106
Homosistinüriye Ba¤l› Bilateral ‹nternal Karotis Arter Oklüzyonu: Olgu Sunumu
Bilateral Internal Carotid Artery Occlusion due to Homocystinuria: Case Report
O L G U S U N U M U / C A S E R E P O R T
ÖZET
Sistatiyonin beta sentetaz eksikli¤ine ba¤l› geliflen homosistinürinin, hasar oluflturma mekanizmas› tam olarak bilinmemekle birlikte metilasyon reaksiyonlar›ndaki bozukluklar›n ve NMDA arac›l› ekzotoksisitenin endoteli bozarak vasküler t›kanmalara yol açt›¤› ayr›ca epileptik nöbetleri de indükledi¤i ileri sürülmektedir. Bu çal›flmada homosistinürisi olan 10 yafl›nda erkek hastan›n kraniyal manyetik rezonans görüntüleme ve manyetik rezonans anjiyografisinde bilateral internal karotid arter oklüzyonu saptanmas› ba¤lam›nda ho- mosistinüride görülen klinik ve radyolojik bulgular›n ortaya ç›k›fl mekanizmas› üzerinde durulmufltur.
Anahtar Kelimeler: Homosistinüri, epilepsi, inme.
ABSTRACT
Bilateral Internal Carotid Artery Occlusion due to Homocystinuria: Case Report Derya Yavuz Demiray1, Sait Albayram2, Cengiz Yalç›nkaya1, Zehra Hafl›lo¤lu2
Faculty of Cerrahpasa Medicine, University of Istanbul,
1Department of Neurology, 2Department of Radiology, Istanbul, Turkey
The damage mechanism of homocystinuria that occurs due to cystathionine beta-synthase deficiency is not known. However, it is proposed that transmethylation disorders and NMDA- mediated excitotoxicity cause endothelial damage, thereby leading to vascular thrombosis and epileptic seizures. In this case report, the cranial magnetic resonance imaging (MRI) and MRI angiography of a 10- year-old boy with homocystinuria revealed bilateral internal carotid artery occlusion. The mechanisms of the emergence of clinical and radiological findings of homocystinuria are discussed.
Key Words: Homocystinuria, epilepsy, stroke.
Derya Yavuz Demiray1, Sait Albayram2, Cengiz Yalç›nkaya1, Zehra Hafl›lo¤lu2
İstanbul Üniversitesi Cerrahpaşa Tıp Fakültesi,
1Nöroloji Anabilim Dalı, 2Radyoloji Anabilim Dalı, İstanbul, Türkiye
Turk Norol Derg 2011;17:106-109
G‹R‹fi
‹nme, pediatrik popülasyonda mortalite ve kronik mor- biditenin önemli, seyrek görülen bir nedenidir. Etyolojik nedenler eriflkin inme nedenlerine oranla daha zengin olup, kardiyojenik emboli, serebral venöz tromboz, sereb- ral vaskülit, intrakraniyal ve ekstrakraniyal arter diseksiyo- nu, migren, hematolojik bozukluklar ve arteriyopatileri içermektedir (1-3). Klinik prezentasyon yafla ve lokalizas- yona ba¤l› olarak akut, subakut fokal semptomlarla karfl›- m›za ç›kabilir. En s›k bafl a¤r›s›, motor defisitler görülmek- te olup karfl›lafl›lan di¤er nörolojik semptomlar konfüzyon, dezoryantasyon, nöbet, disfazi, afazi, hemianopsi ve papi- lödemdir (1-4). Tam bir etyoloji araflt›rmas› ile baz› çocuk- larda inme önlenebilir ve rekürren inme riski olanlar etkili bir flekilde tedavi edilebilir (1-8). Tedavi edilebilir nedenler- den birisi homosistinüri olup, bu yaz›da ender bir kompli- kasyon olarak bilateral karotis oklüzyonu saptanan bir hasta tart›fl›lacakt›r.
