Karbamazepin ve Valproik Asit Kullanan Çocuklarda Kemik Metabolizmas›n›n De¤erlendirilmesi

(1)

Evaluation of Bone Metabolism in Children Receiving Carbamazepin and Valproic Acid

Sema SALTIK, P›nar ‹ﬁGÜVEN, Müferret ERGÜVEN, Fatma DURSUN, Sare ÖZLÜ Epilepsi 2005;11(2-3):77-82

Dergiye geliﬂ tarihi: 25.05.2005 Düzeltme iste¤i: 21.06.2005 Yay›n için kabul tarihi: 09.09.2005 S.B. Göztepe E¤itim ve Araﬂt›rma Hastanesi Çocuk Sa¤l›¤› ve Hastal›klar› Klini¤i.

‹letiﬂim adresi: Dr. Sema Salt›k. Ac›badem Cad., No: 146, Park Sitesi, H Blok, D: 9, 34660 Üsküdar, ‹stanbul.

Tel: 0216 - 325 82 75 Faks: 0216 - 349 63 11 e-posta: semasaltik@ixir.com

Amaç: Çal›flmada uzun süreli karbamazepin (KBZ) ve valproik asit (VPA) kullan›m› sonucu geliflebilecek osteopeni ve osteoporoz riskinin belirlenmesi ve bu hastalardaki kemik metabolizmas› bozukluklar›n› gösterebilen biyokimyasal ve hormonal parametrelerin araflt›r›lmas› amaçland›.

Hastalar ve Yöntemler: Çal›flmaya, 2-3 y›l süreyle monoterapi olarak VPA (n=23) veya KBZ (n=13) tedavisi gören ve fiziksel aktivitesi normal olan epilepsili 36 çocuk (20 erkek, 16 k›z; ort. yafl 9.3±3.3; da¤›l›m 4-15) al›nd›. Hasta grubu ve yafl-uyumlu kontrol grubunda serum kalsiyum, fosfor, alkalen fosfataz seviyeleri ve DEXA yöntemiyle L₂-L₄vertebra seviyelerinden kemik yo¤unlu¤u ölçüldü. Ayr›ca, epilepsili 26 hastada serum 25-hidroksi vitamin D (25-OH D), kalsitonin, parathormon, osteokalsin, IGF-1 (insülin benzeri büyüme faktörü), IGFBP-3 (insülin benzeri büyü- me faktörü ba¤lay›c› protein-3) seviyeleri belirlenerek yafl ve cinsiyete göre bilinen normal de¤erlerle karfl›- laflt›r›ld›.

Bulgular: Osteoporoz sadece VPA alan bir olguda (%4) gözlenirken osteopeni VPA tedavisi gören hastalar›n

%30’unda, KBZ tedavisi gören hastalar›n %47’sinde, kontrol grubunun ise %20’sinde gözlendi. Kemik mineral yo¤unlu¤u aç›s›ndan hasta ve kontrol gruplar› aras›nda fark bulunmad› (p>0.05). Hastalarda araﬂt›r›lan serum 25-OH D vitamini, kalsitonin, parathormon, osteokalsin, IGF-1, IGFBP-3 seviyeleri normal s›n›rlar içinde idi.

Sonuç: Bulgular›m›z, epilepsili hastalarda 2-3 y›l sürey- le uygulanan KBZ ve VPA tedavisinin, kemik metabolizmas› ile ilgili hormonal ve biyokimyasal parametrelerin etkilenmedi¤i dönemlerde, kemik mineral yo¤unlu¤unda baz› de¤iﬂikliklere yol açabilece¤ini göstermektedir.

Anahtar Sözcükler: Antikonvulsan/yan etki; kemik yo¤unlu¤u/

ilaç etkisi; karbamazepin/yan etki; epilepsi/ilaç tedavisi; valproik asit/yan etki.

Objectives: This study sought to determine the risk for osteopenia and osteoporosis and to evaluate hormonal and biochemical parameters suggesting bone mineral metabolism disturbances in patients on long-term monotherapy with carbamazepin (CBZ) or valproic acid (VPA).

