6. TARTIŞMA VE SONUÇLAR
Çalışmamızda, konjenital kardiyak defektlere eşlik eden RVOT darlığının cerrahi olarak düzeltilmeden önce ve düzeltildikten sonra hastaların prognoz ve remodeling düzeyini öngörmede ekstraselüler matriks metabolit kollajen belirteçleri olan PINP, MMP-2, MMP-9’un kullanılabilirliğini değerlendirmeye çalıştık. Bu amaçla, konjenital kalp defekti nedeni ile opere olan hastalar arasından RVOT darlığı nedeni ile sağ ventrikül çıkım yolu düzeltmesi yapılan hastalardan araştırma grubu, böyle bir düzeltmeye ihtiyacı olmayan hastalar arasından da kontrol grubu oluşturuldu.
Her iki grupta, PINP, MMP-2 ve MMP-9 değerleri; operasyon öncesi, operasyon sonrası 24-48 saat ve operasyon sonrası 6.ay ölçüldü. Sonuçlar; araştırma ve kontrol grubu arasında kıyaslanarak, RVOT rekonstrüksiyonu yapılan hastalarda, remodelingin şiddeti değerlendirilmeye çalışıldı.
Çalışmamızda MMP-2; operasyon öncesi ve sonrası 24-48 saattte her iki gruptada düşük seyretmiştir. Operasyon öncesi ölçümlerde iki grup arasında düşükte olsa anlamlı bir farklılık vardır. Araştırma grubu operasyon öncesi ölçümleri kontrol grubuna gore yüksektir. Operasyon sonrası 24-48 saatte araştırma grubunda MMP2 düzeyleri düşmüş buna rağmen kontrol grubu ölçümleri yüksek seyretmiştir. Araştırma grubu ile kontrol grubu kıyaslandığında operasyon sonrası 6. ayda araştırma grubu değerleri çok yüksek ölçülmüştür.(Tablo 15)
Çalışmada değerlendirilen diğer parametre olan MMP-9 düzeyleri araştırma grubunda cerrahi öncesi, cerrahi sonrası 24-48 saat ve 6. ay ölçümlerinde kontrol grubuna gore yüksek seyretmiş, 6. ayda operasyon sonrası 24-48 saat değerlerine göre düşme görülsede operasyon öncesi dönemle karşılaştırıldığında daha yüksek bir plato izlemiştir.
Kelly ve ark. yaptığı çalışmada akut miyokard enfarktüsü sonrası seri plazma MMP-2 ve MMP-9 ölçümlerinin sol ventrikül fonksiyonu ve remodeling ile ilişkisini incelemiş, yüksek zirve MMP-9 seviyelerinin takipte düşük EF ile; yüksek plato
76
MMP-9 seviyelerinin ise göreceli olarak korunmuş sol ventrikül sistolik fonksiyonu ile ilişkili olduğu göstermiştir.(208) Bu çalışmada, MMP-9 aktivitesinin mutlak büyüklüğünden ziyade zamansal profilinin remodeling sürecinde daha önemli olabileceği sonucuna ulaşmışlardır. Miyokard enfarktüsü sonrası tiplerine göre MMP salınım dinamiklerini inceleyen ve takip süresi 180 gün olan bir klinik araştırmada ise, plazma MMP-2 seviyelerinin post-MI 1.gün düştüğü, 28.güne kadar normal aralıkta kalıp, 28.günden sonra artış gösterdiği bildirilmiştir. Aynı çalışmada, post-MI birinci gün MMP-9’unün yükseldiği 28. günden sonra düşüşe geçtiğini ancak hiç normal aralığa gerilemediğini göstermişlerdir.(214) Bu sonuçlar çalışmamızla korele olarak değerlendirilmiştir.(Tablo 21)
Plazma MMP seviyelerinin kardiyak seviyeleri ne kadar temsil ettiği tartışmalıdır. Hatta miyokardiyal miktarı temsil etse de, miyokarddaki proteolitik aktiviteyi yansıtamayacağı açıktır ki, remodeling sürecinde esas önemli olan bu enzimatik aktivitedir. Ancak daha önce yayınlanmış çalışmalarda plazma MMP seviyelerinin ve değişimlerinin remodeling ile ilişkili çıkması, plazma seviyelerinin miyokardiyal seviye ve aktivite ile ilişkili olabileceği yorumunu beraberinde getirmiştir (156, 202, 203).