OLGU
On yafl›nda erkek hasta, lens ektopisi nedeniyle göz poliklini¤inde operasyon öncesi de¤erlendirilirken, yakla- fl›k iki ayd›r belirginleflen bafl a¤r›s›, halsizlik ve anlama güçlü¤ü flikayetleri olmas› nedeniyle dört ay önce nöroloji poliklini¤ine yönlendirildi. Üç y›l evvel jeneralize tonik klo- nik nöbet geçiren hastan›n o dönemde yap›lan kraniyal manyetik rezonans görüntüleme (MRG)’de bir özellik yok- tu. Fizik muayenesi normaldi. Nörolojik muayenesinde; bi- linci aç›k, kooperasyonu k›s›tl›, kas gücü tamd›. Distoni ve- ya rijidite saptanmayan hastan›n derin tendon refleksleri solda hiperaktif, sa¤da normoaktif bulundu, patolojik ref-
leks saptanmad›. Okul baflar›s› sürekli düflük olarak belirti- len hastada hiperaktivite, hafif psikomotor retardasyon, sol gözde lens ektopisi dikkat çekmekteydi. Hastan›n tek- rarlanan kraniyal MRG’sinde aksiyel T2 a¤›rl›kl› kesitte;
sa¤da ak maddede yayg›n gliozis ve ensefalomalazi alan- lar›, solda minimal gliozis alanlar› ile aksiyel T2 a¤›rl›kl› ke- sitte; her iki internal karotis arterde incelme ve sa¤ lens ön-arka çap›nda artma gözlendi (Resim 1,2). MR anjiyog-
107 Turk Norol Derg 2011;17:106-109
Homosistinüri ve Karotis Arter Oklüzyonu Yavuz Demiray D, Albayram S, Yalçınkaya C, Haşıloğlu Z.
Resim 1. Kraniyal MRG’de aksiyel T2 a¤›rl›kl› kesitte sa¤da ak maddede yayg›n gliozis ve ensefalomalazi alanlar›, solda ak mad- dede minimal gliozis alanlar›.
Resim 2. Kraniyal MRG’de aksiyel T2 a¤›rl›kl› kesitte her iki inter- nal karotis arterde incelme ve sa¤ gözde belirgin lens ön-arka ça- p›nda art›fl.
Resim 3. Üç boyutlu MR anjiyografide bilateral internal karotis oklüzyonu.
rafisinde; bilateral internal karotis arter oklüzyonu sap- tand› (Resim 3). Ay›r›c› tan›da kal›tsal metabolik hastal›k- lardan familial hiperkolesterolemi, Fabry hastal›¤›, ME- LAS, ornitin transkarbomoilaz eksikli¤i, glutarik asidüri tip 1 düflünülen hastan›n mevcut hemogram, karaci¤er, böbrek ve tiroid fonksiyon testleri, total kolesterol, LDL, HDL, trigliserid, glukoz, folik asit, amonyak, laktik asit düzeyleri normal s›n›rlar içinde, B12 seviyesi 160 pg/mL (180-400 pg/mL) bulundu. Mental retardasyon, lens ek- topisi ve vasküler patolojisi homosistinüriyi düflündüren hastan›n homosistein düzeyi idrarda 256 µmol/L (N: 0- 12 µmol/L), plazmada 230 µmol/L (N: 0-15 µmol/L) dü- zeyinde bulundu.
TARTIfiMA
Sistatiyonin beta sentetaz eksikli¤ine ba¤l› geliflen ho- mosistinüri, fenilketonüriden sonra en iyi tedavi edilebilen konjenital metabolik hastal›kt›r. Homosistinüri resesif kal›- t›ml› bir hastal›k olup, dünyada insidans› 1/344.000 olarak bildirilmifltir (4-8). Klinik tablo, bulgular›n tümünün görül- dü¤ü hastalardan, klini¤i sessiz seyredenlere kadar hetero- jen olup, mental retardasyon, ektopik lens, iskelet anoma- lileri, osteoporoz ve vasküler tutulumdan oluflur (4-10). Te- davisiz homosistinüri olgular›nda vasküler patoloji ilk ola- rak 1969 y›l›nda McCully taraf›ndan tan›mlanm›flt›r (4).
Sistatiyonin beta sentetaz eksikli¤ine ba¤l› geliflen homo- sistinürili hastalar inme, serebrovasküler hastal›klar ve ate- roskleroz gibi vasküler patolojiler aç›s›ndan yüksek risk grubundand›r (1-5). Homosistinürili hastalarda 1975 y›l›n- da McCully ve Wilson taraf›ndan vasküler patoloji çal›flma- lar›yla arteryel ve venöz tromboz, arter hasar› ve arter- yoskleroz gösterilmifltir. Homosisteinin hasar oluflturma mekanizmas› tam olarak bilinmemekle birlikte metilasyon reaksiyonlar›ndaki bozukluklar›n ve NMDA arac›l› ekzotok- sisitenin endoteli bozarak vasküler t›kanmalara yol açt›¤›
ayr›ca epileptik nöbetleri de indükledi¤i ileri sürülmektedir (11-14). Hastalar›n yaklafl›k %50’si 30 yafllar›nda trombo- embolik olaylarla karfl›lafl›r ama serebral infarkt hayat›n ilk y›l›nda ilk semptom olarak da karfl›m›za ç›kabilir (4-7). Lu ve arkadafllar›, 13 yafl›nda homosistinürili çocuk hastada sol karotis oklüzyonu ve sa¤ karotis stenozu göstermifller- dir (9). Bu olguda progresif serebral infarkt geliflmifltir.
