kontrol Grubunda Dağilimı…….……… ..65 Şekil 22 : MMP 9 Operasyon Öncesi Ölçümlerinin Araştirma Ve Kontrol Grubu
Hastalarinda Dağilimi……….…... ..66 Şekil 23 : MMP 9 Operasyon Sonrasi 24-48 Saat Ölçümlerinin Araştirma Ve
Kontrol Grubu Hastalarinda Dağilimi……….…. 67 Şekil 24 : MMP 9 Operasyon Sonrasi 6. Ay Ölçümlerinin Araştirma Ve Kontrol
Grubu Hastalarinda Dağilimi……….………..…68 Şekil 25 : MMP9 Operasyon Öncesi, Operasyon Sonrasi 24-48 Saat Ve 6. Ayda Değerlerinin
Değişiminin Araştirma Ve Kontrol Grubu Arasinda Zamansal Profilinin Karşilaştirilmasi…..……...69 Şekil 26 : MMP9 Ölçümlerinin Operasyon Öncesi ,Operasyon Sonrasi 24-48 Saat
ve 6. Ay Ölçümlerinin Araştirma Ve Kontrol Grubunda Kiyaslanmasi………...…..70 Şekil 27: Araştırma grubunun operasyon sonrası 6. Ay PINP ölçümlerinde
kendi içinde PY düzeylerine gore kıyaslanması………..…..…72 Şekil 28: Araştırma grubunun operasyon sonrası 6. Ay MMP 2 ölçümlerinde
kendi içinde PY düzeylerine gore kıyaslanması………..………….…...73 Şekil 29: Araştırma grubunun operasyon sonrası 6. Ay MMP 9 ölçümlerinde
kendi içinde PY düzeylerine gore kıyaslanması……….………..…....74
KISALTMALAR
ECM: Ekstracellüler matriks EKG: Elektrokardiyografi KKY: Konjestif kalp yetmezliği MMP: Matriks metalloproteinaz
TIMP : Doku metalloproteinaz inhibitörleri VSMC : Vasküler düz kas hücresi
PY: Pulmoner yetmezlik
MMP2: Matriks metalloproteinaz 2 MMP9: Matriks metalloproteinaz 9 PINP: propeptid prokollojen tip 1 RVOT: Sağ ventrikül çıkım yolu ASD:Atriyal septal defekt VSD:Ventriküler septal defect PS: Pulmoner stenoz
PAAC: Posterior anterior akciğer grafisi FT: Fallot tetralojisi
EMMPRIN : Ekstraselüler matriks metalloproteinaz indükleyici protein ROS : Reaktif oksijen ürünleri
ESV: Sistol sonu volum EF: Ejeksiyon fraksiyonu
ÖZET:
“Sağ Ventrikül Çıkım Yolu Rekonstrüksiyonu Yapılan Konjenital Kalp Hastalarında ; Sağ Ventrikül Yeniden Şekillenmesinde, Serum Prokollajen Tip 1, Matriks
Metaloproteinaz 2, Matriks Metaloproteinaz 9 Düzeylerinin Klinik Seyir İle İlişkisinin Araştıriıması”
Kardiak remodeling, kalp yetersizliğinin klinik seyrini etyolojiden bağımsız belirleyen major bir faktördür. Matriks metalloproteinazlar, ventrikülün yeniden şekillenmesinde, önemli bir rol oynarlar. Kandaki matriks metalloproteinaz seviyelerinin kalp yetersizliği progresyonu ile ilişkili olduğu gösterilmiştir. Propeptid prokollajen tip-1, kollajen biyosentezinin serum biyomarkeridir. Propeptid kollajen tip-1’in serum düzeyi ile kalp hastalarında kardiyak biyopside belirlenen fibroz doku volumu arasında pozitif korelasyon vardır. Çalışmamızın primer amacı, konjenital kardiyak defektlere eşlik eden sağ ventrikül çıkım yolu darlığının cerrahi olarak düzeltilmesi öncesi ve sonrası hastaların remodeling düzeyini öngörmede propeptid prokollajen tip-1 , matriks metalloproteinaz 2 ve matriks metalloproteinaz 9’un kullanılabilirliğini değerlendirmektir.
Bu çalışmaya Şubat 2011 ve Ocak 2013 tarihleri arasında konjenital kalp hastalığı nedeniyle kardiyopulmoner bypass yardımıyla ameliyat edilen 40 hasta alındı.
Araştırma grubu sağ ventrikül çıkım yolu darlığı olan hastalardan oluşturuldu. Kontrol grubu sağ ventrikül çıkım yolu darlığı olmayan hastalardan oluşturuldu. Bu hastalarda; operasyon öncesi 24 saat , operasyon sonrası 24-48 saat ile 6.ay alınan arteryel kan örneklerinden propeptid prokollajen tip-1 , matriks metalloproteinaz 2 ve matriks metalloproteinaz 9 çalışıldı. Sonuçlar araştırma ve kontrol grubu arasında kıyaslandı. MMP-2 ve MMP-9 düzeylerinin operasyon sonrası erken ve orta dönem takiplerde yüksek seyretmesi anlamlı bulundu. Bu yükseklik miyokardiyal remodelingin göstergesi olarak kabul edilebilir.Sağ ventrikül çıkım yolu rekonstrüksiyonu yapılan hastalarda remodeling daha erken gelişecektir.
PINP’nin RVOT darlığı nedeniyle izlenen ve cerrahiye alınan hastalarda yüksek seyretmesi, bu hastalarda fibröz doku volümünün daha yüksek olabileceği konusunda güçlü bir delil teşkil etmektedir.
ANAHTAR SÖZCÜKLER: Matriks Metaloproteinaz , Pulmoner Stenoz , Prokollojen Tip 1 , Konjenital Kalp hastalığı , Remodeling
ABSTRACT:
“Right Ventricular Outflow Tract Reconstruction In Congenital Heart Disease And Right Ventricular Remodeling, The Serum Levels Of Research Of The Relationship Between The Clinical Process And The Token Levels Of Serum Procollagen Type 1,
Matrix Metalloproteinase2, And Matrix Metalloproteinase 9.’'
Cardiac remodeling is a major factor in determining the clinical process of the heart failure regardless of etiology. Matrix metalloproteinase, play an important role on ventricular remodeling. It is showed that matrix metalloproteinase levels in the blood are associated with progression of heart failure. Propeptide procollagen type-1 is serum biomarker of collagen biosynthesis. There is a positive correlation between the serum levels of propeptide of collagen type-1 and the volume of fibrous tissue identified in cardiac biopsy. The primary purpose of this study is before and after surgical correction of stenosis in congenital cardiac defects associated with right ventricular outflow tract , to evaluate the usability of procollagen type-1, matrix metalloproteinase-2 and matrix metalloproteinase-9 on prediction of the level of prognosis and remodeling of the patients.
In this study 40 patients that operated due to the congenital heart disease with the help of cardiopulmonary bypass between February 2011 and January 2013.The research group of patients was created with right ventricular outflow tract obstruction. The control group of patients was created with no right ventricular outflow tract obstruction. On these patients, 24 hours prior to the surgery, and postoperative 24 – 48 hours and 6th month arterial blood samples are taken and studied procollagen type-1, matrix metalloproteinase-2 and matrix metalloproteinase-9. The result are compared between the group intervened because of right ventricular outflow tract stenosis and the group without right ventricular outflow tract stenosis. It was significant that the high level of matrix metalloproteinase-2 and matrix metalloproteinase-9 in the early and mid-term following surgery. This height may be and indicator of myocardia remodeling. The high levels of procollagen type-1 in the patients followed and taken into surgery because of pulmonary stenosis constitute strong evidence about that these patients may have higher volumes of fibrous tissue.
KEY WORDS: Matrix metalloproteinase, Pulmonary Stenosis, Procollagen Type 1, Congenital Heart Disease, Remodeling
1
1. GİRİŞ ve AMAÇ
Kardiak remodeling, kalp yetersizliğinin klinik seyrini etyolojiden bağımsız belirleyen major bir faktördür.(3) Ekstraselüler matriksteki değişimler de, bu sürecin önemli bir parçasıdır. Matriks metalloproteinazlar (MMP), fibriler proteinleri yıkarak ve bir takım biyolojik önemi olan molekülün aktivasyonunu sağlayarak, kalbin yeniden şekillenmesine katkıda bulunurlar.(204,205) Matriks metalloproteinazlar , ekstraselüler matriks yıkımından sorumlu ve 25 alt tipten oluşan, çinko bağımlı bir proteolitik enzim grubudur.