Patients and Methods: The study included 36 epileptic ambulatory children (20 boys, 16 girls; mean age 9.3±3.3 years; range 4 to 15 years) treated either with VPA (n=23) or CBZ (n=13) as monotherapy for 2 to 3 years. Serum calcium, phosphorus, and alkaline phos- photase levels were determined and bone mineral density was measured by DEXA scanning at the L2-L4 levels of lumbar spine in patients and age-matched controls. In addition, serum levels of 25-hydroxy-vitamin D (25-OH Vitamin D), calcitonin, parathormone, osteocalcin, IGF-1 (insulin-like growth factor-1) and IGFBP-3 (insulin-like growth factor binding protein-3) were measured in 26 patients with epilepsy and the results were compared with age- and sex-matched normal values.

Results: Osteoporosis was detected in only one patient (4%) on VPA treatment, whereas osteopenia was detected in 30% of the VPA group, 47% of the CBZ group, and 20% of the control group. Bone mineral density values did not differ significantly between the VPA and CBZ groups and the controls (p>0.05). Serum levels of 25-OH Vitamin D, calcitonin, parathormone, IGF-1, and IGFBP-3 were found within normal ranges in epileptic patients.

Conclusion: Our results indicate that long-term CBZ and VPA therapy can result in changes in bone mineral density before the hormonal and biochemical parameters related to bone metabolism have been affected.

Key Words: Anticonvulsants/adverse effects; bone density/drug effects; carbamazepine/adverse effects; epilepsy/drug therapy;

valproic acid/adverse effects.

Karbamazepin ve Valproik Asit Kullanan Çocuklarda

Kemik Metabolizmas›n›n De¤erlendirilmesi

(2)

Uzun dönem antiepileptik ilaç (AE‹) kullan›- m›n›n serum kalsiyum ve kemik metabolizmas›

üzerine çeflitli olumsuz etkileri oldu¤u bildirilmektedir.^[1-7]Antiepileptik ilaçlar›n etkisi ile geliflebilecek önemli kemik metabolizma bozukluklar› osteoporoz ve raflitizmdir. Nitekim kalsiyum ve kemik metabolizmas›ndaki de¤ifliklik- ler osteopeniye ve zaman zaman osteoporotik k›r›klara zemin haz›rlar.^[8] Osteoporozun kon- vansiyonel radyolojik ve biyokimyasal metot- larla ortaya konabilmesi için kemik kütlesinin

%30’unun kaybolmas› gerekir.^[9]Klinik bulgular ortaya ç›kmadan önce osteoporozun saptanma- s›, gerekli önlemlerin al›nmas› ve hatta tedavi edilmesi için önemlidir. Bu nedenle son y›llarda kemik mineral de¤iflikliklerini belirlemek için dual enerji x-›fl›n› absorbsiyon (DEXA) tekni¤i kullan›lmaktad›r.^[3]Pek çok AE‹ kullanan hastada bu yöntemle saptanan düflük kemik mineral yo¤unlu¤u bildirilmekle birlikte^[3,5,7]ayn› konu- da aksi görüfller de bildirilmifltir.^[10]Di¤er taraftan kemik metabolizmas›n›n biyokimyasal gös- tergeleri olan serum kalsiyum, fosfor, alkalen fosfataz, parathormon, osteokalsin ve daha yeni spesifik tetkikler ile ilgili farkl› sonuçlar bildirilmifltir.^[2-7,11]Antiepileptik ilaçlar›n tüm bu etkilerinin mekanizmas› net olmamakla birlikte, bu duruma yol açan nedenler olarak hepatik enzim indüksiyonu veya direkt olarak intestinal kalsiyum emiliminin inhibisyonu suçlanmakta-

d›r.^[12,13]Bu çal›ﬂma, klini¤imizde en s›k kullan›-

lan antiepileptiklerden enzim indüksiyonu yapan karbamazepin (KBZ) ve yapmayan valproik asitin (VPA) uzun süreli kullan›m› sonucu geliflebilecek osteopeni veya osteoporoz riskini er- ken dönemde belirlemek ve bu hastalardaki kemik metabolizmas› bozukluklar›n› gösterebilen baz› biyokimyasal parametreleri araflt›rmak amac› ile bir pilot çal›flma olarak planland›.