Bizim olgumuzda muhtemel yavafl daralma ve iyi kollate- ral ak›m nedeniyle iskemik alanlar sadece “border-zon”
alanlarda izlenmifl olup, akut bir klinik seyir izlenmemifl- tir. Bu da olgumuzdaki klinik tablonun yavafl stenoz ve oklüzyona ba¤l› iskemiler oldu¤unu göstermifltir. Homo- sistinüride inme emboli, diseksiyon ve nadiren de bizim olgumuzda ve literatürdeki nadir benzerleri gibi muhte- mel aterotrombozla iliflkili olarak ilerleyici stenoz zemi- ninde geliflebilmektedir (5-10). Bu nedenle olgumuzda oldu¤u gibi asemptomatik olsa da al›fl›lmad›k vasküler lezyonlarla karfl›lafl›ld›¤›nda homosistinüri ay›r›c› tan›da mutlaka düflünülmelidir (9,10).
Çocukluk ça¤›nda bilateral karotis oklüzyonu çok nadir karfl›lafl›lan bir durumdur. Bu durumda e¤er travma varsa ba¤ dokusu zay›fl›¤› zemininde bilateral karotis arter di- seksiyonu akla gelmelidir. Ehlers Danlos ve Marfan send- romu bu ba¤ dokusu bozukluklar›n›n en bilinen sebepleri- dir (11). Moya-Moya sendromu ya da Moya-Moya tipi vas- külit yapan durumlar da bizim olgumuzdakine benzer pa- rankimal lezyon yapabilir (1-3,11). Ancak bu olgularda yayg›n kollateral yap›lar› izlemek ay›r›c› tan›da faydal› ola- cakt›r. Daha nadir olarak Takayasu hastal›¤›, lupus, orak hücreli anemi ve çok nadiren osteogenezis imperfekta bi- lateral karotis oklüzyonu oluflturabilir. Takayasu hastal›¤›
genellikle genç kad›n yafl grubunun hastal›¤› olup arkus aortada ve dallar›nda ek tutulumlar gösterir (1-3,9-11). Ol- gumuzda, karotis oklüzyonu bifurkasyon düzeyinde oldu-
¤u için genellikle supraklinoid oklüzyon yapan Moya-Mo- ya tipi tutulum, orak hücreli anemi, osteogenezis imper- fekta ekarte edilmifl olup, damar duvar patolojisi olmama- s› ve diseksiyonda yalanc› lümen ve damar duvar patoloji- si olmas› nedeniyle ay›r›c› tan› yap›labilmifltir.
Homosistinüri tedavisinde; piridoksine yan›tl› homosis- tinürili hastalar; günlük piridoksin, folik asit ve vitamin B12 verilerek, piridoksine yan›ts›z hastalar ise sistein destekli metionin k›s›tl› diyet, folat ve vitamin B12ile tedavi edilme- lidir (4-8,12). Betain metil donörüdür, homosisteini meti- onine dönüfltürerek etki eder ve ek tedavi olarak kullan›la- bilir. Antiplatelet tedavi serebral infarkt öyküsü olan tüm homosistinürili hastalara verilmelidir (5-8,12). Hiperhomo- sisteinemiyi azalt›c› yaklafl›m›n ömür boyu kullan›m› vaskü- ler riskin belirgin olarak azalmas›n› sa¤lar (7,8). Olgumuza da, günlük piridoksin, folik asit, vitamin B12, ASA 100 mg/gün ve betain tedavisi baflland›. Yüksek homosistein düzeyinin epileptik nöbetleri indükledi¤i bilinmektedir (7,13-15). Glutamat ve di¤er eksitatör aminoasitlerin (sülfür tafl›yan aminoasitler gibi) epileptik nöbetlerin bafl- lat›lmas› ve yay›l›m›nda rol oynad›klar› düflünülmektedir (13-15). Konjenital kobalamin eksikli¤ine yönelik yap›lan çal›flmalarda sülfür tafl›yan aminoasitlerden olan homo- sistein ve onun metabolik ürünü homosisteik asidin kon- vülziyonu indükledi¤i gösterilmifltir (14). Homosistinüriye özgü bir elektroensefalografi paterni yoktur (15). Olgu- muzda; epileptik nöbet ile baflvurmufl olan hastan›n kra- niyal görüntülemesi normal oldu¤u için ileri tetkik yap›l- mam›fl ve üç y›l sonra bilateral internal karotis arter ok- lüzyonu saptanm›flt›r.