Ekstraselüler matriksteki değişimler remodeling olayında, bu sürecin önemli bir parçasıdır. Kollajen biyokimyasında ve ultrayapısındaki değişimler geçmiş çalışmalarla ortaya konmuştur.(194,195,196) Kollajen yapı ve miktarındaki bu değişimlere sebep matriks metalloproteinazların neden olduğu yıkımdır.(197) Kalp yetersizliği gelişimi ile MMP ler arasında belirgin bir sebep sonuç ilişkisi vardır.(198,199,109,200,201) Bu, çalışmaya aldığımız RVOT darlığı olan hastalarda, operasyon öncesi MMP-2,9 ve PINP yüksekliği; operasyon öncesi dahi bu hastalarda belirgin bir miyokard hasarı olduğunu göstermektedir. Operasyon sonrası erken dönemde araştırma ve kontrol grubunda MMP-2,9 ve PINP ölçümleri birbirine yaklaşmakta hatta MMP-2, operasyon sonrasi 24-48 saatte kontrol grubunda daha yüksek ölçülmüştür. Operasyon sonrası 6. ay ölçümlerinde araştırma grubu değerleri belirgin şekilde yüksektir.
77
Matriks metalloproteinazlar, fibriler proteinleri yıkarak ve bir takım biyolojik önemi olan molekülün aktivasyonunu sağlayarak, kalbin yeniden şekillenmesine katkıda bulunurlar. (204,205)
Yapılan araştırmalarda MMP-2 ve MMP-9’un kollajeni yıkarak ECM'nin remodeling olayında önemli rol üstlendiği gösterilmiştir.(206,207) Tüm bu çalışmalar göstermektedir ki; RVOT darlığı nedeniyle müdahale edilen konjenital kalp hastalarında remodeling mekanizması, RVOT problemi olmayan cerrahi geçiren konjenital kalp hastalarina göre daha agresif seyretmektedir.
Çalışmamızda prokollajen tip 1 (PINP) ölçümlerinde MMP-9 ile benzer sonuçlara ulaştık. Operasyon öncesi dönemde PINP; araştırma grubunda kontrol grubuna gore yüksek bulundu. Operasyon sonrası 24-48 saat ve 6. ay ölçümlerinde bu yükseklik devam etti. Çalışmaya alınan her iki gruptaki hastaların hepsine sternotomi ile müdahale edildiyi göz önüne alınırsa PINP değerlerinin araştırma ve kontrol grubunda cerrahi sonrası yüksek olması beklenen bir durumdu. Araştırma ve kontrol grubu arasında ölçümlerde operasyon sonrası da bu farkların istatiksel olarak anlamlı olması, araştırma grubundaki hastalarda kalpteki fibroz doku oluşumunun kontrol grubuna göre daha ileri düzeyde olduğunu göstermektedir. Çeşitli çalışmalarda miyokardiyal fibrozis gelişen hastalarda PINP’nin yüksek olduğu ve remodelingi öngördüğü gösterilmiştir.(212,217) Demir ve ark. yaptıkları çalışmada ventrikül hipertrofisi olan hipertansif hastalarda PINP değerlerinin hipertrofisi olmayan hastalara göre yüksek olduğunu göstermişlerdir.(213)
Postoperatif 6. ay EKO kontrollerinde kontrol grubundaki hastalarda anlamlı bir patolojiye rastlanmamıştır. Araştırma grubu EKO kontrollerinde 8 (% 40) hastada restriktif sağ ventrikül, 7 (%35) hastada da sağ ventrikül dilatasyonu saptanmıştır. 15 (% 75) hastada PY mevcuttur. 8 hastada orta-ağır PY , 7 hastada hafif PY mevcuttur. 5 hastada PY görülmemiştir.(Tablo 4) Kontrol grubunda herhangi bir sağ ventrikül restriksiyonuna rastlanmadı. Araştırma grubunda 6. ay EKO kontrollerinde 8 hastada (% 40) anlamli TY görülmüştür.1 hastada orta derecede TY görülmüş, ağır TY hiçbir hastada görülmemiştir. Kontrol grubunda sadece 1 hastada hafif TY mevcuttur.
