Apoptozis ve Kardiyovasküler Hastal›klar
Dr. Hakan Kültürsay, Dr. Meral Kay›kç›o¤luEge Üniversitesi T›p Fakültesi Kardiyoloji Anabilim Dal›, ‹zmir
Apoptozis Nedir?
S›kl›kla programl› hücre ölümüne eflde¤er olarak kabul edilen apoptozis, çok hücreli organizmalar›n ge-netik flifrelerinde bulunan “hücre intihar›” programla-r›n›n geliflimsel ve/veya çevresel uyar›mlarla etkinlefl-mesi sonucu ortaya ç›kan, geliflim ve farkl›laflma s›ra-s›nda organ yap›s› ve ifllevlerinin aktif de¤iflimini sa¤la-yan fizyolojik hücre ölümü olarak tan›mlanmaktad›r (1). Bir baflka deyiflle, hücrelerin, popülasyonun geri kalan›n›n iyili¤i gerektirdi¤inde herediter olarak kendi-lerinde varolan intihar program›n› devreye sokarak programl› bir flekilde, çevreye hiç zarar vermeden ya-flamlar›n› yitirmelerine denir. Yunanca’da “a¤açlar›n yapraklar›n› dökmesi” anlam›na gelen apoptozis, ilk kez biyomedikal literatürde 1972 y›l›nda Kerr taraf›n-dan “mitozun karfl›t anlam›” olarak kullan›lm›flt›r (2). Apoptozis, bugüne dek bildi¤imiz tek tip hücre ölümü olan nekrozdan oldukça farkl›d›r (fiekil 1). Nekrozda, akut hücre hasar›n› takiben hücre ve organellerinin fli-flip lizise u¤rad›¤› pasif ve patolojik bir hücre ölümü söz konusudur. Nekroz, eksternal güçlerin etkisi ile ko-ruyucu mekanizmalar›n devreye girmesine f›rsat ver-meyecek flekilde geliflir. Nekrozda zarar gören esas he-def organel, hücrenin enerji kayna¤› olan
mitokondri-yumdur. Nekroz s›ras›nda hücrenin su ile fliflerek patla-mas› sonucunda ortama hücre içeri¤indeki molekülle-rin ç›kmas› ile inflamatuvar yan›t oluflur. Apoptozis ise nekrozdan farkl› olarak aktif ifllev gerektiren genetik kontrollü bir süreçtir. Apoptozis s›ras›nda hücre büzü-flür ve 1 saatten k›sa bir sürede hacminin %30’nu kay-beder. Mitokondriyum morfolojik olarak sa¤lamd›r, ancak burada esas hasarlanan hedef organel, hücre çekirde¤idir. Nukleusta kromatin yo¤unlafl›r ve DNA parçalan›r. Bu DNA parçalar› hücre zar› ile kapl›d›r (apoptotik cisimcikler) ve ortamdan çevredeki hücreler taraf›ndan fagositozla uzaklaflt›r›l›rlar. Apoptozis s›ra-s›nda hücre içeri¤i ortama ç›kmad›¤›ndan inflamatu-var bir yan›t geliflmez. Apoptozun afl›r› oldu¤u durum-larda ortamdaki makrofajlar apoptotik cisimcikleri ye-terli fagositozla temizleyemezlerse bunlar degrade olarak sekonder nekroza u¤rayabilirler ve inflamasyo-na yol açabilirler (3).
Programlanm›fl hücre ölümü, embriyogenezis, or-gan involüsyonu (örn:timus), immünolojik reaksiyonlar ve diferansiye hücrelerin yaflam sürelerinin sonlanmas› gibi bir çok fizyolojik olayda yer almaktad›r (1). Ayr›ca de¤iflik hücre tiplerinde farkl› çevresel uyar›lar apopto-zisi bafllatabilir. Hemen hemen tüm hücrelerde iyoni-zan radyasyon, inflamatuvar sitokinler, immunoregü-latuvar sitokinler, oksidatif stres, redoks potansiyelin-de potansiyelin-de¤ifliklikler, büyüme faktörleri veya trofik faktörle-rin ortamdan kaybolmas›, mekanik stres apoptozisi bafllatabilmektedir (1,3-4). Apoptozis reaktif oksijen
Özet: Apoptosis, genetik olarak programlanm›fl hücre ölümü olarak tan›mlanmaktad›r. Apoptotik hücre ölü-mü, kalbin gelifliminde ve kalp hastal›klar›n›n patogenezinde önemli bir role sahiptir. Bu derlemede, kardiyo-vasküler dokularda hücre ölüm program›n›n belirgin özellikleri üzerinde durulmufltur. Özellikle apoptozise u¤-rayan hücreyi etkileyen baz› ekstrensek ve interensek faktörlerin modifikasyonu ile kardiyovasküler hastal›k-lar›n progresyonu önlenebilmektedir. Bu yaz›da, apoptozisin kalp hasal›khastal›k-lar›n›n patogenezindeki rolü ve bu konudaki güncel bilgilerin klini¤e nas›l uygulanabilece¤i aktar›lmaya çal›fl›lm›flt›r. (Anadolu Kardiyol Derg, 2002; 4: 323-9)
Anahtar Kelimeler: Apoptozis, kardiyovasküler hastal›klar.