Çalışmamızda kullandığımız MMP-2’nin tip 1 kollajeni; MMP-9’un ise asidik ortamda tip 1 kollajenin N-terminalini yıkarak ekstrasellüler matriksin remodeling olayında önemli rol üstlendiği çeşitli çalışmalarda gösterilmiştir.(206,207) Çalışmada bakılan diğer marker olan prokollajen tip-1, kollajen biyosentezinin serum biyomarkeridir. Prokollajen tip-1’in serum düzeyi ile kalp hastalarında kardiyak biyopside belirlenen fibroz doku volumu arasında pozitif korelasyon vardır.(212,213) Çalışmamızda, konjenital kardiyak defektlere eşlik eden RVOT darlığının cerrahi olarak düzeltilmeden önce ve düzeltildikten sonra hastaların remodeling düzeyini öngörmede PINP, MMP-2, MMP-9’un kullanılabilirliğini değerlendirmeye çalıştık. Bu açıdan konjenital kalp defekti nedeni ile opere olan , RVOT darlığı nedeni ile sağ ventrikül çıkım yolu düzeltmesi yapılan hastalarla , böyle bir düzeltmeye ihtiyacı olmayan hastalar arasında PINP, MMP-2 ve MMP-9 değerlerini; operasyon öncesi , operasyon sonrası 24-48 saat ve operasyon sonrası 6. ay ölçüldü. Sonuçlar; araştırma ve kontrol grubu arasında kıyaslanarak RVOT rekonstrüksiyonu yapılan hastalarda remodelingin şiddeti değerlendirilmeye çalışıldı. Bu Çalışma sonucunun MMP’lerin klinikte kullanılabilirliği yönünde fikir verebileceği düşünüldü.
2
2. GENEL BİLGİLER
2.1 Tarihçe
Kalbin hikayesi mitolojik çağlardan beri bilinmektedir. Galen’in MS 2.
Yüzyılda dolaşım sistemini tanımlamasıyla başlayan süreç , Leonardo da Vinci’nin kalbin anatomik yapısını çizerek tıp tarihinde yeni bir çağ açmasıyla sürmüştür. 1628 yılında William Harvey yayınladığı kitapta hayvanlarda kalp atım evrelerini tanımlayarak kalbin daha anlaşılır bir organ olmasını sağlamıştır. Giovanni Morgagni ; 1761’de ilk defa otopsi bulgularına dayanarak kalp tamponadını tanımlamıştır 1882’de ilk defa Block, tavşan deneylerinde myokardı başarıyla dikebildiğini bildirmiştir. 1895 yılında Axel Cappelen genç bir hastaya müdahale etmiş , kardiyak yaralanmayı onarmasına rağmen hasta 2 gün sonra yaşamını yitirmiştir.
1896 yılında Stephan Paget “Surgery of the Chest” adlı kitabını yayınlamıştır. Bu kitapta şöyle yazmıştır” Kalp ; cerrahların ulaştığı son sınırdır.” Bu tarihe kadar kalbe kesinlikle dokunulamayacağı ve dokunanan cerrahın en etik dışı davranışı sergilemiş olacağı ve meslektaşları tarafından da aşağılanmayı hakedeceği iddia edilmiştir.
Frankfurtlu Alman Askeri Cerrah Dr Ludwig Rehn 1896 yılında kesici alet ile kalbinden yaralanan bir askeri, sol torakotomi yolu ile ameliyat etmiş, kalbin ön yüzündeki bir kesiyi üç dikişle onarmıştır. 1896 yılı ; kalp cerrahisinin başlangıcı olarak kabul edilir. Bu girişim Paget, Billroth gibi dönemin önde gelen cerrahları tarafından acımasızca eleştirilmesine rağmen takip eden 10 yılda Rehn; % 60 ölüm oranı ile toplam 124 kalp yaralanmasına müdahale etmiştir.
Kalp cerrahisinin gelişimi konusunda Prof. Sherman’ın sözleri dikkate değer:
Kalbe olan mesafe sadece birkaç santimetre olduğu halde cerrahi bu yolu ancak 2400 yılda katedebilmiştir.
Kalp cerrahisinin altın çağı 20 yüzyıldır. Alexis Carrel ve Charles Guthrie 1905’de University of Chicago’da kalp ve akciğer transplantasyonlarını bildirmişlerdir.
Köpek üzerinde yapılan bu girişim, antikoagülan kullanılmadığı için iki saat içinde kalp boşluklarında gelişen trombüs ile sonlanmıştır.
3
Heparin 1915’de bir tıp öğrencisi olan Jay McLean tarafından bulunmuştur.
Sonuçlar 1916’da bildirilmiş, 1920’deki hayvan deneyleri heparinin etkili bir antikoagülan olduğunu göstermiştir Warner Frossmann, kendi brakial venini kateterize etmiş, kateteri sağ atriuma ilerletmiş ve bunu radyolojik olarak tespit etmiştir. Bu deneyimini 1929’da yayınlamıştır
Bundan bir sene sonra Fick metodu ile kardiyak output hesaplanması mümkün olmuştur. Bu metodla ilgili gelişmeler 1940’da Cournand’ın çalışmalarında yer almıştır.
Kalp cerrahisinin gelişmesi yönünde atılan adımlardan birisi PDA’nın tedavisi amacıyla cerrahi bir tekniğin geliştirilmesidir. 1938’de Robert Gross tarafından yapılmıştır. Bu tarih kalp cerrahisinin konjenital kalp hastalıklarınnı tedavisine kapılarını açtığı gün olarak kabul edilir. Aynı yıl içinde Gross, Hufnagel ile birlikte Aorta koarktasyonlarının cerrahi tedavisi üzerinde çalışmaya başlamıştı.
2. Dünya Savaşı yıllarında John Hopkins Üniversitesi’nde pediatrik kardiolojinin temellerini atan Helen Taussig, Alfred Blalock’a siyanotik olgularda bir şant ile pulmoner akımın artırılabileceği düşüncesini açmıştır. Bu ikili ortak çalışmaları sonucunda 1944 yılında kendi isimleri ile anılacak olan şant ameliyatını gerçekleştirmişlerdir. Bunu 1948’de Bailey-Harken ve Brock tarafından yapılan kapalı mitral komissürotomi ameliyatları izlemiştir.
1952’de Minnesota Üniversitesi’nde John Lewis, asistanları Lillhei ve Varco ile birlikte inflow oklüzyon ve hipotermi ile ilk atrial septal defekt ameliyatını gerçekleştirmiştir.Bir yıl sonar ekstrakorporeal dolaşım tekniğini kullanarak dünyada ilk başarılı açık kalp ameliyatı John Gibbon tarafından 18 yaşındaki bir bayan hastaya yapılmıştır. Gibbon; Ekstrakorporeal dolaşım tekniği tekniği kullanarak atrial septum defekti başarıyla kapatmıştır.
1959’da İngiltere’de Charles Drew ise derin hipotermi ile ilk Ventriküler Septal Defekt ameliyatını yapmıştır. Yeni Zelanda’da Barret-Boyes derin hipotermi ve sirkülatuar arrest ile ameliyat ettiği ilk Fallot tetralojili infant olgularını 20 yıl sonra yayınlayacaktır.
4
1955’de Lillehei ventriküler septal defekt, Fallot tetralojisi, atrioventriküler kanal defektleri dahil 32 hasta yayınlamıştır. Temmuz 1955’de kros-sirkülasyon sistemine DeWall ve Lillehei tarafından geliştirilen bir bubble oksijenatör ilave edilmiştir.
C Walton Lillehei 1956’da kardiyopulmoner bypass kullanarak ilk açık mitral komissurotomiyi gerçekleştirmiştir.
1959’da Senning, büyük arterlerin transpozisyonunda venöz akımın intraatrial düzeyde yönlendirilmesini ilk defa uygulamıştır. 1964’te Mustrad, Senning tekniğini daha da basitleştirmiş ve bu modifikasyon o yıllarda bütün dünyada geçerli olmuştur.
1966’da Ross ve Sommrville, atrezik pulmoner kapağın tedavisi için aortik homogreft by-pass tekniğini kullanmışlardır. Bir yıl sonra da Rastelli, Ongley ve Kirklin trunkus Arteriozusun düzeltilmesinde yeni bir teknik tanımlamışlardır. Tek ventrikülün cerrahi onarımı 1972’de Japonya’da Saka ribara tarafından bildirilmiştir. Trikuspit atrezisinin tedavisi ise 1971’de Fontan ve Baudet tarafından yayınlanmıştır.
Ülkemizde ekstrakorporeal dolaşım kullanmak suretiyle ilk açık kalp ameliyatı teşebbüsü 1960 yılında Dr. Mehmet Tekdoğan tarafından Hacettepe Üniv.