GEREÇ VE YÖNTEM

Çocuk nöroloji poliklini¤imizde Ocak 2001- Ocak 2004 tarihleri aras›nda epilepsi tan›s› ile iz- lenen hastalar içinden aﬂa¤›daki ölçütlere göre seçilen 36 epileptik hasta (20 erkek, 16 k›z; ort.

yaﬂ 9.3±3.3 y›l; da¤›l›m 4-15) çal›ﬂmaya al›nd›:

1. Hastalar›n epilepsi d›ﬂ›nda nörolojik ve di¤er sistem bulgular›n›n normal olmas›,

2. Kemik metabolizmas›n› etkileyebilecek bir ilaç kullan›m›n›n ve beslenme bozuklu¤u- nun olmamas›,

3. ‹lk antiepileptik tedavi olarak KBZ veya VPA monoterapisini en az iki en çok üç y›l sü- reyle uygun dozda, kesintisiz, düzenli kullan- m›ﬂ olmas›.

Çal›flmaya al›nan hastalar›n 23’ü VPA, 13’ü KBZ tedavisi almaktayd›. Kontrol grubu, çal›flma grubuna benzer diyetsel kalsiyum al›m öy- küsü olan (ayn› sosyokültürel seviyede), her- hangi bir sistemik veya nörolojik sorunu olmayan 15 sa¤l›kl› çocuktan oluflturuldu. Çal›flma ve kontrol grubunda serum kalsiyum, fosfor, alkalen fosfataz düzeyleri ve DEXA metodu ile L2-L4 vertebra seviyelerinden kemik yo¤unlu-

¤u ölçüldü. Dual enerji x-›ﬂ›n› absorbsiyon yön- temi ile elde edilen z-skorunun (-1’in) üstünde olmas› normal, (-1) – (-2.5) aras›nda olmas› osteopeni, (-2.5) ve alt›nda bulunmas› osteoporoz lehine kabul edildi.^[3]

Kemik yo¤unlu¤u ölçüm sonuçlar›na göre, hasta grubunda kemik metabolizmas› ile ilgili baz› biyokimyasal parametreler araflt›r›ld›. Bu amaçla, hastalar›n 26’s›ndan kan al›narak her parametre ayn› laboratuvarda ve ayn› metotla olmak üzere, serum kalsitonin, parathormon ve 25-OH D vitamini, osteokalsin, IGF-1 (insülin benzeri büyüme faktörü), IGFBP-3 (insülin benzeri büyüme faktörü ba¤lay›c› protein-3) seviyeleri ölçüldü. Hastalar cinsiyet (erkek 12, kad›n 14), tedavi tipi (13’ü KBZ, 13’ü VPA tedavisi alan) ve kemik dansitesi (14’ünde z-skoru (-1)’in alt›nda, 12’sinde (-1)’in üstünde) aç›s›n- dan eflit da¤›l›m göstermekteydi. Kontrol gru- bundaki çocuklarda bu incelemeleri yapt›rmak mümkün olamad›¤›ndan, ilgili parametreler için kontrol grubu oluflturulamad›. Bu nedenle hastalara ait sonuçlar yafl ve cinsiyetlerine göre belirlenen normal de¤erlerle karfl›laflt›r›ld›.^[14]

‹statistik: Gruplara ait ortalamalar›n anlaml›- l›k kontrolü Mann Whitney U-testi ile grup ortalamalar›n›n karﬂ›laﬂt›r›lmas› ise Student t-testi ile yap›ld›. Sonuçlar, p<0.05 anlaml›l›k düze- yinde de¤erlendirildi.