Yaz›flma Adresi: Dr. Meral KAYIKÇIO⁄LU Gediz Cad. 11/2 Bornova, ‹zmir. 35040 Tel: 0.232 3742695, Faks: 0.232 3746618 E-mail: omkay @ superonline.com
radikalleri ile uyar›labilir. Antioksidan enzimlerin azal-mas›, apoptozisin uyar›lmas›ndan sorumlu hücresel re-aktif oksijen radikallerin art›fl›na neden olabilir (3).
Apoptozis fetusta normal doku gelifliminin temel özelli¤idir (1). Normal eriflkin dokular›nda ise hücre büyümesi ve apoptozis bir denge içindedir. Bu den-genin biri lehine bozulmas› çeflitli patolojilere yol aç-maktad›r. Genetik hücre ölüm program›n›n hatal› ekspresyonu veya apoptotik hücre ölüm program›n›n eksik uygulanmas› çeflitli karsinom, otoimmün hasta-l›klar›n ve viral infeksiyonlar›n patogenezinde rol oy-namaktad›r (1,3-4).
Apoptozisin Düzenlenme ve
Etki Mekanizmas›.
Evrim sürecinde, programlanm›fl hücre ölümünün insektlerden memelilerin evrimine kadar korunmufl olan genlerle ortak bir yolla düzenlendi¤i belirlenmifl-tir (1). Apoptozis, aktif enerji gerekbelirlenmifl-tiren bir süreçbelirlenmifl-tir. Apoptozis s›ras›nda çeflitli genlerin kodlad›¤› baz› pro-teinler hücre içinde aktif veya inaktif hale gelirler (4-5). Bugüne kadar saptanm›fl en az 30 protein ve bir o ka-dar da apoptoziste olas› rolü düflünülen protein vard›r. Bu proteinlerden en bilinenleri Tablo 1’de gösterilmifl-tir. Apoptozis Bcl-2 grubu dimerize proteinler taraf›n-dan kontrol edilir. Bcl-2 geni, bir proto-onkogendir. Ba-z› antiapoptotik (bcl-2, bcl-xl...) ve pro-apoptotik (bax, bad...) proteinler bu grupta yer almaktad›r. Çal›flma-larda “Bcl2/Bax” oran› “death switch” (ölüm anahtar›) olarak de¤erlendirilmektedir. Apoptozisle ilgili di¤er önemli bir protein de p53 geni ile iliflkilidir. ‹nsan p53 tümor bask›lay›c› geninin sentezletti¤i bir fosfoprote-in, do¤rudan DNA’ya ba¤lanabilmekte ve de¤iflik hüc-resel veya viral proteinlerle iliflkiye girebilmektedir. p53 geni, insan malignitelerinde en s›k mutasyonu
göste-rilmifl gendir. Aberan hücre büyümesi ve hücre bölün-mesini azalt›c› önemli görevleri olan bu onko-supresör gen, DNA hasar› ile aktive olur ve apoptozisi bafllata-bilir. Ölüm reseptörü (death receptor) olarak adland›-r›lan bir membran proteini olan Fas antijeni, apoptozi-sin di¤er bir kilit noktas›n› oluflturmaktad›r. Fas antije-ninin hücre yüzeyinde ilgili ligand›na ba¤lanmas› ile intra-sitoplazmik FADD (Fas ile iliflkili hücre ölümü zin-ciri) kompleksi olufltu¤u gösterilmifltir (5). Fas antijeni, inaktif halde miyositlerde ve aterosklerotik plaklarda bulunmaktad›r. Apoptozis s›ras›nda hücre fragmen-tasyonunu sa¤layan proteolitik enzim ailesine kaspaz-lar (Caspases) ad› verilmektedir (4-5). Yap›kaspaz-lar›nda siste-in içeren bu enzimler tüm hücrelerde siste-inaktif pro-enzim halinde bulunurlar. Ölüm sinyalini bafllatan enzimler olarak da kabul edilen kaspazlara karfl› çeflitli virüsler-de kaspaz inhibitörleri saptanm›flt›r.
Apoptozisin Saptanmas›.
