Karbamazepin ile Klaritromisin Etkileﬂimi: ‹ki Olguda Karbamazepin Kan Düzeyinde Yükselme

(1)

34 Epilepsi Cilt 9, Say› 1, 2003

Karbamazepin ile Klaritromisin Etkileﬂimi:

‹ki Olguda Karbamazepin Kan Düzeyinde Yükselme

Interaction of Carbamazepine with Clarithromycin: Increased Blood Carbamazepine Levels in Two Patients

Nefati KIYLIO⁄LU, Ali AKYOL, Okan BÖLÜKBAﬁI, Eylem KAYA Epilepsi 2003;9(1):34-37

Dergiye geliﬂ tarihi: 10 Aral›k 2002 Düzeltme iste¤i: 29 Mart 2003 Yay›n için kabul tarihi: 6 Nisan 2003 Adnan Menderes Üniversitesi T›p Fakültesi, Nöroloji Anabilim Dal›.

‹letiﬂim adresi: Dr. Nefati K›yl›o¤lu. Adnan Menderes Üniversitesi T›p Fakültesi, Nöroloji Anabilim Dal›, 09100 Ayd›n.

Tel: 0256 - 212 00 20 Faks: 0256 - 0212 01 46 e-posta: [email protected]

‹laç-ilaç etkileﬂimleri, dirençli epilepsi tedavisinde uygulanan çoklu ilaç kullan›m›yla birlikte s›k gündeme gelir. Eklenen ilaçlar›n karaci¤erde çoklu ilaç y›k›m enzimleri üzerine etki- siyle, var olan ilac›n kan düzeyi yükselir veya azal›r. Bu durum, tedavi yan›t›n›n yetersiz ol-

mas›na ya da dengesizlik, görme sorunlar›, bu- lant›, kusma gibi toksik sonuçlara neden olur.

Antiepileptik ilaçlar›n bu etkileﬂimleri, di¤er tedavi ajanlar›na göre daha fazla bilinmektedir.

Gözlenen toksisite bulgular› vertebrobaziller sistem iskemisi ya da periferik vestibüler etki- Elli yaﬂ›ndaki erkek hasta sinüzit, 71 yaﬂ›ndaki ka-

d›n hasta alt solunum yolu enfeksiyonu tan›s› ile klaritromisin kullanmaya bafllam›flt›. Her iki olgu da karbamazepin tedavisi görmekteydi. Bir hafta sonra erkek olguda vertigo, dengesizlik, görmede ve konuflmada bozulma yak›nmalar› geliflti; ayn› süre içinde kad›n hastada da vertigo ve görme bozuklu-

¤u gözlendi. ‹ki olgunun nörolojik muayenesinde nistagmuslar gözlenirken vestibüler fonksiyon test- leri ve kraniyal manyetik rezonans görüntülemede anormal bulguya rastlanmad›. ‹ki olguda da kanda- ki karbamazepin düzeyi artm›ﬂ bulundu. ‹lk olgu karbamazepin dozunun azalt›m› sonras›nda, ikinci olgu her iki ilaç dozunun azalt›m› sonras›nda iki günde iyileﬂti. Ortaya ç›kan semptomlar karbamazepin entoksikasyonuna ba¤land›.

Anahtar Sözcükler: Karbamazepin/kan/farmakokine- tik/terapötik kullan›m; klaritromisin/kan/farmakokine- tik/yan etki; ilaç etkileﬂimi; ilaç tedavisi, kombinasyon;

epilepsi/ilaç tedavisi.

A fifty-year-old man and a 71-year-old woman had been on carbamazepine treatment when they began to receive clarithromycin for sinusitis and lower respi- ratory tract infection, respectively. One week after, the man complained of vertigo, dizziness, blurred vision, double vision, and slurred speech, and the woman of vertigo and blurred vision. Nystagmus was detected in both patients, whereas vestibular function tests and cranial magnetic resonance imaging showed no abnormal signs. Increased blood carbamazepine levels were detected. The complaints completely disappeared two days after lowering the carbamazepine dosage in the male patient, and after lower dosages of the two drugs were used in the female patient. The presenting symptoms were attributed to carbamazepine intoxication.

Key Words: Carbamazepine/blood/pharmacokinetics/

therapeutic use; clarithromycin/blood/pharmacokinetics/

adverse effects; drug interactions; drug therapy, combina- tion; epilepsy/drug therapy.