Hastanesi’nde gerçekleştirilmiştir. Seri halindeki açık kalp ameliyatlarında ise Dr.
Aydın Aytaç tarafından 1962 yılında Hacettepe Çocuk Hast.’de başlandı.
5 Mayıs 1963’te Hacettepe Çocuk Hast.’de Dr. Aytaç ve ekibi tarafından Fallot Tetralojili bir çocukta Total Korreksiyon ameliyatı gerçekleştirildi . Aynı yıl sonunda Dr. Ersek ve ark. Haydarpaşa’da seri halinde açık kalp ameliyatı uyguladılar ve Türkiye’de ilk defa yapay kapak taktılar. Bunu takiben 2 yıl içinde Dr. Ersek ve Dr.
Kemal Beyazıt ülkemizdeki ilk çift kapak ve üçlü kapak replasmanını yaptılar.
1966 yılında ilk insandan insana kalp nakli ameliyatının Dr. Barnard tarafından gerçekleştirilmiştir. Onu takip eden yıl içinde Dr. Bayezid Ankara’da Yüksek İhtisas Hast.’de ve 2 gün sonra Dr. Ersek İstanbul Göğüs Cerrahisi Merkezinde teknik yönden başarılı 2 kalp nakli yaptılar.
1974 yılı Şubat ayında ülkemizdeki ilk koroner by-pass ameliyatı Dr. Aytaç
5
tarafından safen ven kullanılmak suretiyle bir bayan hastada başarıyla uygulandı.
Türkiye’de seri halinde ve bol sayıda koroner by-pass ameliyatlarını yerleştirmek ise Yüksek İhtisas Hastanesi’nde Dr. Beyazıt ve ark. tarafından gerçekleştirildi .
Ülkemizde ilk başarılı Fontan tipi ameliyat Björk modifikasyonu olarak 1980 yılında Hacettepe’de Dr. Coşkun İkizler tarafından uygulandı. Transpozisyonda ise anatomik tamir olan Arterial Switch ameliyatı başarılı olarak İ. Ü. Kardioloji Enst.’den Dr. Tayyar Sarıoğlu tarafından gerçekleştirildi.
Dr. Cevat Yakut’un başkanlığında Koşuyolu Hast.’de Türkiye’de ilk ameliyattan sonra uzun süre yaşayan kalp nakli, aradan çok uzun yıllar geçtikten sonra Dr. Yakut ve Dr. Ömer Beyazıt tarafından 1989’da yapıldı.
İnsandan insana kalp nakli ülkemizde tekrar canlanırken Ankara’da İbni Sina Hast.’de Dr. Hakkı Akalın ve ekibi tarafından ilk mekanik kalp başarıyla takıldı (1988).
1998’de Türkiye’de ilk kez Kalp ve Akciğer transplantasyonu , 17 Haziran 1999’da da iki taraflı akciğer transplantasyonu Dokuz Eylül Tıp Fakültesi’nde Dr. Öztekin Oto ve ekibi tarafından gerçekleştirilmiştir.
21. yy artık major cerrahi girişimlerin çağı olmaktan çok minimal invaziv girişimlerin çağı olmuştur. Zaman bizleri , daha kabul edilebilir risk altında , hasta konforunu daha az kısıtlayıcı , multi disipliner yaklaşımların mevcut cerrahi tarzını değiştirdiği bir noktaya getirmiştir.
2.2 Pulmoner Stenoz
İzole pulmoner stenoz tüm konjenital kalp hastalıkları içinde % 7-10 oranında görülür. Üç tipi vardır: valvüler, subvalvüler (infundibuler) ve supravalvüler pulmoner stenoz . Bazı vakalarda ise VSD veya ASD ile birlikte de görülebilir. En sık görülen tipi valvüler pulmoner stenozdur. Valvüler pulmoner stenozda kapak kalın, fibrotik, semilüner kapakçıklar deforme ve komissürler yapışıktır. Bu nedenle kapak sistolde tam olarak açılamaz. Sistolde açılma oranına göre hafif, orta veya ağır olabilir. Subvalvüler (infundibuler) ve supravalvüler pulmoner stenoz daha az görülür. Supravalvüler
6
pulmoner stenozda darlık kapağın yukarısında, bifurkasyon bölgesinde veya dallarda olabilir. Dallarda ve yaygın olarak görülürse periferik pulmoner stenoz adı da verilir (5- 7). Bu tip en sık Alagille sendromu, Williams sendromu ve konjenital kızamıkçıkta görülür. Subvalvüler pulmoner stenozda ise kapağın daha altında yani infundibuler bölgede kas hipertrofisine bağlı tubuler şekilde darlık vardır. Her üç tip darlıkta da darlığın derecesine bağlı olarak sağ ventrikül içinde ve darlığın proksimalinde basınç artar ve sağ ventrikül hipertrofiye olur. Bunun derecesi darlığın derecesine bağlıdır.
Valvüler pulmoner stenozların %10-15’i displastik pulmoner kapaktır. Noonan sendromlu hastaların 2/3’ü bu tiptendir (5,6). Bunda kapak kalın, fibrotik hatta mikzomatözdür, anulus ve anulus üstü ana pulmoner arterde de darlık vardır. Valvüler pulmoner stenozdan farklı olarak poststenotik dilatasyon görülmez. Pulmoner stenozun derecesi ise sağ ventrikül ile pulmoner arter arasındaki basınç farkı (gradient) ile değerlendirilir (5,7). Hafif-orta dereceli pulmoner stenozlarda sağ ventrikül basıncı sol ventrikül basıncından daha düşük iken, ağır pulmoner stenozda sol ventrikül basıncından daha yüksek olabilir. Eğer intrakardiyak bir şant yoksa ağır stenozlarda bile siyanoz görülmezken, ağır pulmoner darlıklı yenidoğanlarda foramen ovaleden sağ-sol şanta bağlı siyanoz görülebilir ki buna kritik pulmoner stenoz denir (5).
Hafif pulmoner stenoz: Sağ ventrikül ile pulmoner arter arasındaki basınç farkı yani gradient 30 mmHg’dan azdır. Hastada hiç bir semptom yoktur. Sadece muayenede pulmoner odakta ejeksiyon kliği ve kısa sistolik ejeksiyon üfürümü duyulur. İkinci kalp sesi çifttir. Telekardiyografi genellikle normaldir veya hafif pulmoner konus kabarıklığı görülebilir . EKG’de genellikle anormallik farkedilmez.
Orta pulmoner stenoz: Gradient 30-60 mmHg arasındadır. Klinik bulgu genellikle yoktur. Bazen egzersiz intoleransı ve çabuk yorulma görülebilir. Sağ ventrikül aktivitesi artmıştır. Pulmoner odakta ejeksiyon kliği ve belirgin sistolik ejeksiyon üfürümü duyulur ve S2 çifttir. Darlığın derecesiyle orantılı olarak üfürüm sistol boyunca daha da uzun duyulur. EKG’de sağ aks, sağ ventrikül hipertrofisi vardır . Sağ atriyum dilatasyonu belirtisi olarak sivri P dalgaları görülebilir. Telekardiyografide poststenotik dilatasyon nedeniyle pulmoner konus kabarıktır.(8) PAAC grafisinde akciğer damarlanması normaldir.
7
Ağır pulmoner stenoz: Gradient 60 mmHg’dan yüksektir. Egzersiz intoleransı ve çabuk yorulma görülür. Seyrek olarak egzersizle göğüs ağrısı, senkop ve ani ölüm görülebilir. Foramen ovale açıksa veya ASD varsa, sağdan sola şant başlar ve siyanoz görülebilir. Sağ ventrikül aktivitesi çok artmıştır. Pulmoner odakta belirgin tril, çok şiddetli sistolik ejeksiyon üfürümü duyulur. Üfürüm tüm sistolü doldurur, ikinci kalp sesi iyi duyulmaz ve üfürüm sol omuza, boyna, akciğer sahalarına hatta sırta yayılır.
Ejeksiyon kliği de kapaklar çok az açıldığı için artık duyulmaz. Çok ağır vakalarda periferik ödem ve hepatomegali gibi sağ kalp yetersizliği bulguları görülebilir. EKG‘de sağ aks deviasyonu, ağır sağ ventrikül hipertrofisi ve sivri P dalgaları vardır.
Telekardiyografi’de sağ kalp yetersizliği veya triküspid yetersizliği yoksa kardiyomegali genellikle görülmez. Pulmoner konus çok kabarıktır (poststenotik dilatasyon). PAAC grafisinde akciğer damarlanması azalmıştır (8).