Apoptozisle ilgili çal›flmalar h›zla artmas›na karfl›n apoptozisi saptamak ve de¤erlendirmek pek kolay ol-mamaktad›r (4). Özellikle tek bir hücrede apoptozis olay› saatler içerisinde geliflti¤inden apoptotik süreçte-ki hücreyi morfolojik olarak tan›mak ve kantifiye et-mek zordur (6). Genellikle çal›flmalar›n güvenilirli¤ini art›rmak amac›yla farkl› yöntemlerin birkaç›n›n birlikte kullan›lmas› önerilmektedir (1). Apoptotik hücredeki morfolojik de¤ifliklikleri saptamak için ›fl›k mikrosko-bu, elektron mikroskomikrosko-bu, “Flow-cytometry” kullan›l-maktad›r. Yine çeflitli sitoplazmik de¤ifliklerin saptan-mas› (örne¤in kaspaz aktivitesinin, hücreye kalsiyum ak›fl›n›n veya mitokondri disfonksiyonunun ölçülmesi), membran de¤iflikliklerinin belirlenmesi (örne¤in membran geçirgenli¤inin de¤iflmesi), apoptoz süre-cinde veya regülasyonunda görevli çeflitli proteinlerin kanda veya dokuda düzeyinin ölçülmesi (örn:Bcl2/Bax oran›...), DNA parçalanmas›n›n çeflitli özel immünohis-tokimyasal boyalarla saptanmas› bu yöntemler aras›n-Apoptozis ve nekrozun farkl›l›klar›
Nekroz -hücre zar›nda parçalanma -vital boyu tutulumu -rastgele DNA fragmantasyonu Fagositoz Apoptozis apoptotik cisimcik apoptotik cisimcik Normal hücre -hücrede fliflme -ATP azalmas› -Ca art›fl› -hücre büzüflmesi -kromatin ve sitoplazmada yo¤unlaflma
fiekil 1: Apoptozis ve nekrozun morfolojik farkl›l›klar›.
(Cotran RS, Kumar V, Collins T, editors. Robbins Pathology of Disease. Philadelphia: Saunders; 1999.p.18 uyarlanm›flt›r
Art›ranlar Azaltanlar
• FAS (CD-95) • Bcl-2 ile iliflkili proteinler (BHRF-1, bcl-xL)
• p53 • Soluble fas
• Nurr77 • Ras
• Glikokortikoid reseptör • Crm-A
• C-myc • p35
• ‹nterlökin konverting enzim (‹CE ve benzerleri)
• Bcl-2 ile iliflkili proteinler (Bad, Bax, Bak, Bcl-xs)
da say›labilir. Bütün bu yöntemler içinde en s›k rastla-nan yöntemler DNA’daki de¤iflikliklere dayal› olan “DNA agarose gel electrophoresis” ve TUNEL (termi-nal deoxytransferase mediated bio-dUTP nick end la-beling) boyas› ile formalinde fikse edilmifl materyalde yap›lan mikroskobik incelemedir (7). Son dönemde kullan›lan önemli ve güvenilir bir baflka metod ise An-nexin-V boyas› uygulamas›d›r (8). Bu boya, hücre du-var›n›n d›fl yüzeyinde fosfatidil serinin varl›¤›n› göster-mektedir. Normalde hücrelerin d›fl yüzeyinde fosfatidil serin yoktur, ve sadece apoptotik cisimciklerde fosfa-tidil serin hücre yüzeyine geçmektedir (9).
Kardiyovasküler Sistemde Apoptozis
Apoptozis s›kl›kla hücre siklusunda progresyon gösteren hücrelerde olur. Bu nedenle terminal diffe-ransiye olmufl kardiyak hücrelerde oluflmayaca¤› dü-flünülmüfltür (10). Ancak hayvan ve insanlarda post-mortem çal›flmalar ve endomiyokardiyal biyopsi so-nuçlar› miyokardda da apoptozisin görülebilece¤ini ortaya koymufltur. Normalde kardiyovasküler sistemin normal embriyonik geliflimi s›ras›nda apoptozis yo¤un olarak meydana gelirken eriflkinlerde apoptozis meka-nizmalar›, kalpte inaktif halde bulunur (11). Çeflitli kardiyak ve vasküler hastal›klarda apoptozis mekaniz-malar›nda bozukluklar gösterilmifltir (tablo 2)
‹leti Sistemi Hastal›klar›nda Apoptozis