(2)

35 K›yl›o¤lu ve ark. Karbamazepin ile klaritromisin etkileﬂimi: ‹ki olguda karbamazepin kan düzeyinde yükselme

lenme lehine yorumlanabilir. Deri ve iliflkili enfeksiyonlar›n, solunum yolu enfeksiyonlar›n›n, peptik ülser tedavisinde kullan›lan makrolid grubu antibiyotiklerden klaritromisin, karbamazepin kan düzeyini yükselterek toksisite bulgular›na yol açmaktad›r. Makrolidlerin karbamazepin metabolizmas›n› inhibe ederek kan düzeyini yükseltti¤i ve klinikte toksisiteye neden oldu¤u bilinmektedir. Literatürde eritromisin yan etkisinin görüldü¤ü olgular bildirilmifltir. Eritromisin kullan›m›n›n azalmas› ile orta- dan kalkan bu toksisite, makrolid grubundan yeni bir antibiyotik olan klaritromisinin kulla- n›ma girmesiyle yeniden gündeme gelmifltir.

Bu yaz›da, iki ilaç aras›ndaki etkileﬂimin görül- dü¤ü iki olgu sunuldu.

OLGULAR

Olgu 1– Elli yafl›nda erkek hasta, bafl dön- mesi, bulan›k ve çift görme sonras›nda ayak burkulmas› ve yere düflme yak›nmas› ile acil servise baflvurdu. Hasta, önceden benzer tarz- da yak›nmalar yaflamakla birlikte, bu duru- mun di¤erlerine benzemedi¤ini bildirdi. Ko- nuflmada zorlanma yak›nmas› da bildiren hasta araflt›rma amac›yla yat›r›ld›. Yaflamsal bul- gulardan arteriyel tansiyon, nab›z ve atefl normal s›n›rlarda bulundu. Hastan›n, iki yafl›n- dayken kafas›n›n üstüne düfltü¤ü; 28 yafl›ndan bu yana epilepsi tan›s› ile izlendi¤i; tedavi amac›yla kontrollü olarak, sabah-akflam ikifler tane karbamazepin tablet (400 mg) ve birer tane fenobarbital tablet (100 mg) kulland›¤› ö¤- renildi. Hasta, jeneralize tonik klonik tarz›nda ve 1-2 saniye süren dalma ataklar› fleklinde nöbetler tarif ediyordu. Baflvurusundan yakla- fl›k bir hafta önce septoplasti ameliyat› geçiren hastaya, 500 mg’l›k klaritromisin tabletinden ve analjezik, antipiretik, antitussif kombine tabletten sabah-akflam birer tane verilmiflti. Fi- zik bak› ola¤and›. Sa¤ elini kullanan olgunun nörolojik bak›s›nda, bak›fl yönüne do¤ru ortaya ç›kan horizontal nistagmus, afla¤› bak›fllar- da horizontorotatuvar özellik gösteriyordu.

Kraniyal sinirler, motor ve duyusal bak›, serebellar bak› ve derin tendon refleksleri normal;

pozisyonel test negatif bulundu. Laboratuvar bulgular›, hafif bir lökositoz (11700 adet/mikrolitre) d›ﬂ›nda normaldi. Hastan›n ameliyat sonras› dönemde antibiyotik kullan- mas›n›n zorunlu olmas› nedeniyle antiepileptik ilaç dozu azalt›ld›. Ön-arka akci¤er grafisi,

karotis ve vertebral artere yönelik Doppler ultrasonografi incelemesi normal bulundu;

bilgisayarl› tomografide (BT) sol frontal ke- mikte k›r›k hatt› ve kemik defekti, sol frontal epidural alanda geniﬂleme gözlendi. Manyetik rezonans görüntülemede ayn› bölgede ensefa- lomalazik ve leptomeningial kistik de¤iﬂiklik- ler ile birlikte, serebral atrofi ve empty sella bulgular› saptand›. Elektroensefalografide sa¤

frontosentral bölgeden kaynaklanan, jenerali- zasyon gösteren nöronal hiperaktivite izlendi.

‹laç azalt›m›n›n üçüncü gününde ölçülen ilaç kan düzeyleri karbamazepin için 10.6 mikrogram/ml (normal 5-10), fenobarbital için 38.5 mikrogram/ml (normal 15-40) bulundu. ‹laç azalt›m›ndan iki gün sonra hastan›n bulgular›

düzelmeye baﬂlad›.

Olgu 2– Yetmiﬂ bir yaﬂ›nda kad›n hasta, gö-

¤üs hastal›klar› poliklini¤inde s›rada bekler- ken fenal›k hissi, bafl dönmesi ve bulan›k gör- me gibi yak›nmalar›n geliflmesi üzerine acil servise getirildi. Bir hafta önce alt solunum yolu enfeksiyonu tan›s› konan hasta, 500 mg klaritromisin tabletinden her sabah bir tane kullan›yordu. Ayr›ca, 14 y›l önce dudaklarda- ki uyuflma nedeniyle baflvurdu¤u bir hekim taraf›ndan verilmifl 400 mg’l›k kontrollü sal›- nan karbamazepin tabletini, düzenli olarak, sabah-akflam bir tane kulland›¤› ö¤renildi.