Tanı; Klinik bulgular, telekardiyografi ve EKG ile şüphelenilen vakalarda kesin tanı ekokardiyografi ile konulur. Ekokardiyografide pulmoner kapağın kalın, açılışının kısıtlı oluşu valvüler pulmoner stenoz tanısını koydururken, infundibulumun veya infundibulum altında hipertrofik kas bantlarının olması subvalvüler pulmoner stenoz, pulmoner arter bifurkasyon bölgesinde veya dallarda darlık görülmesi de supravalvüler veya periferik pulmoner stenoz tanısını koydurur. Renkli Doppler ile darlık distalinde turbulan akım görülmesi ve CW (continuous wave) Doppler ile darlık seviyesinde gradient ölçerek darlığın derecesini saptamak mümkündür (9). Kateterizasyon genellikle tanı değil tedavi amaçlı olarak uygulanır, tanısal anjiografi ise sadece distal dallardaki periferik pulmoner stenozların tanısı ve yaygınlık derecesi için veya diğer patolojilerle birlikte olan kompleks kardiyak anomalilerin tanısında kullanılır.
Prognoz: Hafif ve orta pulmoner stenozda hastalar iyi tolere ederler. Stenozun derecesinin artması olasılığı için izlenmeleri gerekir. Hafif pulmoner stenoz’da tedavi endikasyonu yoktur. Darlığın derecesinin artması olasılığına karşı izlenmeleri ve infektif endokardit profilaksisi yeterlidir. Orta ve ağır valvüler pulmoner stenozda ilk tedavi seçeneği balon valvüloplastidir (5-7,10,11). Balon pulmoner valvüloplastide kapağın çapına uygun boyutta balonlu bir kateter femoral venden vena kava inferior,
8
sağ atriyum ve sağ ventrikül yoluyla kapak hizasına kadar ilerletilip uygun basınçta şişirilerek kapağın yapışık komissürlerinin açılması sağlanır.
Subvalvüler pulmoner stenoz veya displastik pulmoner kapakta valvüloplasti pek yarar sağlamaz. Periferik pulmoner stenozda da anjiyoplastiden yarar görme olasılığı yüksek olmayıp bu vakalara stent denenebilir. Ancak unutulmaması gerekir ki pulmoner stenozlu hastaların azımsanamayacak bir kısmı cerrahiye gidecektir. B-T şant,glen şantı gibi palyatif girişimlerden, kas rezeksiyonları yapılarak , ventriküler yamalar kullanılarak RVOT rekonstrüksiyonu , komissürotomi , pulmoner kapağa monokasp yama, pulmoner annulusa veya pulmoner arterlere uzanan kapaklı konduvit implantasyonu gibi cerrahi tedavi seçenekleri gerekebilir.(12)
2.3 Fallot Tetralojisi
Fallot tetralojisi tüm doğumsal kalp hastalıklarının yaklaşık % 5 ini oluşturur . Görülme sıklığı çalışmadan çalışmaya farklılıklar gösterse de bu oran 100000 canlı doğumda 26 – 48 arasında değişmektedir.(13) 1672 yılında Danimarkalı anatomist Niels Stensen bu malformasyonun anatomik tarifini yapmış, 1888 yılında Etienne Fallot klinik ve patolojik özelliklerini tanımlayarak ‘la maladie bleue’ olarak adlandırmıştır.
Hastalık hala geçerliliğini koruyan dört ana öğeden oluşur.
1- Sağ ventrikül çıkım yolunun obstrüksiyonu (pulmoner stenoz) 2- VSD
3- Aorta dekstropozisyonu 4- Sağ ventrikül hipertrofisi
FT’nin tedavisi cerrahidir. Doğal seyrine bırakıldığında hastaların büyük çoğunluğu hayatlarının ilk otuz yılı içerisinde kaybedilir.(14) Kalp cerrahisinin gelişimi içerisinde, FT’nin tedavisi için tüm düzeltme ameliyatlarının uygulanmasından yıllarca önce palyatif teknikler kullanılmıştır. Günümüzde amaç sağ ventrikül çıkım yolu darlığının giderilmesi ve VSD’nin kapatılmasıdır. Yenidoğan ve süt çocukluğu döneminde yapılan açık kalp cerrahisinin yaygınlaşmasıyla FT’li hastalara da daha erken yaşlarda cerrahi uygulanmaktadır. Sağ ventrikülün uzun süreli yüksek basınca maruz kalması ile fibrozis, sistolik ve diyastolik fonksiyonlarda bozulma gibi miyokardiyal değişiklikler görülebilir. Bu durum miyokardiyal performansın
9
bozulmasına ve ventriküler aritmilere yol açacaktır. Tüm düzeltme ameliyatının erken yapılması sayesinde bir yandan hipokseminin uzun sürmesi sonucu ortaya çıkabilecek serebral abse, inme gibi komplikasyonlar önlenir, diğer yandan sağ ventrikül fonksiyonları korunur, ayrıca çocuğun mental ve fizik gelişmesinin geri kalmaması sağlanır.(13,14) FT’de tüm düzeltme ameliyatının daha erken yaşlarda uygulanmasının diğer bir yararı modifiye Blalock-Taussig şantı gibi palyatif girişim sıklığının azalmasıdır. Bu girişimlerin pulmoner arter distorsiyonu, ilave ventriküler volum yükü, torakotomi ile oluşan cerrahi riski, progresif vasküler hastalık gibi potansiyel riskleri vardır. Yenidoğan döneminde çok ciddi pulmoner arter hipoplazisi, sol ventrikül kavitesinin küçük olması, sol anterior desending arterin sağ koroner arterden aberran çıktığı hasta grubu hariç bu girişimler çok azalmıştır.(13-15) FT’nin cerrahi olarak düzeltilmesi, sağ ventrikül çıkım yolu darlığının mümkünse tamamının giderilmesi ve VSD’nin blok oluşturulmadan kapatılması amacını taşır. Eğer anatomik ve cerrahi olarak mümkünse transanüler bir yama yerleştirilmesinden kaçınılmaya çalışılarak pulmoner kapak fonksiyonları korunur.(15,16) Cerrahiye alınacak hastalarda Mc Goon oranı(sağ ve sol pulmoner arter çapın toplamının desendan aort çapına oranı) 1.5 ve üzeri , Nakata indeksi(sağ ve sol pulmoner arter kesit alanının toplamının vücut yüzey alanına oranı) 180 üzeri olması beklenir.
Tablo 1 : Mc Goon , Nakata ve Z skoru (17 nolu yayından uyarlanmıştır.)
Mc GOON Oranı dRPA + dLPA = dAorta
> 1.5 cerrahi
>2 non restriktif pulmoner arterler
Nakata Indexi ARPA + ALPA = BSA 180 > cerrahi
330 + 30 mm2/m2 normal 150 > restriktif kabul ediliyor
Z Skoru
Ölçülen çap-ortalama normal çap
Ortalama normal çapın SD
-2> transannuler yama kullanılması öneriliyor .
Cerrahi : Tüm düzeltme, median sternotomi ve kardiyo-pulmoner by pass ile yapılır.
10
vertikal bir infundibuler ve sağ ventriküler insizyon yapılır. Ventrikülotomi uygulaması çıkım yolunda darlık oluşturan önemli kas bantlarının rezeksiyonu ve VSD tamirine olanak sağlar. İnfundibuler darlık gerekli rezeksiyonlarla giderilir. VSD genellikle xenogreft yada otolog yama ile ve aorta dekstropozisyonunu ortadan kaldıracak şekilde kapatılır. His bandı ve sağ dal iletim sisteminin bulunduğu bölge daha dikkatli sütüre edilir. Bu önlem alınmadığı takdirde tam kalp bloğu ciddi bir komplikasyon olarak ortaya çıkabilir. Pulmoner kapakta darlık varsa komissurotomi yapılır. Eğer anulus dar ise ventrikülotomi insizyonu anulusu geçerek pulmoner artere kadar ilerletilir ve ventrikülden ana pulmoner arterdeki darlığın ötesine kadar transanüler yama yerleştirilir. Pulmoner arterde darlık devam ediyorsa insizyon sol pulmoner arter içine doğru uzatılarak rekonstrüksiyon yapılır. Seyrek görülen sağ pulmoner arter darlığı varsa o da kesilir ve perikard yaması ile genişletilir. Ventrikülotomi transanüler olarak bu yama ile genişletilerek kapatılır. Eğer anülüs dar değilse ve pulmoner arter genişliği yeterli ise sadece sağ ventrikülotomiye yama eklenir.(16) Kirklin ve arkadaşları pulmoner kapak anülüsü için ameliyat öncesi Z değerinin -2 ya da daha az olması ile ameliyat sonrası sağ ventrikül/sol ventrikül basınç oranlarının artması arasında ilişki bulmuşlar ve pulmoner anülüs hipoplazisi olan hastalar için transanüler yama kullanılmasını önermişlerdir.(17) Pompadan çıkıldıktan sonra sağ ventrikül ve aorta sistolik basınçları ölçülür. Oranın 0,6’nın altında olması idealdir; 0,8’in üzerinde ise 15–
20 dakika sonra tekrar basınçlar ölçülmeli ve aynen devam ediyorsa yama yoksa konmalı, varsa gereken uzatma veya ilave ile basıncı düşürecek kadar genişletilmelidir.