‹leti sisteminde postnatal dönemde elektriksel sta-bilitenin sa¤lanmas› amac›yla morfogenez geliflir. At-riyoventriküler dü¤üm veya His demetinin fötal mor-folojik yap›s› eriflkin yap›s›na dönüflürken fötal sinüs dü¤ümünde görülen miyofibrillerden fakir miyositler yerlerini kollajenden zengin hücrelere b›rak›rlar ve apoptozisle ortadan kald›r›l›rlar, iflte apoptozisin ye-tersiz kald›¤› durumlarda do¤um sonras› fötal morfo-lojinin devam› genelde ani ölümle sonuçlanabilen pa-tolojilere yol açabilmektedir (11-12). Bu dönemde ile-ti yollar›nda görülebilen yetersiz apoptozis “Wolf Par-kinson White” gibi aberan ileti yollar›na ait patolojile-ri getirebilmektedir (13). Sa¤ ventiküle ait çeflitli pa-tolojilerde de apoptozis mekanizmalar›nda bozukluk-lar saptanm›flt›r (11). Normalde postnatal dönemde sa¤ ventrikülde “disuse atrophy” nin gerçekleflmesi Bcl-2 genlerinin down-regülasyonu yani apoptozisle sa¤lanmaktad›r (11,14). Sa¤ ventrikülde görülen apoptozisin afl›r› art›fl›n›n Uhl anomalisine yol açt›¤› gösterilmifltir (15-16). Uhl anomalisinde sa¤ ventrikü-lün histolojik olarak non-inflamatuvar destrüksiyonu
söz konusudur. Etiyolojisi bilinmeyen bu hastal›kta, çok erken yaflta ölümle sonuçlanan sa¤ kalp yetersiz-li¤i geliflmektedir. Aritmojenik sa¤ ventrikül displazisi de histolojik olarak Uhl anomalisine benzeyen bir di-¤er sa¤ ventrikül patolojisidir (17-18). Buradaki tek fark sa¤ ventriküldeki tutuluflun jeneralize de¤il odak-lar halinde (fokal) olufludur. Aritmojenik sa¤ ventrikül displazisinde de apoptoziste bir art›fl meydana gel-mekte, ölmekte olan sa¤ ventrikül miyositleri geçici olarak spontan otonomisite kazanmakta veya yan›t-s›z, kas›lmayan bölgeler oluflturarak fokal re-entran taflikardiler için kaynak olmaktad›rlar. Her iki patoloji-de patoloji-de normal sa¤ ventrikül gelifliminpatoloji-de fizyolojik olan apoptozisi bitiren sinyal sisteminin devreye girmeme-si söz konusudur (11). Afrika’da familyal olarak rast-lanan progresif kalp blo¤u ve fatal aritmilerle seyre-den Brink Sendromunda ise sinüs dü¤ümü ve atriyo-ventriküler dü¤ümde selektif apoptozise ba¤l› dest-rüksiyon oldu¤u gösterilmifltir (19-20). Benzer bir destrüksiyon Brugada sendromlu hastalar›n post-mortem histolojik incelemelerinde de ortaya konmufl-tur (11,21). Potasyum kanallar›nda fonksiyon bozuk-lu¤u olarak de¤erlendirilmeye bafllanan Uzun QT Sendromunda da apoptozisten söz edilmektedir (11). Uzun QT Sendromlu olgulara ait sinus dü¤üm-lerinin histolojik incelemesinde dü¤ümde nekroz ol-maks›z›n fokal non-inflamatuvar dejenerasyon, lokal intranodal ve perinodal kardiyonöropati bulundu¤u saptanm›flt›r (22-24). Daha sonraki çal›flmalar da Uzun QT’li olgularda pleomorfik mikromitokondrozis ve sinoatriyal hücre apoptozis bulgular›n› destekle-mifltir (24). Tüm bu sonuçlardan anlafl›laca¤› gibi
fo-Vasküler duvarda Miyokardda
• Ateroskleroz • Akromegalik kardiyomiyopati • Diyabetes mellitus • Aritmojenik sa¤ ventrikül
displazisi
• Hipertansiyon • Kardiyak allogreft reddi. • Vasküler allogreft reddi • Kardiyak geliflim bzk • Vasküler geliflme bzk • Down Send. • Vasküler yeniden • Hibernasyon
biçimlenme • Restenoz • Önkoflullanma • Yeniden biçimlenme • Reperfüzyon hasar› • Chagas miyokarditi • Konj AV blok
• Akut miyokard infaktüsü • Hipertansif kalp hastal›¤› • Kalp yetersizli¤i
• Koroner greft vaskülopatisi • Viral miyokardit
kal sessiz bir apoptotik odak t›pk› nekrotik hücreler gibi ileti sistemini etkileyerek aritmi veya bloklara yol açabilmektedir (11).