78
Kardiyak remodeling; hastalığın erken safhasında kalbin fonksiyonlarını korur. İlerleyen aşamalarda ise kas kütlesi artışına bağlı fibröz doku oluşumunu tetikleyerek fizyolojik remodelingin patolojik hal almasına neden olur. Sonuçta hastada kaçınılmaz olarak kalp yetmezliği geliştiği bilinmektedir. Araştırma grubundaki hastalarda cerrahi sonrası dönemde anormal sağ ventrikül fizyolojisi ile ilişkili olarak sağ ventrikül diyastol ve sistol sonu volümleri artar, diyastolik fonksiyonlar da sistolik fonksiyonlar gibi bozulur. Gatzoulis ve ark. tarafından postoperatif hastalarda restriktif sağ ventrikül görülme oranını % 52 olarak bildirilmiştir.(175) Bizim çalışmamızda bu oran % 40 tır. Literatürde %28-52 arası gösterilmiştir.
Kontrol grubunda herhangi bir sağ ventrikül restriksiyonuna rastlanmadı.
Araştırma grubunda 6. ay EKO kontrollerinde restriktif fizyoloji gelişmiş hastalarla; efor kapasitesi açısından diğer hastalar arasında anlamlı farklılık yoktur. Kontrol grubuyla kıyaslandığında araştırma grubundaki hastaların genelinde 6.
ay kontrollerinde MMP2 , MMP9 ve PINP değerlerinde artış olduğu görülmesine ragmen restriktif fizyoloji gelişen hastalarda, restriktif fizyoloji gelişmeyen hastalar arasında 6. ay ölçümlerinde anlamlı farklılık görülmemiştir. Operasyon öncesi ve operasyon sonrası 24-48 saat ölçümlerinde de anlamlı bir fark yoktur. Bir remodeling durumu olan restriktif fizyolojinin etyolojisinin ve oluşum mekanizmasının henüz tam olarak aydınlatılamamış olması dolayısıyla MMP-2 ve MMP-9 ölçümlerinde farlılık olmaması bu oluşumda başka mekanizmaların rol oynadığını düşündürmektedir. Sağ ventrikül restriktif fizyolojisi; ventrikülün yama, kas rezeksiyonu, triküspit yetmezliği gibi nedenlerle dilatasyona gidişini önlemekte, sonuçta kalp yetmezliği oluşumu gecikmektedir. Restriktif fizyoloji gelişen hastalarda remodeling düzeyi orta ve ileri dönem takiplerle yakından izlenmelidir.
Hasta yaşı önemli bir kriterdir. Yaş ilerledikçe hastaya uygulanacak cerrahi protokol gecikecek; ventrikülün remodelinge gidişi hızlanacaktır. Çalışmamızda kontrol ve araştırma grubu arasında yaş açısından anlamlı fark yoktur.(p:0.94) Araştırma grubu yaş ortalaması 3,8±2,3 kontrol grubunun 4±2,9 olarak bulunmuştur. Yaş ortalamasının yüksek oluşu hasta populasyonunun düşük sosyoekonomik düzeye sahip oluşuna bağlanmıştır. Hastaların semptomları geliştikten sonra sağlık kurumuna başvurmaları
79
ana etken olarak değerlendirilmiştir. Günümüzde cerrahinin hayatın ilk yılına alınmasının ve palyatif girişimlerden kaçınılarak küratif girişimler yapılmasının amacı ventrikülü global olarak patolojik remodelingden korumak olduğu söylenebilir. Nitekim fallot tetralojili hastalarda cerrahinin 6. aya kadar kaydırıldığı hatta bazı çalışmalarda 3.
ayda dahi yapılmasının önerilme nedeni budur. Tam düzeltme ameliyatı ile erken yaşta ameliyat olan hastalarda sağ ventrikül hipertrofisinin azaldığı ve sağ ventrikülde fibrozis gelişiminin yavaşladığı ,bu hastaların ameliyatlarında daha az kas rezeksiyonu gerektiği ve sağ ventrikül çıkım yolunda daha küçük yama kullanıldığı bu nedenle sağ ventrikül fonksiyonlarının daha iyi olduğu, anevrizma gelişiminin ve aritminin azaldığı gösterilmiştir.(190)
Araştırma grubundaki hastaların %25’inde PY yoktur. Bu hastalarda transannuler yama ihtiyacı olmaması dikkate değerdir. Ameliyat sonrası değişen derecelerde PY sık görülür.(% 60-90) Araştırma grubundaki hastaların postop 6. ay ölçümlerindeki yüksekliğin nedenlerinden biride pulmoner yetmezliktir. Bazı çalışmalarda ciddi PY insidansı % 30 civarında bildirilmiştir ve bu oranın hasta yaşının artması ile daha da yükseleceği düşünülmektedir.(28-30) Koh ve ark.nın[215] 191 hastalık çalışmalarında beş yıllık takip sonucunda izlenen PY oranı %31.7 olarak bildirilmiştir.(25) Giannopoulos ve ark. ise 110 hastalık çalışmalarında ileri PY saptadıkları hasta oranını
%3.1 olarak bildirmişlerdir.(216) Çalışmamızda sadece 1 hastada (% 5) ağır PY vardır.