BULGULAR

Monoterapi olarak VPA tedavisi olan 23 hastan›n (erkek 13, kad›n 10; ort. yaﬂ 9.1±3.6 y›l), KBZ tedavisi alan 13 hastan›n (erkek 7, kad›n 6;

ort. yafl 9.5±2.8 y›l) idi. Kontrol grubu olarak se- çilen 15 çocu¤un (erkek 8, kad›n 7; ort. yafl 8.7±2.7 y›l) idi ve gruplar aras›nda yafl aç›s›n- dan anlaml› bir farkl›l›k saptanmad› (p >0.05).

(3)

Ayn› zamanda gruplar aras›nda vücut kitle indeksi aç›s›ndan da farkl›l›k saptanmad›. Has- ta ve kontrol gruplar›nda serum kalsiyum, fosfor, alkalen fosfataz ortalama de¤erleri aras›n- da farkl›l›k bulunmad› (Tablo 1). Yine ayn›

gruplara ait DEXA yöntemi ile elde edilen z skorlar› incelendi¤inde, osteoporoz sadece VPA alan olgular›n birinde (%4) gözlenirken, osteopeni VPA tedavisi alan hastalar›n yedisin- de (%30), KBZ tedavisi alan hastalar›n alt›s›nda (%47), kontrol grubunun ise üçünde (%20) göz- lendi. Z skor ortalamalar› gruplar aras› farkl›l›k göstermedi (Tablo 2).

Karbamazepin (n=13) ve VPA tedavisi alan (n=13), toplam 26 hastan›n serum kalsitonin, parathormon ve 25-OH D vitamin, osteokalsin, IGF-1, IGFBP-3 seviyeleri de¤erlendirildi. Bu hastalara ait kalsitonin, parathormon ve 25-OH D vitamin de¤er ortalamalar› Tablo 3’de veril- miﬂtir. Bu de¤erler tüm hastalarda normal s›n›r- lar içinde bulundu. Osteokalsin, IGF-1, IGFBP-3 seviyeleri ise her hasta için yaﬂ ve cinsiyet özel- li¤ine göre ayr› incelendi¤inde, tüm hastalarda yine normal s›n›rlar içinde saptand›.^[14]

TARTIﬁMA

Uzun süreli AE‹ kullan›m›n›n kalsiyum metabolizmas› ve kemik mineral yo¤unlu¤u üze-

rinde çok çeflitli etkilere sahip oldu¤u bildirilmektedir.^[1-7] Bu ilaçlar›n etkisi ile geliflebilecek önemli bozukluklar raflitizm ve osteoporozdur.

Osteoporoz, kemik kitlesinde azalma ve mikro-yap›da bozulma ile giderek kemikte k›- r›lmaya yol açabilen sistemik bir kemik hastal›-

¤›d›r. Çocukluk ve ergenlik dönemi, kemik ya- p›m› ve kitlesindeki art›fl›n en h›zl› oldu¤u ve kemik geliflimi için en kritik dönemdir. Puber- tenin tamamlanmas› ile 20 yafllar›nda kemik kitlesi, mineral yo¤unlu¤u en üst düzeye ulafl›r ve yaflla ilgili kemik kayb›n›n bafllad›¤› k›rk yafllar›na kadar de¤iflmeden kal›r. Optimum zirve kemik kitlesine ulafl›lmamas› daha ileri yafllardaki osteoporozun önemli bir nedenini oluflturur. Bir di¤er önemli nokta da osteoporozun önlenebilir ve tedavi edilebilir olmas›d›r.

Bu nedenle gerek risk faktörlerinin gerekse er- ken tan› yöntemlerinin iyi bilinmesi gerekmek- tedir. Kemik kayb›n› k›r›k oluﬂmadan önce radyolojik yöntemle saptamak zor ama kemik yo-

¤unlu¤unu ölçen dansitometrik yöntemlerle ta- n›mak mümkündür. Yap›lan araﬂt›rmalar, AE‹’lerin bu yöntemlerle ölçülen kemik mineral yo¤unlu¤unu enzim indüksiyonu yolu ile veya indüksiyon olmadan do¤rudan etki ile azaltabilece¤ini göstermektedir.^[3,5,7] Uzun süre AE‹ alan hastalarda kemik mineral yo¤unlu¤u TABLO 1

Hasta ve kontrol grubunda biyokimyasal de¤erler

Ca (mg/dl) P (mg/dl) ALP (U/L) *p

VPA tedavisi alan grup 9.65±0.3 4.33±3.5 220.17±2.3 KBZ tedavisi alan grup 9.89±0.6 4.37±0.8 286.3±0.1

Kontrol grubu 9.36±0.2 3.92±0.5 204.7±0.4 >0.05

*: Mann Whitney U-test (her üç grup için). Ca: Kalsiyum; P: Fosfor; ALP: Alkalen fosfataz; VPA: Valproik asit;

KBZ: Karbamazepin.

