ÖZET
Bizi yabanc› sald›r›lara karfl› koruma görevini üstlenmifl olan immün sistem, ifllevini tamamlay›p, sald›rgan› y›k›ma u¤ratt›ktan sonra aktivitesine son vermektedir. Gereksiz yere ya da gere¤inden uzun süre çal›flmaya devam etmesi durumun- da konak için zararl› etkiler do¤uracak olan immün yan›t›n durdurulmas›nda bir dizi molekül, reseptör ve hücre görev yapar.
Bu yaz›da söz konusu denetim mekanizmalar› konusunda son y›llarda kaydedilen geliflmeler özetlenerek immün sistemin na- s›l durduruldu¤u tart›fl›lm›flt›r.
Anahtar sözcükler: immün sistem, immünoregülasyon
SUMMARY
How Does Immune System Stop after Completing its Mission: An Example of Viral Immunity
Immune system ceases its activity after fighting and protecting the organism from foreign invaders. Series of cells, mo- lecules and receptors play a role in inhibing the immune response after it finishes its mission of clearing the body from inva- ders. Unnecessary prolonged immune response can cause damage to the organism. In this article most recent studies on con- trol mechanisms of immune system have been summarized.
Keywords: immune response, immunregulation
GÖREV‹N‹ TAMAMLAYAN ‹MMÜN YANIT NASIL DURUR ? (Viral immünite örne¤i)
Selim BADUR
Istanbul T›p Fakültesi, Mikrobiyoloji ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dal›, Viroloji ve Temel ‹mmünoloji Bilim Dal›, ‹STANBUL
selimbadur@hotmail.com
ANKEM Derg 2008;22(Ek 2):106-109
Bir dizi farkl› ifllevinin yan› s›ra, immün sistemin bizleri mikroorganizmalar›n neden ol- du¤u infeksiyon hastal›klar›ndan korumada rol oynad›¤›n› biliyoruz. Söz konusu etkenlere kar- fl› mücadelede do¤al direnç ve özgül ba¤›fl›kl›k olarak tan›mlanan ve tamamen kuramsal bir yaklafl›mla birbirlerinden ayr›lan; asl›nda daya- n›flma içinde ve birbirlerine katk›da bulunarak çal›flan iki mekanizma, savunma sistemini olufl- turmaktad›r. Teknolojik geliflmeye paralel ola- rak her iki immün yan›t tipinin çal›flma meka- nizmalar›n›n ayr›nt›lar› daha iyi anlafl›lmakta;
sistemde rol oynayan hücrelerin birbirleri ile nas›l haberlefltikleri ve “konufltuklar›” ortaya konmaktad›r. Bu konudaki çal›flmalar devam ederken ifllevini tamamlayan immün yan›t›n na- s›l sonland›¤›, gereksiz yere çal›flmas›n› engelle- mek ve sistemi durdurmak için hangi paramet- relerin devreye girdi¤i de yavafl yavafl daha iyi anlafl›lmaktad›r. Bu yaz›da immün yan›t› “dur-
duran” belli bafll› molekülleri ve mekanizmalar›
ele alarak, immün yan›t›n nas›l sonland›r›ld›¤›- na bakaca¤›z.