Günde yar›m paket sigara içen hastan›n ya- ﬂamsal bulgular› (arteriyel tansiyon, nab›z ve ateﬂ) normal s›n›rlarda bulundu. Fizik bak›s›

ola¤and›. Sa¤ elini kullanan hastan›n nörolojik bak›s›nda, bak›ﬂ yönüne vuran horizontal nistagmus gözlendi. Kraniyal sinirler, motor ve duyusal bak›, serebellar bak› ve derin tendon refleksleri normal, pozisyonel test negatifti.

Laboratuvar incelemelerinde anlaml› bir bulgu görülmedi; karbamazepin düzeyi 12.6 mikrogram/ml bulundu. Ön-arka akci¤er grafi- sinde, sa¤ akci¤erde 2-3. kotlar aras›nda inter- mediyer bölgede 1 cm’lik hipodens alan sapta- n›rken; ekokardiyografide birinci derece aort yetmezli¤i; BT’de sa¤ serebellar hemisferde ﬂüpheli kronik infarkt ile uyumlu olabilecek hipodens alan ve serebral atrofi görüldü. Man- yetik rezonans görüntüleme bulgular›nda bir anormallik görülmedi. Tedavisi gö¤üs hasta- l›klar› klini¤i taraf›ndan düzenlenen hastaya sigaray› b›rakmas› önerildi. Kardiyak aç›dan ise ek bir tedavi önerilmedi. Verilen karbama-

(3)

zepin dozu azalt›ld›; klaritromisin tablet kullan›m› sonland›r›ld›. ‹ki gün içinde bulgular›n tamamen düzeldi¤i görüldü.

TARTIﬁMA

Karbamazepin ve makrolid grubu ilaçlar- dan olan eritromisinin bilinen etkileflimi, ilac›n az kullan›m› ile seyrekleflmifltir. Bu grupta ge- lifltirilen bir di¤er ilaç olan klaritromisin de benzer etkileflim göstermektedir. Bu iliflkinin fizyopatolojisi ve klinik sonuçlar› hastalar›n tedavisinde dikkate al›nmal›d›r.

Karbamazepin, karaci¤erde multipl ilaç y›- k›m enzimleri olarak bilinen sitokrom p-450 enzim sistemince (CYP3A4) epoksidasyon (10, 11-epoxide) ve hidroksilasyon (10, 11-dihydro- diol) ile y›k›l›r. Bu enzimi indüklemesi sonra- s›nda, tedavinin ilk haftas›nda klirens art›ﬂ› ile plazma karbamazepin düzeyinde yaklaﬂ›k

%50 oran›nda azalma olur. Antiepileptik ilaç- lardan fenobarbital, fenitoin, felbamat ve pri- midon da CYP3A4’ü indükleyerek plazma karbamazepin düzeyini azalt›r.^[1] CYP3A4 enzimi, pek çok ilac›n metabolizmas›nda ortak yoldur. Karaci¤er ve ince ba¤›rsa¤a yerleﬂerek presistemik ve sistemik etkileﬂime neden olur.

Klinikte önemli olabilecek CYP3A4 inhibitör- leri aras›nda itrakonazol, ketokonazol, makrolid antibiyotikler (eritromisin, klaritromisin), nefazodon, ritonavir, izoniazid, kloramfeni- kol, simetidin, propoksifen ve greyfurt suyu yer al›r. Bu etkileflim, yerleflmifl tedaviye inhi- bitör ilaçlar›n etkilenmesi sonras›nda iyice be- lirginleflir.^[2]

Karbamazepin plazma düzeyinin klaritromisinin eklenmesi ile artt›¤›, ilk olarak 1993 y›l›nda yap›lan bir çal›flmada bildirilmifl ve konsantrasyon doz oran›n›n azalt›lan karbamazepin dozuna ra¤men artmas›, metabolik düzeyde etkileflimle aç›klanm›flt›r.^[3]Befl hastada karbamazepin plazma konsantrasyonu de-