‹skemik Kalp Hastal›klar›nda Apoptozis
Edinsel miyokard hastal›klar›nda apoptozis ilk kez bir hematolojik patoloji olan trombotik trombosito-penik purpura nedeniyle ölen olgular›n kalplerinde gösterilmifltir (25). Trombotik trombositopenik pur-pura olgular›nda ufak arter ve kapiller düzeyinde epi-zodik t›kanmalardan dolay› nekroza ulaflmayan fokal apoptotik hücre ölümlerinin oldu¤u anlafl›lm›flt›r. Bu bulgular daha sonra hayvanlarda deneysel iskemi modellerinde de elde edilmifltir (26). ‹skemik miyo-kardda bcl-2, Fas, Bax ekspresyonunda art›fl saptan-m›flt›r (11-27). Hafif iskemi tüm hücrelerde oldu¤u gi-bi miyositlerde de apoptozise yol açarken, a¤›r iske-mi nekrozla sonuçlanmaktad›r (3,11). Hiberne iske- miyo-kard bölgelerinde de apoptozis gösterilmifltir (28). K›-sa aral›kl› iskemiler sonras›nda reperfüzyonla geliflen iskemik önkoflullanman›n kal›c› hasar› azaltmas›nda apoptozisin önlenmesinde rolü olabilece¤i gösteril-mifltir (29-30). Miyokard infarktüsünde ise infarktüs bölgesinde her iki hücre ölüm tipi de bir arada görül-mektedir (11). ‹nfarktüs dokusunda hem erken dö-nem, hem de geç dönemde histolojik olarak apopto-zis gösterilmifltir (31). ‹nfarktüs bölgelerinde histolo-jik olarak da heterojen bir görüntü olmakla birlikte apoptozis, en yo¤un olarak infarktüsü s›n›rlayan böl-gede izlenmektedir (11). ‹nfarktüsten sorumlu arter aç›k olsa da peri-infarkt bölgedeki apoptoz yo¤unlu-¤unun devam etti¤i saptanm›flt›r (32). ‹nfarktüs son-ras›nda bu derece yo¤un apoptotik hücre görülmesi, araflt›r›c›lar› deneysel modellerde antiapoptotik ajan-lar› kullanmaya yönlendirmifltir ve kaspaz inhibitörleri ile hayvan modellerinde infarkt alan›n›n büyüklü¤ün-de azalma sa¤lanm›flt›r (11).
Kalp Yetersizli¤inde Apoptozis
Kalp yetersizli¤inde apoptozis en yo¤un araflt›r›-lan konulardan biridir. Miyokard infarktüsü, iskemi, ventriküler hipertrofi, ventriküler dilatasyon (akut/kronik volüm yükü), akromegaliye sekonder, yine hayvanlarda h›zl› ventriküler pacing sonucu ve otoimmunite (miyokardit) sonucu geliflen kalp yeter-sizlikli olgularda gerek post-mortem gerekse biyopsi çal›flmalar›nda apoptozis gösterilmifltir (10-11). Eli-mizdeki bulgular flimdilik apoptozisin kalp
yetersizli-¤inde etiyolojik bir neden mi yoksa sonuç mu oldu¤u-nu tam ayd›nlatmamaktad›r. Ancak etiyolojisi ne olursa olsun tüm kalp yetersizliklerinde apoptozis sü-reci tetiklenmifltir (33-34). Özellikle kalp yetersizli¤in-de progresif sol ventrikül disfonksiyonunun yetersizli¤in-devam eden kardiyomiyosit kayb›na ba¤l› oldu¤u hipotezi üzerinde durulmaktad›r. Deneysel olarak hipoksi, RAS aktivatörleri (Anjiotensin-II), serbest oksijen radi-kalleri, hücrede artm›fl kalsiyum yükü ve norepinefri-nin miyositlerde apoptozise yol açt›¤› gösterilmifltir (34). Kalp yetersizli¤inin progresyonunda anahtar bir role sahip oldu¤u anlafl›lan TNF-alfa reseptörlerinin de kaspazlar üzerinden in-vitro apoptozis indüksiyo-nu yapt›klar› gösterilmifltir (35). Bu bulgular kalp ye-tersizli¤inin ortaya ç›kmas›n› ve ilerlemesini önlemede apoptozisi inhibe eden bir tak›m ajanlar›n kullan›m›n› gündeme getirmektedir. Bu amaçla TNF alfa inhibi-törleri, kaspaz inhibitörleri deneysel modellerde çal›-fl›lmaktad›r. Ratlarda iskemi reperfüzyon modelinde, kaspaz inhibitörlerinin kullan›m› ile infarkt büyüklü-¤ünde azalma ve kardiyak fonksiyonlarda düzelme sa¤lanm›flt›r (36). Hayvan iskemi modellerinde ena-lapril kullan›lan köpeklerde perinfarkt bölgede apop-totik hücre say›s›nda azalma elde edilmifltir (37). Ay-r›ca beta blokerlerin de iskemiyi takiben reperfüzyon öncesinde uyguland›klar›nda apoptozisi azaltt›klar› gösterilmifltir (38). Beta-bloker, alfa-1 bloker ve anti-oksidan etkileri olan karvedilol apoptozisi %77 ora-n›nda azalt›rken non-selektif beta bloker olan propra-nololde bu oran %39 olarak saptanm›flt›r (38). Belki de kalp yetersizli¤inde beta blokerler ile elde edilen klinik sonuçlar miyosit apoptozisini azalt›c› etkilerinin de bir sonucu olabilir. Kalp yetersizli¤inde apoptozis çal›flmalar›n›n önemli bir sonucu da pozitif inotropik ajanlar›n (örn. dobutamin) miyosit apoptozisini tetik-leyici etkilerinin oldu¤unun anlafl›lmas›d›r (34,39). Bu sonuç, inotropik ajanlarla sürvide olumlu bir etki sa¤-lanamamas›n›n alt›nda yatan mekanizmay› gösteriyor olabilir.