Y›llar önce immün sistemin yabanc› “düfl- mana” karfl› nas›l sald›rd›¤› incelenirken, siste- min kendimize özgü (self) antijenlere yan›t ver- meme özelli¤i ve tolerans mekanizmas› da ay- r›nt›lar› ile irdelenmifltir. Örne¤in timusda T lenfositlerinin geliflme sürecinde, “self” antijen- lere özgü hücreler y›k›ma u¤rayarak immün ya- n›t›n “kendimize” zarar verme olas›l›¤›, negatif seleksiyon uyar›nca iflin bafl›ndan yok edilmek- tedir. Böylece henüz lenfositlerin olgunlaflma aflamas›nda otoimmün hastal›klara neden olabi- lecek geliflmeler önlenmekte; bir di¤er tan›mla- mayla immün yan›t›n gereksiz ve zarar verecek flekilde çal›flmas›n›n önüne geçilmektedir. Buna karfl›n ortadan kald›r›lmas› gereken yabanc› bir antijene karfl› yan›t oluflturacak hücreler yollar›- na devam etmekte ve “temizleme” görevlerini
kademeli olarak yerine getirmektedirler. Peki sonra bu hücreler nas›l durmakta, hangi meka- nizma uyar›nca görevlerini baflar›yla tamamla- d›klar›n› anlayarak inaktif hale geçmektedirler ? Viral infeksiyonlar örne¤inden hareket edersek, genel hatlar›yla yabanc› virüse karfl›
devreye giren immün sistemde önce proinfla- matuar sitokinler ile kemokinlerin üretimi ger- çekleflmekte; inflamatuar hücreler infeksiyon oda¤›na do¤ru yönlenmekte; hücreler aras›nda gerçekleflen iflbirli¤i sonucu ifllem tamamlan- makta; örne¤in, yeni viral partiküllerin üretim merkezine dönüflmüfl olan infekte hücreler, si- totoksik T lenfositlerinin (Tc) ya da do¤al öldü- rücü (natural killer; NK) hücrelerin sald›r›s› so- nucu ortadan kald›r›lmaktad›r. ‹fllevlerini bu fle- kilde baflar›yla tamamlayan immün sistem yap›- tafllar› art›k aktivitelerine son vermelidirler. ‹s- terseniz art›k sistemin belli bafll› efektör meka- nizmalar›n›n nas›l durduruldu¤una baz› örnek- ler verelim.
1. Öncelikle bir viral etkene karfl› ilk sa- vunma sistemini oluflturacak do¤al dirence ba- kal›m ve sadece etki etti¤i hücreler üzerinde
“membran atak kompleksi (MAK)” ad› verilen delikler açarak hücrelerin lizisini; ya da aktivas- yonu sürecinde oluflan ara ürünler ile (C3a, C5b gibi) inflamasyon ve fagositoza katk› sa¤lamak- la kalmayan; ayr›ca sonraki aflamada devreye girecek özgül yan›t›n hem hümoral hem de hüc- resel mekanizmalar›na etki eden kompleman sisteminin nas›l durdu¤unu ele alal›m. Klasik olan üç farkl› yoldan (klasik, alterne ve lektin aktivasyon yollar›) aktive olabilen kompleman sistemi yaklafl›k 30 adet inaktif yap›tafl›ndan oluflmaktad›r. Bu yap›tafllar› aras›nda sistemin gereksiz yere çal›flarak organizmaya zarar ver- mesini engelleyen bir dizi regülatör molekül de yer al›r. Sistemin afl›r› ve gere¤inden uzun çal›fl- mas› doku ve hücrelere zarar verece¤inden, kompleman aktivasyonu regülatörleri(regula- tors of complement activation; RCA) olarak ta- n›mlanan bu proteinler organizmay› korumakla görevlendirilmifllerdir. Bu moleküllere örnek olarak plazmada bulunan faktör H ve C4bp’yi;
membranlarda yer alan CR1 (CD35) gibi resep- törleri ve nihayet membran kofaktör proteinle-
rini (MCP, CD46) sayabiliriz. Söz konusu mole- küller, sistemin yap›tafllar› aras›ndaki iliflkiyi keserek kompleman›n aktivasyon döngüsünde önemli ve hayati bir aflama olan C3 konvertaz oluflumunu engellerler. Ayn› RCA’lar, serin proteaz etkinli¤ine sahip faktör I kofaktörü iflle- vi görerek, enzimatik yoldan C4b ve C3b gibi yap›tafllar›n› inaktif komponentlere dönüfltü- rürler. Benzer bir aktivite DAF (CD55) üzerin- den ancak bu kez enzimatik olmayan yoldan gerçekleflir ve sonuçta C3 konvertaz yap›tafllar›
inaktive olurlar(7).
Do¤al direnç hücrelerinden olan NK hüc- releri, infekte hücreleri perforin ve granzimler arac›¤› ile y›k›ma u¤ratman›n yan› s›ra, immün yan›tta önemli ifllevlere sahip çeflitli sitokinleri (IFN-γ, GM-CSF, TNF-α, IL-5, IL-10 gibi) salg›la- yarak ve nihayet dendritik hücrelerin (DC) akti- vasyonuna katk› sa¤layarak görev yaparlar(2). Bu tip önemli ifllevlere sahip NK’lar›n etkinlik- lerini, yüzeylerinde yer alan bir dizi aktivatör ve inhibitör reseptör düzenler(4). “Killer Ig-like”
homodimerleri, CD94/NKG2 lektin benzeri he- terodimerler ve Ly49 lektin benzeri homodi- merler NK hücrelerinin inhibitör reseptörlerini olufltururlar ve infekte olmam›fl ya da NK’lar›n
“ilgi alan›na” girmeyen hücrelere (örne¤in MHC-I tafl›yanlara) sald›rmalar›n› engellerler.