Bu şekilde uygulanacak rekonstrüksiyon mortaliteyi çok büyük oranda düşürecektir (16).
Transanüler yaması olan hastalar için monokasp perikardial kapak yerleştirilmesi erken dönemdeki pulmoner yetmezliği kısmen azaltır ancak mortalite, hastanede kalış süresi ya da postoperatif geç dönem hemodinamik değişiklikler üzerine etkisi bulunmamıştır.(14) VSD ventriküler ya da atrial yaklaşımla kapatılabilir.
Kombine transatrial ve transpulmoner bir yaklaşım süt çocukluğu ve erken çocukluk dönemindeki hastaların tüm düzeltilmesinde güvenli bir yöntemdir. Bu yaklaşımda eğer transanüler yama gerekmiyorsa ventrikülotomiden kaçınılmış olacaktır. Eğer gerekli ise sağ ventrikül çıkım yolu darlığının rezeksiyonu atrial olarak da önemli ölçüde yapılabilir. Bu yaklaşım, cerrahi olarak önemli koroner arter anomalisi olan hastalarda
11
homogreft kullanmaktan kaçınmayı sağlaması yönünden önemlidir. FT’inde en sık görülen ek patoloji olan sekundum atrial septal defekt varsa kapatılır, küçük patent foramen ovale postoperatif dönemde muhtemel sağ-sol atriyal dekompresyona izin vermesi için açık bırakılabilir.(14) Önemli major aortiko-pulmoner kollateral (MAPCA) ya da patent duktus arteriyozus varlığında farklı cerrahi yaklaşım planları gerektiğinden önceden bilinmesi önemlidir. Kollateral arterler kardiyopulmoner by pass sırasında çalma fenomenine yol açarak cerrahi onarımın başarı oranını düşürebilir ve ileride nörolojik sekel riskine yol açabilir. Bu nedenle bu damarlar bağlanmalıdır.
Sonuçlar:Tüm düzeltme ameliyatının cerrahi mortalitesi düşük ve uzun dönem sonuçları iyidir. Castaneda ve ark. opere ettiği bir yaş altı 330 infantta erken mortalite oranı % 4,2 olarak bulunmuştur. En yüksek mortalite oranı % 12,5 ile ilk ay içinde ameliyat olanlarda iken, bir aydan sonra bu oran % 3’e düşmektedir. Bu hasta grubunda geç ölüm sadece üç hastada görülmüş, bunların sadece birinde kalp hastalığı ile ilişkili mortalite gösterilmiştir (geniş MAPCA nedeniyle gelişen kalp yetmezliği)(15).
Ameliyat sonrası erken mortaliteyi yönlendiren en önemli bulgu, ameliyat öncesi pulmoner arter genişliğinin yeterli olmasıdır. Anjiografik ve ekokardiyografik olarak hesaplanan Mc Goon oranı ile postoperatif erken mortalite arasında ilişki bulunduğu biri ülkemizden olan iki ayrı çalışmada gösterilmiştir.(18,19) Mortalite ile sağ ventrikül/aorta basınçları arasındaki ilişki önemlidir. Bu oranın 0,6’nın altında olması mortaliteyi önemli oranda azaltmaktadır. Bu nedenle pompa süresini epeyce uzatmasına ve bir miktar PY yapmasına rağmen sağ ventrikül/aorta basınç oranını düşürerek mortaliteyi azaltması nedeniyle transanuler yama kullanılması önemli bir tercih nedeni haline gelmiştir.(16) Geniş serili, uzun izlem süreli analiz sonuçlarına göre, transatrial yaklaşımla yapılan ameliyatlar transventriküler yaklaşımla yapılan ameliyatlara tercih edilmektedir.(20) Primer tüm düzeltme yapılanlar ile şant sonrası onarım yapılan hastalar arasında rezidüel sağ ventrikül çıkım yolu darlığının görülmesi yönünden fark bulunamamıştır. Ameliyatın bir yaşın altında yapılmasının reoperasyon olasılığını arttırmadığı gösterilmiştir.
İzlem : İlk defa 31 Nisan 1954 tarihinde Walton C. Lillehein’in FT’de tüm düzeltme uygulamasının üzerinden 60 yıl geçmiştir. Günümüzde tüm düzeltme ameliyatlarından
12
sonra hastaların % 95’inden fazlası erişkin yaşlara ulaşmaktadır. Knott-Craig ve arkadaşları tüm düzeltme uygulanmış FT’li hastalarda 20 yıllık yaşama oranını % 98, pulmoner atrezili FT’li hastalarda ise bu orandan hafif düşük bulmuşlardır.(20) Benzer şekilde, Nollert 36 yıllık izlemde postoperatif hastalarda 10, 20, 30 ve 36 yıllık yaşama oranlarını sırasıyla % 97, % 94, % 89 ve % 85 bulmuştur. Ameliyatların uzun dönem sonuçları ameliyat yaşına göre değişmektedir. Otuz yıllık izlem sonrası yaşama oranları 5 yaşının altında ameliyat olanlarda % 90, 5–7 yaş arasında ameliyat olanlarda % 93 ve 8–11 yaş arasında ameliyat olanlarda % 91 olarak bildirilmiştir. On iki yaşından sonra ameliyat olanlarda ise bu oran % 76’a düşmektedir.(17) Hastaların uzun dönem yaşama oranları mükemmel bulunsa da, klinik izlemlerinde ortaya çıkacak sorunlar ve bunların öngörüleri merak konusudur. Ameliyatların bebeklik dönemine kayması ile komplikasyonlar azalmış ve hastaların yaşam kaliteleri artmıştır. Ameliyat edilme yaşı düştükçe geç dönem prognozun iyileştiği bilinmektedir.(20,21,22) Erken ameliyat ile sol ventrikül fonksiyonları korunur, geç aritmiler azalır ve uzamış siyanoz önlenerek hastaların entelektüel ve bilişsel yetenekleri korunur.(20)
Komplikasyonlar :
Ani Ölüm ve Aritmiler: Tüm düzeltme ameliyatlarından sonra ani ölüm riski % 4,6 gibi yüksek oranda bulunmuştur. İlk yayınlanan verilerde bifasiküler bloğun komplet AV bloğa ilerleyerek, geç postoperatif AV blok ya da semptomatik ventriküler taşikardiye (VT) neden olabileceği, bu durumun ani ölüm riskini arttırabileceği ileri sürülmüştür. Ancak pacemaker gerektiren geçici ya da kalıcı AV blok nadirdir. Cerrahi girişim sonrası görülebilen ani ölümlerin nedeninin genellikle sağ dal bloğu veya kalp blokları değil, yine bu hastalarda sık görülen ve geç dönemde gelişen ventriküler aritmiler olduğu düşünülmektedir. Sonraki çalışmalarda ani ölüm riski daha düşük bulunmuştur. Silka ve arkadaşları ani ölüm riskini 10 yılda % 1,2, 20 yılda % 2,2, 25 yılda % 4 ve 30 yılda % 6 oranında bulmuşlardır.