Sonuç olarak; çocukluk ça¤›nda izlenen bilateral karo- tis oklüzyonu olgular›nda diseksiyon, Moya-Moya sendro- mu gibi bilinen sebepler yan›nda homosistinüri de akla gelmelidir. Homosistinüride emboli, diseksiyon gibi akut inme sebepleri yan›nda ilerleyici darl›k ve sonucunda ok- lüzyonla giden yavafl inme süreçlerinin de görülebilece¤i ak›lda tutulmal›d›r.
108
Yavuz Demiray D, Albayram S, Yalçınkaya C, Haşıloğlu Z. Homocystinuria and Carotid Artery Occlusion
Turk Norol Derg 2011;17:106-109
109 Turk Norol Derg 2011;17:106-109
Homosistinüri ve Karotis Arter Oklüzyonu Yavuz Demiray D, Albayram S, Yalçınkaya C, Haşıloğlu Z.
KAYNAKLAR
1. Lynch JK. Cerebrovascular disorders in children. Curr Neurol Neurosci Rep 2004;4:129-38.
2. Amlie-Lefond C, Bernard TJ, Sébire G, Friedman NR, Heyer GL, Lerner NB, et al; International Pediatric Stroke Study Group.
Predictors of cerebral arteriopathy in children with arterial isc- hemic stroke: results of the International Pediatric Stroke Study. Circulation 2009;119:1417-23. Epub 2009 Mar 2.
3. Paonessa A, Limbucci N, Tozzi E, Splendiani A, Gallucci M. Ra- diological strategy in acute stroke in children. Eur J Radiol 2010;74:77-85. Epub 2009 Feb 11.
4. Kalidas K, Behrouz R. Inherited metabolic disorders and cereb- ral infarction. Expert Rev Neurother 2008;8:1731-41.
5. Wilcken DE, Wilcken B. The natural history of vascular disease in homocystinuria and the effects of treatment. J Inherit Metab Dis 1997;20:295-300.
6. Mudd SH, Skovby F, Levy HL, Pettigrew KD, Wilcken B, Pyeritz RE, et al. The natural history of homocystinuria due to cystathi- onine beta-synthase deficiency. Am J Hum Genet 1985;37:1-31.
7. Yap S. Classical homocystinuria: vascular risk and its preventi- on. J Inherit Metab Dis 2003;26:259-65.
8. Yap S, Naughten ER, Wilcken B, Wilcken DE, Boers GH. Vascu- lar complications of severe hyperhomocysteinemia in patients with homocystinuria due to cystathionine beta-synthase defici- ency: effects of homocysteine-lowering therapy. Semin Thromb Hemost 2000;26:335-40.
9. Lu CY, Hou JW, Wang PJ, Chiu HH, Wang TR. Homocystinuria presenting as fatal common carotid artery occlusion. Pediatr Neurol 1996;15:159-62.
10. Suzuki K, Murakami K, Tomita T, Suzuki Y, Takahashi N, Kurahas- hi K, et al. A case of young adult presenting with cerebral infarc- tion caused by homocystinuria. No To Shinkei 2004;56:781-4.
11. Schievink WI, Michels VV, Piepgras DG. Neurovascular manifes- tations of heritable connective tissue disorders. A review. Stro- ke 1994;25:889-903.
12. Matté C, Mackedanz V, Stefanello FM, Scherer EB, Andreazza AC, Zanotto C, et al. Chronic hyperhomocysteinemia alters an- tioxidant defenses and increases DNA damage in brain and blood of rats: protective effect of folic acid. Neurochem Int 2009;54:7-13. Epub 2008 Oct 14.
13. Zieminska E, Lazarewicz JW. Excitotoxic neuronal injury in chro- nic homocysteine neurotoxicity studied in vitro: the role of NMDA and group I metabotropic glutamate receptors. Acta Neurobiol Exp (Wars) 2006;66:301-9.
14. Mares P, Folbergrová J, Langmeier M, Haugvicová R, Kubová H. Convulsant action of D, L-homocysteic acid and its stereoi- somers in immature rats. Epilepsia 1997;38:767-76.
15. Biancheri R, Cerone R, Rossi A, Schiaffino MC, Caruso U, Min- niti G, et al. Early-onset cobalamin C/D deficiency: epilepsy and electroencephalographic features. Epilepsia 2002;43:616-22.
Yaz›flma Adresi/Address for Correspondence Dr. Derya Yavuz Demiray
‹stanbul Üniversitesi Cerrahpafla T›p Fakültesi Nöroloji Anabilim Dal›
Fatih, ‹stanbul/Türkiye
E-posta: [email protected]
gelifl tarihi/received 15/01/2010 kabul edilifl tarihi/accepted for publication 27/10/2010