Bu tip bir özellik NK hücrelerinin etki gösterip göstermemelerini belirleyen ve bir aç›dan NK’lar›n inhibisyonuna yol açan mekanizmalar olarak de¤erlendirilir.
Gelelim immün sistemde hücreler aras›
iletiflimi sa¤layan sitokinlerin çal›flma düzenine.
‹mmünokompetan hücrelerin ço¤almalar›nda, farkl›laflmalar›nda ve uyar›larak etkinlik göster- melerinde görev yapan bu moleküller, hedef al- d›klar› hücrelerin yüzey reseptörlerine ba¤lana- rak hücre içinde sinyal ileti mekanizmas›n› akti- ve ederler. K›saca SOCS proteinleri ad› verilen bir grup molekül, sitokin sinyal transdüksiyon regülatörleri olarak görev yaparlar ve sinyal ile- tisine farkl› aflamalarda müdahale ederek sito- kinlerin aktivitelerini durdururlar(5). SOCS aile- sinden proteinler günümüzde sekiz grup alt›n- da toplanmaktad›r: CIS ve SOCS1-SOCS7. Söz konusu moleküllerin etkinliklerine örnek ver- mek gerekirse: SOCS1 ve 3’ün, Toll benzeri re-
septörler (Toll-like receptors, TLR) üzerinden, DC olgunlaflma ve aktivasyon aflamas›na müda- hale ederek inhibisyona yol açt›klar›n›; ayn› mo- leküllerin tip I ve II interferonlar›n (IFN) antivi- ral ve proinflamatuar etkinli¤ini bozduklar› ve nihayet IL-12 ve IL-4’ün rol oynad›¤› Th-1/2 farkl›laflmas›na engel olarak CD4+ hücre aktivi- tesini engellediklerini söyleyebiliriz(16).
2. Gelelim ifllevlerini tamamlayan özgül ba¤›fl›kl›k yap›tafllar›n›n hangi mekanizma uya- r›nca devre d›fl› kald›klar›na. Özgül yan›t›n merkezinde, kendilerine bir antijen sunan hücre (ASH) taraf›ndan “takdim edilen” antijen uyar›- s›n› alan CD4+ T lenfositlerinin (Th) aktivas- yon aflamas› bulunmaktad›r. Bu nedenle “orkes- tra flefi” ifllevi gördü¤ü söylenen Th’lar, farkl›
sitokin paternleri üreterek, di¤er immünokom- petan hücrelerin uyar›lmas›nda hayati bir rol üstlenmifllerdir. Savunma sistemi aç›s›ndan bu denli önemli bir iflleve sahip olan Th’lerin akti- vasyon aflamas›nda: bir yandan ASH’lerin MHC-II molekülleri olu¤unda kendilerine su- nulan ifllenmifl antijen uyar›s›na (1. sinyal), öte yandan yine ASH’ler ile aralar›nda kurulacak kostimülasyon ba¤lant›lar›na (2. sinyal) gerek vard›r. Kostimülatör moleküller dendi¤inde Th’lerin yüzeyindeki CD28 reseptörü ile ASH üzerindeki B7-1 (CD80) ve B7-2 (CD86) resep- törleri ilk s›rada yer al›r. Nitekim MHC-II arac›- l›¤› ile antijen sunumu yap›lsa bile, CD28 eksik- li¤inde anerji tablosu ya da apoptozis uyar›nca y›k›m söz konusu olur ve Th uyar›s› gerçeklefl- mez. Aktivasyon için gerekli olan CD28 reseptö- rü, ifllevini tamamlayan T hücresi üzerindeki yerini CTLA-4 (CD152) molekülüne b›rakt›¤›n- da, bu kez Th’lerin art›k uyar› sinyali alamad›k- lar› ve devre d›fl› kald›klar› saptanm›flt›r(1). CD28 molekülü ile % 30 oran›nda homoloji gös- teren CTLA-4 reseptörünün devreye girmesi, sonuçta immün yan›t›n sonlanmas›na yol açar.