Damar Sisteminde Apoptozis
plak ve restenotik lezyonlarda apoptozis indüksiyonu regresyona yol açmal›d›r. Ancak, artm›fl apoptozis plak stabilizasyonunu bozmaktad›r (41). Apoptozis ile plak içindeki düz kas hücreleri say›ca azalmakta, kollagen sentezi düflmekte ve sonuçta fibröz kapsülü incelmifl olan plak, stabilitesini kaybetmektedir. Yük-sek kolesterolle beslenerek deneysel ateroskleroz ge-lifltirilen tavflanlarda erken dönem ya¤l› iz lezyonlar›n-da (“fatty streak”) morfolojik olarak lezyon geliflme-den önce apoptozisin bafllad›¤› ve ateroskerotik pla-¤a do¤ru ilerleme s›ras›nda düz kas hücrelerinde apoptozisin giderek artt›¤› saptanm›flt›r (42,43). An-cak burada da artm›fl apoptozisin patolojik sürecin bir nedeni mi yoksa sonucu mu oldu¤u bilinmemek-tedir.
Damar sisteminin di¤er bir önemli hücresi olan endotel hücrelerinde de yüksek kan flekeri düzeyleri, okside LDL, oksidatif stres ve anjiyotensin-II apopto-tik ölüme yol açmaktad›r( 41). Sa¤lam damar duva-r›nda nitrik oksit apoptozisi bask›larken, aterosklero-tik duvarda DNA parçalanmas›na yol açarak apopto-zisi tetiklemektedir (44). Sonuç olarak endotel ve düz kas hücrelerinin apoptozisi plak stabilizasyonu için za-rarl›d›r. Son dönemde makrofajlar›n selektif apopto-zisinin ateroskleroza karfl› yararl› olabilece¤i düflünül-mektedir (41). Özellikle de antilipid ajanlar üzerinde yo¤un olarak çal›fl›lmaktad›r. Bunlar›n makrofaj apop-tozisini etkilemedikleri ancak plakta birikimlerini azaltt›klar› gösterilmifltir (41,45). Lipid düflürücü te-davinin apoptotik hücre ölümünde belirgin ve sabit bir azalmaya yol açt›¤› gösterilmifltir. Özellikle pro-apoptotik bir protein olan Bax düzeyi, lipid düzeyleri-nin düflürülmesine paralel olarak azalmaktad›r (41). Yine lipid düflürücü tedavi ile düz kas hücrelerindeki DNA sentezinde azalma olmazken, makrofaj DNA’s›-n›n sentezinde güçlü bir azalma olur. Bu bulgular, kli-nik olarak lipid düflürücü tedavi ile plak boyutlar›nda de¤iflme olmaks›z›n pla¤›n fibröz komponentlerinde oluflan art›flla birlikte, trombojenik e¤ilimde görülen düflmeyi k›smen aç›klayabilir (41).
Apoptotik cisimcikler yüzeylerindeki fosfatidil-se-rin nedeniyle kompleman ve trombin aktivasyonuna yol açabilirler (46). Aterosklerotik plaklarda artm›fl apoptotik cisimcikler, makrofajlarca ortamdan temiz-lenemezlerse trombojenitede art›fla yol açarak pla¤›n stabilitesini bozabilirler. Ayr›ca apoptotik hücrelerin doku faktörünün aktivitesini art›rd›klar› gösterilmifltir (47). Dolay›s› ile plak içinde apoptozisi azaltan ajan-lar, trombojenite aç›s›ndan da yararl› olmaktad›r.
Antihipertansiflerin apoptozise etkisi Normal
ar-terlerde endotel hücresi ve düz kas hücreleri düflük “turn-over” düzeyi gösterirler (40). Normal arterde hem endotel hücreleri hem de düz kas hücreleri fark-l› mekanizmalarla apoptozisten korunmaktad›r. Hi-pertansiyonda ise artm›fl düz kas hücrelerinin repli-kasyonu apoptozisle dengelenemez ve arterlerde media tabakas›nda kal›nlaflma oluflur (40). Kardiyo-vasküler yeniden biçimlenmede vazokonstriktif hu-moral faktörler (epinefrin, RAS, endotelin) hipertan-sif etkilerinden ba¤›ms›z olarak direkt mitojenik etki-lidirler ve apoptozisi inhibe ederler (48). Hipertansif-lerde anti-apototik Bcl-2 düzeylerinde art›fl saptanm›fl-t›r (48). Anjiyotensin konverting enzim inhibitörleri (enalapril, kinapril) kan bas›nc› düflürücü etkilerinden ba¤›ms›z olarak Bcl-2 düzeylerini azaltarak apoptozi-si art›r›rlar ve intimal kal›nlaflmay› önlemifl olurlar. Ca antagonistleri ise apoptozisi ancak supra famakolojik dozlarda etkilemektedirler, farkl› çal›flmalarda olumlu ve olumsuz etkileri gösterilmifltir (49).