TABLO 2

DEXA yöntemiyle kemik yo¤unlu¤u ölçümü z-skorlar›n›n gruplara da¤›l›m›

z-skor ortalamas› *p VPA tedavisi alan grup -0.94±0.1

KBZ tedavisi alan grup -1.01±0.4 >0.05

Kontrol grubu -0.75±0.3

*: Mann Whitney U-testi (her üç grup için). Ca: Kalsiyum; P: Fosfor; DEXA: Dual enerji x- ray absorbsiyon; ALP: Alkalen fosfataz; VPA: Valproik asit; KBZ: Karbamazepin.

(4)

ilk defa “single photon” absorbsiyon tekni¤i ile ölçülmüfl ve yaklafl›k %8 oran›nda kemik demi- neralizasyonu saptand›¤› bildirilmifltir.^[15]Daha sonraki DEXA yöntemi ile yap›lan çal›flmalarda kemik mineral yo¤unlu¤u de¤iflikliklerinin

%60’a varabilen oranlarda saptanabildi¤i bildi- rilmiﬂtir.^[7,16]Çal›ﬂmam›zda, antiepileptik olarak enzim indüksiyonu yapan KBZ ve yapmayan VPA kullanan hastalarda DEXA yöntemiyle vertebradan kemik mineral yo¤unlu¤u ölçül- dü; bu yöntemle, VPA tedavisi alan olgular›n

%4’ünde osteoporoz, %30’unda osteopeni, KBZ tedavisi alan olgular›n ise %47’sinde osteopeni saptand›. Sa¤l›kl› kontrol grubundakilere göre farkl› gibi görünen bu laboratuvar de¤erleri anlaml› bulunmad›. Osteoporoz ve osteopeni öl- çütleri daha çok eriflkinler için tan›mlanmakta ve çocuklar için bu de¤erlerin bir standardizas- yonu bulunmamaktad›r. Çal›flma sonuçlar›ndaki de¤erlerin de¤iflkenli¤inde fizyolojik s›n›rla- r›n geniflli¤inin etkili olabilece¤i gibi, risk fak- törlerinin varl›¤› da söz konusu olabilir. Bu konu ileride ayr›nt›l› olarak tart›fl›lacakt›r.

Baz› araflt›rmac›lar, AE‹ alan hastalardaki kemik yo¤unlu¤u düflüklü¤ünün D vitamini seviyesinden ba¤›ms›z oldu¤unu bildirmifller- dir.^[5] Nitekim AE‹’lerin kemik metabolizmas›

üzerine etkileri henüz aç›klanamamakla birlikte baz› teoriler ileri sürülmektedir. Bunlardan biri enzim indükleyen antiepileptikler için ge- çerli görülmektedir. Bu tür ilaçlar›n hepatik mikrozomal enzimlerin indüksiyonuyla D vitamini ve onun aktif metabolitlerinin katabolizmas›n› art›rd›¤›, bu nedenle de, hipokalsemi ve alkalen fosfataz seviyelerinde yükselme, serum 25-OH D vitamini düzeyinde azalma ve im- mün reaktif parathormon seviyesinde artma geliflti¤i bildirilmifltir.^[12]Di¤er taraftan baz› durumlarda tam tersi yüksek D vitamini düzeyle- ri bildirildi¤inden baflka mekanizmalar›n varl›-

¤› da düflünülmektedir. Antikonvulsan ilaçla- r›n direkt olarak gastrointestinal kalsiyum emi- limini inhibe etti¤i de gösterilmifltir.^[13] Kemik metabolizmas›ndaki de¤ifliklikleri gösteren biyokimyasal parametrelerin araflt›r›lmas›, AE‹’lerin kemik ve kalsiyum üzerine etki mekanizmalar›n› aç›klamas›n›n yan› s›ra, risk al- t›ndaki hastalar›n belirlenmesine yard›mc› ola- cakt›r. D vitamini ve onun aktif metabolitleri, parathormon, kalsitonin kalsiyum ve kemik metabolizmas›n›n bafll›ca düzenleyicileridir.