CTLA-4’ün, Th’lerin aktivasyonu için ortamda bulunmas› gereken IL-2 üretimini ve IL-2 resep- tör ekspresyonunu bask›layarak, ayr›ca T hücre- lerinin geliflimini G1 faz›nda bloke ederek etki gösterdikleri kabul edilir. Ayr›ca CTLA-4’ün: T hücre reseptörünün (THR) ifllerli¤ini bozarak, THR-CD28 aras›ndaki iliflkiye müdahale ederek
ve nihayet CD28 sinyalini etkisiz k›larak inakti- vasyona yol açt›¤› öne sürülmüfltür(14). Bu ara- da son olarak B7-CD28 ailesinden “programlan- m›fl ölüm reseptörü-1” (programmed death-1, PD-1) ve iki ligand›n›n (PD-1L ve PD-2L) etkile- fliminin de immün yan›t inhibisyonuna neden oldu¤u saptanm›fl; söz konusu iliflkinin HIV baflta olmak üzere bir dizi infeksiyon hastal›¤›n- da Tc etkinli¤ini bask›layarak süregen sürecin bafllamas›na neden oldu¤u kabul edilmifltir(10).
Özgül yan›t›n iflleyifli sadece CTLA-4 ör- ne¤indeki gibi baz› inhibitör reseptörlerin dev- reye girmesi ile sonlanmaz. ‹mmünokompetan hücreler aras›nda, y›llar önce süpressör T lenfo- sitleri olarak adland›r›lm›fl olan, günümüzde ise regülatör T hücreleri (Treg) olarak isimlendiri- len bir grup hücre yer al›r(11). 1995 y›l›nda ilk kez CD4+ hücrelerin % 10’unda IL-2R α zinciri (CD25) tafl›yan bir özel grup saptanm›fl ve ve otoreaktif T hücrelerinin denetleme özellikleri belirlenmifltir. Daha sonra Tregolarak isimlendi- rilen bu grup hücrenin homojen bir topluluk ol- mad›¤›; bir k›sm› (do¤al Treg’ler) direkt olarak timustan kaynaklan›rken, bir di¤er grubun (uyar› sonucu oluflan Treg’ler) naif CD4+ veya CD8+hücrelerden antijen ile temas sonras› orta- ya ç›kt›klar› gösterilmifl; do¤al olanlar›n: CD4+ CD25+ FOXP3+ fenotipinde; antijen ile uyar›
sonras› beliren CD4+CD25-hücrelerin ise ken- di aralar›nda Th3ve TR1olarak adland›r›lmala- r›na karar verilmifltir(8). Söz konusu hücrelerin baz› özelliklerine bakt›¤›m›zda: bir transkripsi- yon faktörü olan FOXP3’ün do¤al Treg’lerin önemli bir yüzey mark›r› oldu¤u; bu hücrelerin CD25- T hücre proliferasyonunu inhibe ettikle- ri; ve etkilerini yüzeylerinde tafl›d›klar› inhibis- yon reseptörünün (CTLA-4) yan›s›ra, salg›la- d›klar› TGF-β ve IL-10 üzerinden gerçeklefltir- dikleri görülmektedir. Ad› geçen sitokinlerin üretimi Th3 ve TR1 hücreleri için de geçerli bir özelliktir ve bunlar arac›l›¤› ile Th1, Th2 ve CD8+hücrelerin bask›lanmas›na yol açarlar. Bu arada Treg etkinli¤inin belirtildi¤i gibi sitokin- ler üzerinden gerçekleflmesinin yan› s›ra, söz konusu hücrelerin TLR aflamas›na müdahale ederek de inhibisyon yapabilecekleri ileri sürül- müfltür(12).
Regülatör hücreler dendi¤inde sadece T
hücreler düflünülmemelidir. Son y›llarda k›saca NKT olarak tan›mlanan özel bir T hücre grubu- nun da otoimmün reaksiyonlar› önlemede dev- reye girdikleri; bu hücrelerin klasik olarak NK hücrelerinde bulunan yüzey reseptörlerinin ya- n› s›ra THR’üne de sahip olduklar› saptanm›fl- t›r(6).