¤ifliminin araflt›r›ld›¤› bir çal›flmada, karbamazepin dozunun olgular›n hepsinde %30-50 oran›nda azalt›lmas›na ra¤men, üç olguda toksik düzeylere ç›k›ld›¤› bildirilmifltir.^[4]Heli- cobacter pylori tedavisi için proton pompas› in- hibitörleri ile beraber klaritromisinin kullan›l- d›¤›, gastrik ülserli ve karbamazepin uygulanan iki olguda;^[5] psikiyatrik amaçla uygulanan karbamazepin tedavisine, atipik pnömöni tedavisi amaçl› klaritromisin eklenen yedi ol-

guda karbamazepin kan düzeylerinde yüksel- me ve toksisite bulgular› ortaya ç›km›fl ve karbamazepin düzeyi yükselirken, epoksi meta- bolitinin de¤iflmedi¤i görülmüfltür.^[6] Birinci hastam›zda epilepsi tan›s› konmufltu ve karbamazepin ile fenobarbital beraber kullan›l›- yordu. Üç gün sonraki ölçümler olmas›na ra¤- men, ilaç kan düzeyi karbamazepin için yük- sekti. Di¤er olguda ise perioral uyuflukluk nedeniyle sürekli kullan›m öyküsü vard› ve ilaç kan düzeyi yüksek bulundu. ‹ki olguda da karbamazepin tedavisi üzerine antibiyotik ilaç uygulamas›n›n bafllang›c›ndan 4-5 gün sonra ortaya ç›kan ortak toksisite bulgular›, yürür- ken ortaya ç›kan dengesizlik-düflme ya da fenal›k hissi, bulan›k ve çift görme, bafl dönme- si yak›nmalar›; klinik bak›da, bak›fl yönüne do¤ru vuran horizontal ya da horizontorotatuvar nistagmuslar›n varl›¤› idi. ‹lk olguda konuflmada bozulma flikayeti de vard›. Sersem- lik, bafl dönmesi, ataksi fleklindeki toksisite bulgular›n›n antibiyoti¤in kesilmesinin ard›n- dan befl gün içinde kayboldu¤u bildirilmifl- ken;^[6]iki hastam›zda da, karbamazepin dozunun azalt›lmas› ya da klaritromisinin kesilme- si sonras›nda, iki gün içinde tam düzelme sa¤- lanm›flt›r. Hastalara, ay›r›c› tan›da yer alan vertebrobaziller sistem patolojisini d›fllamak amac›yla, kraniyal MRG yap›lm›fl ve patolojik bulgu gözlenmemifltir. ‹ki olguda da bak›fl yö- nüne vuran horizontal nistagmuslar›n olmas›

ve pozisyonel testin negatif bulunmas› ile periferik kökenli bir patolojinin olmad›¤› düﬂü- nülmüﬂtür.

‹zledi¤imiz iki olgu da eriflkindi. Makrolid grubu ilaçlar›n çocuklardaki kullan›m›n›n gide- rek artmas› nedeniyle, bu ilaçlar teofilin, karbamazepin ve terfenadin ile birlikte kullan›lma- mal›d›r.^[7]Klinik pratikte yayg›n olarak kullan›- lan karbamazepinin yeni gelifltirilmifl klaritromisin ile birlikte kullan›m›nda, oluflabilecek etkileflim nedeniyle toksisite klini¤inin ortaya ç›- kabilece¤i unutulmamal›d›r.

KAYNAKLAR

1. Ochoa JG, Riche W. Antiepileptic drugs: an overview.

eMedicine Journal 2002;3. Available from: URL:

http://www.emedicine.com/neuro/topic692.htm.

2. Dresser GK, Spence JD, Bailey DG. Pharmacokinetic- pharmacodynamic consequences and clinical rele- vance of cytochrome P450 3A4 inhibition. Clin Pharmacokinet 2000;38:41-57.

36 Epilepsi Cilt 9, Say› 1, 2003

(4)

3. Albani F, Riva R, Baruzzi A. Clarithromycin-carbamazepine interaction: a case report. Epilepsia 1993;

34:161-2.

4. O'Connor NK, Fris J. Clarithromycin-carbamazepine interaction in a clinical setting. J Am Board Fam Pract 1994;7:489-92.

5. Metz DC, Getz HD. Helicobacter pylori gastritis therapy with omeprazole and clarithromycin increases serum carbamazepine levels. Dig Dis Sci

1995;40:912-5.

6. Yasui N, Otani K, Kaneko S, Shimoyama R, Ohkubo T, Sugawara K. Carbamazepine toxicity induced by clarithromycin coadministration in psychiatric patients. Int Clin Psychopharmacol 1997;

12:225-9.

7. Principi N, Esposito S. Comparative tolerability of erythromycin and newer macrolide antibacterials in paediatric patients. Drug Saf 1999;20:25-41.

37 K›yl›o¤lu ve ark. Karbamazepin ile klaritromisin etkileﬂimi: ‹ki olguda karbamazepin kan düzeyinde yükselme