Bu hastalarda ventriküler aritmi için tanımlanan risk faktörleri şunlardır: rezidüel hemodinamik anormallikler (sağ ventrikül fonksiyonlarında azalma, sağ ventrikül sistolik basıncında artma, PY), rezidüel elektrofizyolojik anomaliler (indüklenebilir VT, ileti defektleri, depolarizasyon ve repolarizasyon anomalileri), geç operasyon yaşı, uygulanan cerrahi (transatrial ya da transventriküler yaklaşım). Deanfield ve arkadaşları
13
ventriküler aritmilerin, geç ameliyat olan hastalarda daha sık görüldüğünü ve onarımdan sonra bu aritmilerin devam ettiğini göstermişlerdir. Aritmilerin sadece cerrahi yaşı ile ilişkili olduğunu, ameliyat sonrası erken dönem, izlem süresi ya da hemodinamik durum ile ilişkili olmadığını ileri sürmüşlerdir.(23) Zakha’nın yaptığı başka bir çalışmada PY’in şiddetinin artması ve sağ ventrikül dilatasyonunun, ventriküler aritmi riskini arttırdığı görülmüştür.(24) Üç yüz elli dokuz hastalık çok merkezli retrospektif bir çalışmada geç ani ölüm gelişen ventriküler aritmili hastalarda elektrofizyolojik çalışmaların bu hastaları belirlemede yardımcı olmadığı gösterilmiştir. Harrison ve arkadaşları taşikardisi olan 18 tüm düzeltme ameliyatı uygulanmış FT’li erişkin hastanın klinik verilerini, 192 taşikardisi olmayan hasta verileri ile karşılaştırmış, taşikardi ile sağ ventrikül çıkım yolu anevrizması ve PY arasında anlamlı ilişki bulunduğunu göstermişlerdir. Nollert ve arkadaşları da yapısal anormalliklerin aritmi oluşumunda belirleyici faktör olduğunu göstererek benzer bulgular elde etmişlerdir.(14) Gatzoulis ise PY’in ani ölüm ve VT gelişimine neden olan en önemli faktör olduğunu göstermiş, pulmoner kapak fonksiyonlarının düzeltilmesi ile ani ölüm riskinin azalabileceğini belirtmiştir.(25) Son yıllarda QRS süresi 180 msn veya daha uzun olan ve beraberinde artmış QT dispersiyonu bulunanlarda ani ölüm riskinin fazla olduğu ileri sürülmektedir. Restriktif fizyoloji nedeniyle sağ ventrikül boyutu daha küçük olan hastalarda QRS süresi daha kısadır.
Pulmoner yetmezlik (PY): Fallot tetralojisinin doğası gereği pulmoner kapak yapısı genellikle bozuktur. Kapakçıklar sıklıkla kalın ve pulmoner arter duvarına yapışıktır.
Rao ve ark. tam düzeltme ile ortaya çıkabilecek kronik pulmoner kapak yetmezliğinin sağ ventrikül fonksiyonlarını daha da kötüye götürerek sağ ventrikül dilatasyonuna ve hastanın efor kapasitesinde ciddi bir azalmaya neden olduğunu bildirmişlerdir. Özellikle ileri PY gözlenen hastalarda, sağ ventrikül fonksiyonlarının korunması ve gelişebilecek aritmilerin önlenmesi amacıyla PY’nin giderilmesine yönelik ek cerrahi girişim yapılmalıdır.(13) Son yıllarda kronik hipoksemi ve siyanozun neden olduğu yan etkilerden kaçınmak için erken süt çocukluğu döneminde tüm düzeltme ameliyatı yapılmakta ve uzun süreli izlemde çok iyi sonuçlar elde edilmektedir. Ancak bu durum sağ ventrikül çıkım yolu darlığının giderilmesi için % 90’lara ulaşan oranlarda transanüler yama kullanma ihtiyacını ortaya çıkarmaktadır. Bu nedenle ameliyat
14
sonrası değişen derecelerde PY sık görülür. (% 60-90) Genellikle çok uzun yıllar iyi tolere edilir. Ancak zamanla PY şiddeti artar, sağ ventrikülde dilatasyon ve disfonksiyona yol açar ve aritmi, ani ölüm ya da konjestif kalp yetersizliği gibi nedenlerle morbidite ve mortaliteyi arttırır.(26) Shimozaki izole konjenital PY olan hastaların doğal seyirlerini izlemiş, 20 yılda hastaların % 6’ sında semptom gelişirken, sürenin uzaması ile semptomların daha hızlı arttığını ve semptomatik hasta oranının 40 yılda % 29’a çıktığını görmüştür.(27) Semptomlar efor intoleransı, sağ kalp yetersizliği, aritmiler ve ani ölüm olabilir. Kronik PY egzersiz performansı ve sağ ventrikül fonksiyonlarını olumsuz etkiler. Transanüler yama kullanılan hastalarda 20 yıllık izlemde ciddi PY insidansı % 30 civarında bildirilmiştir ve bu oranın hasta yaşının artması ile daha da yükseleceği düşünülmektedir.(28-30 )Yirmi yıl izlemi olan hastaların en az %12’sinde PY’i kontrol edebilmek için pulmoner kapak replasmanı (PVR) gerekmiştir ve bu sayı muhtemelen zamanla artacaktır.(29) PY’in ilerlemesi ve sağ ventrikül fonksiyonlarının bozulmasının mekanizması halen tam olarak açık değildir. Bazı hastalarda sağ ventrikül PY’i iyi tolere edebilirken, bazılarında edemez.
Ayrıca sağ ventrikül dilatasyonunun tek nedeni uzun süreli PY değildir.(30) D’Udekem sağ ventrikül çıkım yolunda parieto-septal ve parieto-parietal kas bantlarının kesilmesinin sağ ventrikül dengesinin bozulmasına ve sağ ventrikül dilatasyonunun giderek artmasına yol açacağını ileri sürmüştür.(30 ) Bu hastalarda transanüler yamanın kullanılması sağ ventrikül çıkım yolunda anevrizmaya neden olur ve infundibuler bölgenin de kasılması bozulur.(30) Son yıllarda PY sonucu gelişen sağ ventrikül dilatasyonu ve disfonksiyonu sonucu ortaya çıkan restriktif sağ ventrikül fizyolojisinin öneminden bahsedilmektedir. Tüm düzeltme ameliyatında sonra hastaların % 50’sinden daha fazlasında sağ ventrikül diyastolik kompliansı azalmıştır ve bu hastalarda transanüler yamanın daha yüksek oranda kullanıldığı gösterilmiştir.(32) Restriktif sağ ventrikül fizyolojisi, geç diyastol sırasında azalmış sağ ventrikül kompliyansı nedeniyle oluşan antegrad pulmoner akım olarak tanımlanır. Restriktif sağ ventrikül fizyolojisi bulunan hastalarda sağ ventrikül boyutları daha küçüktür, kardiyomegali daha azdır, QRS süresi daha kısadır ve egzersiz performansı daha iyidir.(31,32) Bu hastalarda sağ ventrikül diyastolik kompliansının azalması ile sağ ventriküle diyastolik doluş olamayacak, diyastol sonunda sağ ventrikül gerçekten restriktif olacak ve atrial sistolde sağ atrium ve pulmoner arter arasında pasif bir konduit gibi rol oynayacaktır. Bu durum
15
PY süresini kısaltacaktır.(31) Bu hastalarda ameliyat sonrası erken dönemde kalp debisi düşüktür, perikardial ve plevral effüzyon görülür, ameliyat sonrası hastanede kalış süreleri daha uzundur. Sağ ventrikül restriktif fizyolojisine yol açan faktörler bulunamamıştır ve miyokardiyal restriktif süreci ilerleten intrinsik faktörler bilinmemektedir.(34,35) Restriktif fizyolojinin; infundibulum ve septuma yerleştirilen yama, geç ameliyat yaşı, ameliyat sırasında uygulanan ekstrakorporeal dolaşım, kardiyoplejik solüsyon, hipotermi sonucu geliştiği ileri sürülmektedir. Ancak en fazla transanuler yama kullanılması suçlanmaktadır. Bazı otörler erken primer tamirin veya önce şant ameliyatı yapılmasının restriktif sağ ventrikül riskini azaltabileceğini ileri sürmüşlerdir.(31,34-37) Rezidüel pulmoner darlık ve distal pulmoner arter darlığının PY ve sağ ventrikül fonksiyonları üzerine olumsuz etkisinin olduğu da gösterilmiştir.(32,37 ) PVR’nin zamanlaması ve spesifik endikasyonları halen çok net değildir. PY sonucu gelişen sağ ventrikül dilatasyonu, aritmi ve ani ölüm riskini arttırmaktadır. Sağ ventrikül dilatasyonu, PVR’den sonra da morbidite ve mortaliteyi arttıracaktır. Erken çocukluk döneminde yapılacak bir kapak cerrahisi ile çok mükemmel sonuçlar alınabilir, ancak hasta erişkin yaşa ulaştığında tekrar bir cerrahi geçirme riski yaşayacaktır. Buna karşın PY’in iyi huylu kabul edip PVR’nin geç yapılması, izlemde ventrikül fonksiyonlarında geriye dönmesi mümkün olmayan bozukluklara neden olacaktır.