PY’nin sağ ventrikül üzerindeki volüm yükünü arttıracağı, sonuçta sağ ventrikül dilatasyonu gelişiminin kaçınılmaz olacağı aşikardır. Ağır PY’nin bir çok çalışmada erken safhada düzeltilmesi önerilmektedir.(185,186,191,192,193)
Araştırma grubundaki hastaların hepsine ventrikülotomi sonrası kas rezeksiyonları yapılmış hipertrofik bantlar rezeke edilmiştir. 15 hastada ventrikülotomi transanuler yama ile kapatılmış (% 75), 5 hastada transanuler yama ihtiyacı olmamıştır.
Transanuler yama ihtiyacı olan hastaların hepsinde postop PY gelişmiştir. Kontrol grubu ile kıyaslandığında MMP-2 , MMP-9 ve hatta tip 1 kollojen prekürsörü olan PINP’nin araştırma grubunda yüksek seyretmesinin nedenlerinden birininde kas rezeksiyonları olduğu kullanılan yamaların ventrikül dilatasyonuna neden olduğu bununda önce sağ ventrikül kompliyansını bozduğu akabinde sol ventrikül fonksiyonlarınında bozulacağı söylenebilir.
80
Araştırma grubundaki hastalarımızın büyük kısmında hafif TY görüldüğü için TY ile izlem süresi, sağ ventrikül çapları ve sağ ventrikül volümleri arasında ilişki gösterilemediği düşünülmüştür. Ancak restriktif fizyoloji gelişen 8 hastanın sadece birinde anlamlı TY varlığı, restriktif fizyoloji gelişmemiş hastalarda sağ ventrikül dilatasyonunun TY oluşumunda katkısı olduğu savını desteklemektedir. Remodelinge gidişin sonuçlarından biride; cerrahi sonrası gelişen patolojilerden sağ ventrikül dilatasyona sekonder oluştuğu düşünülen triküspit yetmezliğidir. Geç yaşta ameliyat olanlarda uzun süren yüksek basınç miyokard yanında kapakta da fibrozise yol açarak TY’e neden olabilir.
Sonuç olarak ; çalışmada bakılan her üç markerinde remodeling mekanizmasını desteklediği düşünülürse; MMP-2 ve MMP-9 düzeylerinin RVOT nedeniyle opere olan hastalarla, RVOT’da problem olmayan hastalar arasında; operasyon sonrası erken ve orta dönem takiplerde yüksek seyretmesi anlamlı bulundu. Bu yükseklik miyokardiyal remodelingin göstergesi olarak kabul edilebilir.RVOT darlığı nedeniyle cerrahi geçiren hastalarda, remodeling mekanizmaları daha aktiftir.
PINP’nin RVOT darlığı nedeniyle izlenen ve cerrahiye alınan hastalarda hem cerrahi öncesi hemde cerrahi sonrası dönemde kontrol grubu ile kıyaslandığında yüksek seyretmesi, bu hastalarda fibröz doku volümünün daha yüksek olabileceği konusunda güçlü bir delil teşkil etmektedir. Cerrahi öncesi dönemde ventrikül üzerindeki mekanik stres ve yüksek basınç, remodeling mekanizmalarını cerrahi öncesi dönemde dahi diğer hasta grubuna gore daha güçlü şekilde aktive etmiştir. Bu konuda daha ileri düzeyde çalışmalara ihtiyaç vardır.
Araştırma grubunun kendi içinde yapılan ve orta yada ağır pulmoner yetmezlikli hastalarla, hafif pulmoner yetmezlikli hastalar arasındaki karşılaştırmada; araştırma grubu içinde PY’in oranı ile 6. ay MMP-2, MMP-9, PINP ölçümlerinde anlamlı farklılık olmadığını görülmüştür. Burada değerlendirilen hasta sayısının sınırlı olması bu sonuçta rol oynamış olabilir. Hasta sayısı arttırıldığı takdirde anlamlı sonuçlar elde edileceğini düşünmekteyiz.
81