Sonuç
Hücre fizyolojisi ve patolojisindeki temel rolü son y›llarda ortaya ç›kan apoptozisin moleküler düzeyde anlafl›lmas› tedavi yaklafl›mlar›na yeni boyutlar getire-cektir. Apoptozisin uyar›m› ve inhibisyonu, belirli kar-diyovasküler hastal›klar›n tedavisinde ve önlenmesin-de iönlenmesin-deal bir yöntem gibi gözükmektedir. Ancak klinik-te apoptozisklinik-ten yararlanabilmek için selektif dokular-da bu sürecin nas›l bafllat›labilece¤i ve nas›l sonland›-r›labilece¤ine yönelik yo¤un çal›flmalara gereksinim vard›r.
Kaynaklar
1. Alles A, Alley K, Barrett JC et al. Apoptosis: a general comment. FASEB J 1991; 5: 2127-8.
2. Kerr JFR, Wyllie AH, Currie AR. Apoptosis: a basic bi-ological phenomenon with wide-ranging implications in tissue kinetics. Br J Cancer 1972; 26: 239-57. 3. Searle J, Kerr JFR, Bishop CJ. Necrosis and apoptosis:
distinct modes of cell death with fundamentally diffe-rent significance. Pathol Ann 1982; 17: 229-59. 4. Saikumar P, Dong Z, Mikhailov V, Denton M,
Wein-berg JM, Venkatachalam MA: Apoptosis: definition, mechanisms, and relevance to disease. Am J Med 1999; 107: 489-506.
5. Park DS, Stefanis L, Greene LA. Ordering the Multiple Pathways of Apoptosis. Trends Cardiovasc Med 1997; 7: 294-301.
7. Charriaut-Marlangue C, Ben-Ari Y. A cautionary note on the use of the TUNEL stain to determine apoptosis. Neuroreport 1995; 7: 61-4.
8. van Heerde WL, Robert-Offerman S, Dumont E, et al. Markers of apoptosis in cardiovascular tissues: focus on Annexin V. Cardiovasc Res 2000; 45: 549-59. 9. Fadok VA, Savill JS, Haslett C, et al. Different
popula-tions of macrophages use either the vitronectin recep-tor or the phosphatidylserine receprecep-tor to recognize and remove apoptotic cells. J Immunol 1992; 149: 4029-35.
10. Fox JC, Patel VV. Apoptosis and cardiovascular sys-tem. ACC Curr J Rev 1998; 7: 13-5.
11. James T.N. Apoptosis in cardiac disease. Am J Med 1999; 107: 606-20.
12. James T.N. Normal and abnormal consequences of apoptosis in the human heart: from postnatal morp-hogenesis to paroxysmal arrhythmias. Circulation 1994; 90: 556-73.
13. Brechenmacher C, Fauchier JP, James TN. Persistent fetal dispersion of the atrioventricular node. Associati-on with the Wolff-ParkinsAssociati-on-White syndrome. Arch In-tern Med 1980; 140: 377-82.
14. Fisher SA, Langille BL, Srivastava D. Apoptosis during cardiovascular development Circ Res 2000; 87: 856-64.
15. Uhl HSM. Uhl's anomaly revisited. Circulation 1996; 93:1483-4.
16. James TN, Nichols MM, Sapire DW, et al. Complete heart block and fatal right ventricular failure in an in-fant. A clinicopathologic conference describing massi-ve apoptosis selectimassi-vely destroying the entire right ventricle and the His bundle in an infant with comple-te heart block: significance for understanding the pat-hogenesis of Uhl's anomaly and arrhythmogenic right ventricular dysplasia. Circulation 1996; 93:1588-600. 17. Mallat Z, Tedgui A, Fontaliran F, et alç Evidence of
apoptosis in arrhythmogenic right ventricular dyspla-sia. NEJM 1996; 335:1190-6.
18. Valente M, Calabrese F, Thiene G, et al. In vivo eviden-ce of apoptosis in arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy. Am J Pathol 1998; 152:479-84. 19. Brink AJ , Torrington M. Progressive familial heart
block-two types. South African Med. J 1977; 52: 53-9. 20. James TN, St. Martin E, Willis PW, Lohr TO. Apoptosis as a possible cause of gradual development of comp-lete heart block and fatal arrhythmias associated with absence of the AV node, the sinus node and the inter-nodal pathways. Circulation 1996; 93: 1424-30. 21. Brugada J, Brugada R, Brugada P. Right bundle-branch
block and ST-segment elevation in leads V1 through V3. A marker for sudden death in patients without de-monstrable structural heart disease. Circulation 1998; 97: 457-60.
22. Bokeriya LA, Belokon NA, Buziashvili IuI et al. The
cur-rent approach to surgical treatment of the Jervell-Lan-ge-Nielsen syndrome. Kardiologiia 1988; 28: 105-6. 23. Pavlovich EP, Vikhert AM, Bokeriya LA , Kruglyakov IV.