Yukar›da de¤indi¤imiz belli bafll› regüla- tör reseptör ve hücre d›fl›nda: miyeloid hücreler yüzeyinde yer alan sinyal-regülasyon protein ailesinin (signal-regulatory protein family;
SIRP) membranda bulunan regülatör proteinler olarak görev yapt›klar›(3); anerjik T hücrelerinde eksprese olan anti-proliferatif gen ailesinden Tob genininT hücre proliferasyonunu ve sito- kin transkripsiyonunu bask›lamada rol oynad›-
¤›(15); antijen ba¤lama özelli¤ine sahip Fcγ re- septörlerinin (FcγγR), antikorlar› ba¤layarak im- mün kompleksler üzerinden immün yan›t regü- lasyonunda etkili olduklar›(9); ve nihayet sema- forinler denilen yeni saptanan bir grup immü- noregülatör proteinin, immün sistemin iflleyi- flinde organizatör görevi yapt›klar› saptanm›fl- t›r(13).
Sonuç olarak y›llardan beri efektör meka- nizmalar› üzerinde durulan ve bizleri “yabanc›
sald›r›s›na” karfl› koruyan immün sistemin iflle- vini yerine getirmesini takiben, bir dizi mole- kül-reseptör-hücre grubunca durduruldu¤u ve ifllevsiz k›l›nd›¤› anlafl›lmakta; bu tür regülas- yon etkinli¤inde rol oynayan parametrelere ait bilgi birikimi her geçen gün daha da zenginlefl- mektedir.
KAYNAKLAR
1. Alegre M-L, Frauwirth KA, Thompson CB: T-cell regulation by CD28 and CTLA-4, Nature Rev Im- munol 2001;1(1):220-8.
2. Andoniou CE, Andrews DM, Delgi-Espoti M: Na- tural killer cells in viral infection: more than just
killers, Immunol Rev 2006;214:239-50.
3. Barclay AN, Brown MH: The SIRP family of re- ceptors and immune regulation, Nature Rev Im- munol 2006;6(6):457-64.
4. Kirwan SE, Burshtyn DN: Regulation of natural killer cell activity, Curr Opin Immunol 2007;19(1):46-54.
5. Kubo M, Hanada T, Yoshimura A: Suppressors of cytokine signaling and immunity, Nat Immunol 2003;4(12):1169-76.
6. La Cava A, Van Kaer L, Shi F-D: CD4+ CD25+
Tregs and NKT cells: regulators regulating regu- lators, Trends Immunol 2006;27(7):322-7.
7. Lee SH, Jung JU, Means RE: Complementing viral infection: mechanisms for evading innate immu- nity, Trends Microbiol 2003;11(10):449-52.
8. Mills KH: Regulatory T cells: friends or foe in im- munity to infections ?, Nat Rev Immunol 2004;4(11): 841-55.
9. Nimmerjahn F, Ravetch JV: Fcgamma receptors as regulators of immune responses, Nat Rev Im- munol 2008;8(1):34-47.
10. Sauce D, Almeida JR, Larsen M et al: PD-1 expres- sion on human CD8 T cells depends on both state of differentiation and activation status, AIDS 2007;21(15):2005-13.
11. Shevach EM: CD4+ CD25+ suppressor T cells:
more questions than answers, Nat Rev Immunol 2002;2(6):389-400.
12. Sutmuller RP, Morgan ME, Netea MG, Grauer O, Adema GJ: Toll-like receptors on regulatory T cells: expanding immune regulation, Trends Im- munol 2006;27(8):387-93.
13. Suzuki K, Kumanogoh A, Kikutani H: Semapho- rins and their receptors in immune cell interacti- ons, Nature Immunol 2008;9(1):17-23.
14. Teft WA, Kirchhof MG, Madrenas J: A molecuar perspective of CTLA-4 function, Annu Rev Im- munol 2006;24:65-97.
15. Tzachanis D, Freeman GJ, Hirano N et al: Tob is a negative regulator of activation that is expressed in anergic and quiescent T cells, Nat Immunol 2001;2(12):1174-82.
16. Yoshimura A, Naka T, Kubo M: SOCS proteins, cytokine signalling and immune regulation, Nat Rev Immunol 2007;7(6):454-65.