Literatürde PVR’nin dilate sağ ventrikül üzerine etkileri ile ilgili farklı sonuçlar bulunmaktadır. Hazekamp ve Vliegen(33,38) sağ ventrikül diyastol ve sistol sonu volümünün anlamlı olarak azaldığını, ancak sağ ventrikül ejeksiyon fraksiyonunun (EF) değişmediğini belirtirken, Therrien(26) PVR sonrası hiçbir bulgunun gerilemediğini, eğer PVR yapılacaksa sağ ventrikül fonksiyonları bozulmadan yapılması gerektiğini ileri sürmüştür. D’Udekem ve arkadaşları(30) radionuklid anjiyografi kullanarak sağ ventrikül diyastol sonu çapında iyileşme olmadığını, sağ ventrikülün diyastol sonu çapının sol ventrikül diyastol sonu çapına oranında anlamlı artma olduğunu, Bove ve ark.da(39) tam düzeltme ameliyatı yapıp ortalama dokuz yıl izledikleri hasta grubunda, PY olmayan grubun diğerine göre belirgin olarak daha iyi LV ve RV ejeksiyon fraksiyonlarının olduğunu belirtmişlerdir. Warner(40) ise M-mod ekokardiyografi kullanarak sağ ventrikül diyastol sonu çapının vücut alanı indeksine oranının önemli ölçüde küçüldüğünü göstermiştir. Tüm otörler farklı sonuçlar bildirse de, hepsinin ortak
16
bulgusu PVR’den sonra hastaların egzersiz kapasitelerinin önemli derecede düzeldiğidir. Önemli pulmoner kapak yetersizliği ile birlikte cerrahi ya da kateter teknikleri ile düzeltilemeyen pulmoner hipoplazi ve darlığı olan, rezidüel VSD’si bulunan, ağır triküspit yetmezliği (TY) olan hastalar PVR için adaydır. Endikasyonu daha az belirgin olan grup, seri ekokardiyografik çalışmada sağ ventrikül boyutu ve fonksiyonlarında değişiklik saptananlar ve egzersiz testleri ile egzersiz kapasitelerinde önemli bozulma gösteren hastalardır.(14)
Rezidüel Ventriküler Septal Defekt: Rezidüel VSD hastaların % 5’inden daha azında görülür ve yeniden ameliyat ihtiyacı fazla değildir. Nadiren bu defektler intramüraldir ve oluşan kanallar sağ ventrikül serbest duvarında, yamaya komşu miyokardda yerleşimlidir. Sağ ventrikül çıkım yolunda kasların eksize edilmesi ile ilişkili olarak küçük koronerlerin sağ ventriküle fistülü de bildirilmiştir. Çok az sayıdaki hastada tamirden yıllar sonra subaortik membranöz darlık rapor edilmiştir.
Pulmoner Darlık: Tüm düzeltme ameliyatı uygulanmış hastalarda pulmoner arter dallarında darlık, daha önce yapılmış olan şant işleminin distorsiyonu, sağ ventrikül çıkım yoluna konulan yamanın basısı sonucu ya da rezidüel pulmoner darlık olarak görülebilir. Periferik pulmoner darlık balon dilatasyonu ya da stent takılması ile düzeltilebilir, ancak balon anjioplasti uygulanmasına bağlı anevrizma, stent migrasyonu, stent trombusu gibi komplikasyonlar görülebilir. Anevrizmal sağ ventrikül çıkım yolu yamasının basısı ya da anastomoz yerinden kaynaklanan darlık sağ ventrikül basıncının artmasına yol açar ve yama revizyonu ile proksimal darlığın cerrahi yaklaşımla giderilmesini gerektirir.
Ventrikül Fonksiyonlarının Bozulması: Tüm düzeltme ameliyatından sonra gelişen PY’in sağ ventrikül fonksiyonları üzerine olumsuz etkisi olduğu çok uzun yıllardır bilinmektedir. Özellikle sistolik fonksiyon bozukluğu ve egzersiz intoleransı nedeniyle PVR yapılan hastalar vardır. Daha erken yaşlarda tüm düzeltme ameliyatı yapılması nedeniyle artan transanüler yama kullanma ihtiyacı, PY’in sıklığı ve şiddetinin artmasına yol açmaktadır. Ameliyat öncesi normal olan sağ ventrikül volümü tamirden sonra artmakta, EF azalmaktadır. Uzun süreli izlemde sistolik fonksiyon bozukluğu
17
gelişmesinde PY önemli bir faktördür. Ancak cerrahi sırasında yapılan kas rezeksiyonları (özellikle parieto-parietal ve parieto-septal), çıkım yoluna ve VSD’e konulan yama da erken dönemde sağ ventrikül dengesini bozmakta, infundibuler bölge kontrakte olamamakta, sistolik fonksiyonlar etkilenmektedir. Ayrıca cerrahi uygulamanın geç yaşta yapılması nedeni ile yüksek basınca daha fazla maruz kalan sağ ventrikül miyokardında gelişen fibrotik değişiklikler sağ ventrikül fonksiyonlarının bozulmasına katkıda bulunmaktadır. Rezidüel çıkım yolu darlığı, intrakardiyak bir şant, persistan sağ ventrikül hipertrofisi, daha önce yapılmış palyatif cerrahiye sekonder gelişen periferal pulmoner arter distorsiyonu ve vasküler hastalık sağ ventrikül fonksiyonlarını bozarak daha erken bir reoperasyon gereksinimine yol açar.(14) Ameliyat sonrası dönemde anormal sağ ventrikül fizyolojisi ile ilişkili olarak sağ ventrikül diyastol ve sistol sonu volümleri artar, diyastolik fonksiyonlar da sistolik fonksiyonlar gibi bozulur. Geç dönemde önemli PY ve diyastolik fonksiyon bozukluğu olan hastaların büyük bir kısmında restriktif tipte sağ ventriküler diyastolik disfonksiyon vardır. (34,35) PY olan hastalarda önemli sağ ventrikül fonksiyon bozukluğu olduğu bilinmektedir, ancak sol ventrikül fonksiyonları ile ilgili daha az sayıda yayın vardır.
FT’inde pulmoner kan akımı azalmış olduğu için sol ventrikül boyutları küçük olabilir. Sol ventriküldeki bu hipoplazi cerrahiden sonraki uzun süreli prognoz ve yaşam kalitesi için önemli bir faktördür. İlaveten ameliyat öncesindeki hipoksemi, yüksek hematokrit düzeyi ve cerrahi düzeltme yaşının büyük olması geç sol ventrikül disfonksiyonu için potansiyel risk faktörleridir.(41) Housdorf ve arkadaşları cerrahi sonrası geç dönemde sol ventrikül sistolik fonksiyonunun önemli ölçüde ameliyat öncesi hipokseminin, dolayısıyla pulmoner perfüzyonun derecesine bağımlı olduğunu, bu nedenle erken dönemde yapılacak tüm düzeltme ameliyatının sol ventrikül miyokardının maruz kalacağı hipoksemiyi azaltarak, geç dönemde daha iyi sol ventrikül fonksiyonlarına olanak sağlayacağını ileri sürmüşlerdir.(41) Günümüzde sistol ve diyastolde ventriküller arasındaki etkileşimin önemi üzerinde durulmaktadır. Perikard ve ortak interventriküler septum nedeniyle sağ ventrikül çapı ve fonksiyonlarındaki değişiklikler sol ventrikül diyastolik performansını etkiler. Kondo ve arkadaşları sol ventrikül fonksiyon bozukluğunun PY nedeniyle sağ ventrikülün genişlemesi
18
sonucunda geliştiğini ileri sürmüşlerdir.(42)
Triküspit Yetmezliği: Hastaların önemli bir kısmında vardır, zamanla kötüleşebilir.
Sağ ventrikül basıncı yüksek değilse fizik inceleme ile duyulması zordur. Geç yaşta tüm düzeltme ameliyatı olanlarda uzun süreli yüksek basınca maruz kalma sonucu miyokartta olduğu gibi, kapakta da fibrozis gelişerek TY görülebilir ancak en sık sağ ventrikül dilatasyonuna bağlı olarak görülür. Bakteriyel endokardit geçirme ya da primer tamir sırasında kapak hasarlanması diğer TY nedenleri arasındadır. Uzun süreli volüm yükü varsa homogreft yerleştirilmesi sırasında triküspit kapak replasmanı yada annuloplasti gerekir.
Fallot tetralojisinde sonuç olarak cerrahinin 0-6 ay ile 2 yaş arasında yapılmasının uygun olduğu söylenebilir.Difüz pulmoner arter hipoplazisi, koroner anomali veya kompleks anomaliler(AVSD, multiple VSD vs) ile küçük bebeklerde palyatif ameliyatlar hala geçerlidir. Pulmoner arter genişliği tam düzeltmenin başarısı için önemlidir.(Mc Goon: > 1.7). Bir yaşından küçük bebeklerde bu kriter geçerli olmayabilir. PY , RV dilatasyon ve disfonksiyonun önlenmesi için transatriyal , transpulmoner ve miniventrikülotomi yaklaşımına özen gösterilmelidir. Monokasplı RVOT tamiri operasyon sonrası erken dönemde etkili olabilir. Ancak orta ve geç dönem yararlarını gösteren çalışmalara ihtiyaç vardır. Tüm düzeltme sonrası ortaya çıkan pulmoner yetersizlik ve RV disfonksiyonuna zamanında müdahale edilmelidir.