Ultrastructure of the sinoauricular region of the heart in long QT syndrome. Arkhiv Patologii 1989; 51: 25-32.
24. James TN, Terasaki F, Pavlovich ER, Vikhert AM. Apop-tosis and pleomorphic micromitochondriosis in the si-nus nodes surgically excised from five patients with the long QT syndrome. J Lab Clin Med 1993; 122: 309-23.
25. James TN, Alperin JB. Apoptotic myocardial degenera-tion in thrombotic thrombocytopenic purpura. Apop-tosis 1997; 2: 384-94.
26. Fliss H, Gattinger D. Apoptosis in ischemic and reper-fused rat myocardium.Circ Res 1996; 79: 949-56. 27. Lyn D, Liu X, Bennett NA, Emmett NL. Gene
expressi-on profile in mouse myocardium after ischemia. Physi-ol Genomics 2000; 2: 93-100.
28. Chen C, Ma L, Linfert DR,et al. Myocardial cell death and apoptosis in hibernating myocardium.J Am Coll Cardiol 1997; 30: 1407-12.
29. Gottlieb RA, Gruol DL, Zhu JY, Engler RL. Preconditi-oning in rabbit cardiomyocytes. Role of pH, vacuolar proton ATPase, and apoptosis. J Clin Investig 1996; 97: 2391-8.
30. Piot CA, Padmanaban D, Ursell PC, et al. Ischemic pre-conditioning decreases apoptosis in rat hearts in vivo. Circulation 1997; 96: 1598-604.
31. James TN. The variable morphological coexistence of apoptosis and necrosis in human myocardial infarcti-on: significance for understanding its pathogenesis, clinical course, diagnosis and prognosis. Cor Artery Dis 1998; 9:291-307.
32. Kajstura J., Cheng W, Reiss K, et al. Apoptotic and necrotic myocyte cell deaths are independent contri-buting variables of infarct size in rats. Lab Investig 1996; 74: 86-107.
33. Sabbah HN. Apoptotic cell death in heart failure. Car-diovasc Res 2000; 45: 704-12.
34. Feuerstein G, Ruffolo RR, Yue T. Apoptosis and heart failure. Trends Cardiovasc Med 1997; 7: 249-55. 35. Ferrari R. Tumor necrosis factor in CHF: a double facet
cytokine.Cardiovasc Res 1998; 37: 554-9.
36. Yaoita H, Ogawa K, Maehara K, Maruyama Y. Attenu-ation of ischemia reperfusion injury in rats by a caspa-se inhibitor. Circulation 1998; 97: 276-81.
37. Goussev A, Sharov VG, Shimoyama H, et al. Effects of ACE inhibition on cardiomyocyte apoptosis in dogs with heart failure. Am J Physiol 1998; 275: H626-31. 38. Haunstetter A, Izumo S. Future perspectives and po-tential implications of cardiac myocyte apoptosis. Car-diovasc Res 2000; 45: 795-801.
oxygen radicals and apoptosis by carvedilol. Prog Car-diovasc Dis 1998; 41( Suppl 1): 17-24.
40. Kockx MM, Knaapen MW. The role of apoptosis in vascular disease. J Pathol 2000; 190: 267-80. 41. Kockx MM, Herman AG. Apoptosis in atherosclerosis:
beneficial or detrimental? Cardiovasc Res 2000; 45: 736-46.
42. Pollman MJ. Hall JL, Mann MJ, Zhang GH, Gibbons L. Inhibition of neointimal cell Bcl-x expression induces apoptosis and regression of vascular disease. Nat Med 1998; 4: 222¯7.
43. Kockx MM, De Meyer GRY, Muhring J, et al. Apopto-sis and related proteins in different stages of human atherosclerotic plaques. Circulation 1998; 97: 2307¯15.
44. Kim YM, Bombeck CA, Billiar TR. Nitric oxide as a bi-functional regulator of apoptosis. Circ Res 1999; 84:
253-6.
45. Kockx MM, Seye C, De Meyer GR , Knaapen MW. Decreased apoptosis and tissue factor expression af-ter lipid lowering. Circulation (Online) 2000; 102: E99. 46. Bombeli T, Karsan A, Tait JF, Harlan JM. Apoptotic vascular endothelial cells become procoagulant. Blood 1997;87: 2429¯42.
47. Greeno EW, Bach RR, Moldow CF. Apoptosis is asso-ciated with increased cell surface tissue factor proco-agulant activity. Lab Invest 1996; 75: 281¯9. 48. Buemi M, Corica F, Marino D, et al. Cardiovascular
re-modeling, apoptosis, and drugs. Am J Hypertens 2000; 13: 450-4.
49. Mason RP. Calcium channel blockers, apoptosis and cancer: is there a biologic relationship? J Am Coll Car-diol 1999; 34: 1857-66.
Edirne-Meriç Köprüsü Yrd.Doç.Dr.Mustafa Ç›k›r›kç›o¤lu