2.4 Kardiak Yeniden Şekillenme(Remodeling)
Remodeling terimi mevcut yapıların yeniden yapılanması ve şekilenmesi anlamına gelir.(1) Kardiak remodeling kardiak hasar sonrası kalp boyutlarında, şeklinde ve fonksiyonunda görülen değişikliklere sebep olan moleküler, hücresel, interstisyel ve genetik değişiklikler olarak tanımlanır.(2) Esasen kardiak veya ventriküler remodeling terimleri konjestif kalp yetmezliğinin seyrinde meydana gelen yapısal dinamik değişiklikleri tanımlar. Kardiak remodeling, kalp yetersizliğinin klinik seyrini etyolojiden bağımsız belirleyen major bir faktördür.(3) Kardiak remodelingin kalp yetersizliğindeki patofizyolojik önemi tam olarak netleşmemiştir.
Kalbi remodelinge sürükleyen faktörler aslında kalp yetersizliğinin prognozunu
19
belirleyen faktörler olabilir. Kardiak remodeling fizyolojik (adaptif) veya patolojik olabilir.
A; Fizyolojik (adaptif) remodeling sporcularda görülebilen kompansatuar yapısal ve fonksiyonel değişilikleri içerir.
B; Patolojik remodeling akut miyokard infarktüsü (AMI), basınç yüklenmesi (Aort darlığı, hipertansiyon), volüm yüklenmesi (kapak yetersizlikleri), idiyopatik dilate kardiyomiyopati ve inflamatuar miyokard hastalıkları (miyokarditler) sonrası gözlenir.
Etiyoloji farklı olsa da hastalıkların sebep olduğu hücresel ve moleküler değişiklikler ortaktır. Kalp yetersizliğinde mortaliteyi azaltan anjiotensin dönüştürücü enzim (ACE) inhibitörlerinin ve beta blokerlerin (BB) aynı zamanda remodelingi azalttığı veya tersine çevirdiği gerçeği bu hipotezi destekler (43). (Şekil 1)
KAH HT KMP
Remodeling Sol ventrikül dilatasyonu &
disfonksiyonu
Aritmi
Ölüm
Kapak H.
Pompa yetersizliği Nörohormonlar
Vazokonstriksiyon
Na retansiyonu Kalp
Yetersizliği Sendromu
ŞEKİL 1: Remodelingin Kalp Yetersizliği Patofizyolojisindeki Rolü (58).
2.4. Moleküler Ve Hücresel Değişiklikler
Miyosit Hipertrofisi
Miyosit hipertrofisi artmış iş yüküne karşı gelişen iyi bilinen bir cevaptır.(1,44) Miyokard hasarı veya kontraktil eleman kaybı olduğunda
20
kardiak mekanik yük artar. Myosit hipertrofisi kontraktil fonksiyonu normale döndürdüğü gibi duvar kalınlığını arttırak artmış duvar stresini yenmeye çalışır.
Hipertrofi bir noktaya kadar adaptiftir. Abartılı ve uzun süreli olduğunda ise kalp yetmezliğiyle sonuçlanabilir (hipertrofik kardiyomiyopati hastalarında olduğu gibi). Aşırı hipertrofi azalmış sol ventrikül kompliansı ve bozulmuş diastolik fonksiyonlar, miyokardial fibrosis ve fatal aritmilerle ilişkilidir (1,45).
Miyosit hipertrofisini indükleyen faktörler mekanik stres, renin-anjiotensin- aldosteron sistemi (RAAS) aktivasyonu ve artmış anjiotensin 2, sempatik stimulasyon ve norepinefrin salınımı, natriuretik peptidler ve endothelin-1’dir.(46) Mekanik stresin hücresel hipertrofi ile sonuçlanmasını sağlayan integrin proteinleridir. Bu preoteinler ekstraselüler matriksi hücre içi iskelete ve nukleusa bağlayan transmembran reseptörleridir.(47) Muhtemelen mekanik stresle başlayan olaylar hipertrofi ile ilişkili genlerin programlanması ve yeni kontraktil proteinlerin sarkomerlere organize olmasıyla sonuçlanır.(48)
Hipertrofinin erken dönemlerinde miyositlerin boylarında değişiklik olmadan,çapı ve kesit alanı artar. İl erleyen dönemde sol ventrikül dilatasyonu ile birlikte miyositlerin boylarında uzama gözlenir. Bu ventrikül boyutlarında ve duvar kalınlığında orantılı bir büyümeye yol açar. Adaptasyondan yetmezliğe geçiş dönemi hipertrofik yanıtın yeterli olamaması veya yorulmasıyla başlar. Miyositlerin çapında artış olmadan boyları uzar, bu klinik olarak sol ventrikülde dilatasyon ve duvar incelmesi olarak karşımıza çıkar (49).
Kontraktil Proteinlerdeki Değişiklikler
Ventriküler remodeling kontraktil proteinlerde bir çok değişikliklerle ilişkilidir. Fare modellerinde yüksek ATPase aktivitesi gösteren α-myozin ağır zincirden daha düşük ATPase aktivitesi gösteren β-myozin ağır zincire geçiş gözlenmiştir. Bu azalmış kontraktilite ile ilişkilidir.(50) Normal insan miyokardında bulunan TroponinT isoformu olan TnT1 yerini yetmezlik gösteren kalpte ikinci bir isoform olan TnT2’ye bırakmaktadır.(51) Aynı zamanda kardiak-spesifik Troponin I NH2-terminal fosforilasyonunda azalma ve bunun sonucunda uzamış kalsium geçişi, bozulmuş miyokard relaksasyonu ve diyastolik disfonksiyon izlenmektedir.(52) Myozin hafif zincir-1 üretimi de kalp yetersizliğinde gözlenen değişikliklerdendir.(53)
21
Miyosit Ölümü ve Apoptoz
Direkt miyokardial hasar veya stres ya nekrozla ya da apoptoz (programlanmış hücre ölümü) ile hücre ölümüne sebep olur. Kronik remodeling ve konjestif kalp yetersizliği ise temel olarak artmış apoptoz ile ilişkilidir.
Miyositlerin postnatal rejenerasyon kapasitesi sınırlı olduğundan, apoptoz veya nekroz ile miyosit kaybı azalmış kontraktil rezerv ile sonuçlanır.(54) Apoptoz hızı gerçek anlamda çok düşük olmakla birlikte, kalp yetmezliğinin kronik süreci düşünüldüğünde anlamlı bir etkiye sebep olur. Artmış apoptoz ile ilişkili en sık kalp yetersizliği idiyopatik dilate kardiyomiyopatidir .(55)
Apoptozun regulasyonu karmaşık bir olaydır ve henüz netlik kazanmamıştır.
Ancak proapoptotik bax geni ile antiapoptotik bcl geni arasındaki dengenin belirgin kalp yetersizliğine geçişte önemli bir faktör olduğu bilinmektedir.(56) Diğer önemli faktör ise yetersizlik gözlenen kalpte Fas (ölüm reseptörü) ekspresyonunun artmasıdır.(57) Ayrıca hücre kültürlerinde, kalp yetersizliği patogenezinde sorumlu tutulan faktörlerin apoptozu arttırdığı gözlenmiştir. Bu faktörler norepinefrin, anjiotensin, aksidatif stres, tümor nekroz faktör-α, mekanik gerilim ve basınç yüklenmesidir.(58)
Birçok araştırma göstermiştir ki, kardiak miyositler terminal diferansiyedir ve ancak küçük bir oranı hücre siklusuna girme kabiliyetine sahiptir.
Mitotik indeksi değerlendiren çalışmalarda, miyosit replikasyonunun miyokard enfarktüsü sonrası görüldüğü ve özellikle infarkt sahası ile normal miyokard arasındaki ara bölgede gerçekleştiği bildirilmiştir.(59) Bu bilgiler, miyosit rejenerasyonunun remodeling sürecinde yer aldığı ancak etkisinin sınırlı olduğunu göstermektedir.
Extrasellüler Matriks Değişiklikleri
Ventrikülün yapısal özellikleri sadece miyositler tarafından değil, tip I ve tip III fibriler kollajenden zengin interstisyel bağ doku tarafından da belirlenir.
Kollajen liflerinden oluşan dallar kas bandlarını sarar ve birbirine bağlar. Bu dallardaki zayıflama miyokard dilatasyonuna sebep olurken, fazlası ventrikül relaksasyonu ve dolumunu bozabilir.