Antiepileptiklerle kronik tedavi sonucu hipokalsemi, hipofosfatemi, serum alkalen fosfataz de¤ifliklikleri bildirilmektedir.^[5] Bunun aksini iddia eden çal›flmalardakine benzer flekilde biz de hastalar›m›zda serum kalsiyum, fosfor ve alkalen fosfataz seviyelerinin kontrol grubunda- kilerden farkl› olmad›¤›n› gözlemledik.^[16-18]Ke- mik mineral yo¤unlu¤u ölçümü düflük olan hastalar›m›zda bile bu de¤erler normal s›n›rlar içinde bulundu. Bu çal›flmada, hasta grubunda kemik formasyonu ve rezorpsiyonu yani k›saca kemik metabolizmas›nda etkin di¤er baz› biyokimyasal ve hormonal parametreler de araflt›- r›ld›. Bu amaçla kan al›nan hastalarda sonuçla- r› etkileyebilecek cinsiyet, kemik yo¤unlu¤u öl- çüm skoru ve AE‹ seçene¤i aç›s›ndan eflit da¤›- l›m bulunmas›na dikkat edildi. Literatürde AE‹

alan hastalarda, D vitamini seviyeleri konusun- da daha önce de bahsedildi¤i gibi, düﬂük^[5] ve normal^[2,3,19]olarak farkl› sonuçlar bildirilmiﬂtir.

Parathormon, kemik ince ba¤›rsak ve böbrek üzerine etkileri ile ekstraselüler s›v› kalsiyum konsantrasyonunun en önemli düzenleyicisi- dir. Antiepileptik ilaç kullan›m›yla D vitamini katabolizmas›nda art›fl veya intestinal kalsiyum emilim bozuklu¤u sonucu sekonder hi- perparatiroidi geliflti¤i^[3,17]bildirilmekle birlikte normal parathormon de¤erleri de bildirilmifltir.^[11] Kalsitonin, kemik rezorpsiyonun majör inhibitörüdür. Kalsiyum gereksiniminin artt›¤›

TABLO 3

Epileptik hastalarda parathormon, kalsitonin, 25 OH D vitamini seviyeleri

Hasta de¤er ortalamalar› Normal s›n›rlar›

Parathormon (pg/ml) 55.5±30.3 15-65

Calsitonin (pg/ml) 1.1±2.6 0-10

25 OH D vitamini 28.1±12.3 7.6-75

(5)

durumlarda iskeletin korunmas›n› sa¤lar. Anti- epileptik ilaçlar›n kalsitonin salg›lanmas›nda inhibisyona yol açabilece¤i iddia edilmekte- dir.^[20]Osteokalsin kemik yap›m›n›n spesifik bir indeksidir. Bedensel özürlü olup AE‹ tedavisi alan hastalarda yap›lan bir çal›ﬂmada, osteokal- sinin kontrol grubuna göre belirgin biçimde yüksek bulundu¤u ve ayn› hasta grubunda

%25 oran›nda osteopeni saptand›¤› bildirilmifltir.^[21]Ülkemizde yap›lan bir baflka çal›flmada da uzun süreli KBZ alan hastalarda normal kemik yo¤unlu¤u ölçümüne ra¤men yüksek seviye- lerde osteokalsin düzeyi saptand›¤› bildirilmifltir.^[22] Son y›llarda, kemik metabolizmas›n› de-

¤erlendirmede IGF-1 ve IGFBP-3 daha yeni in- celemeler olarak tart›fl›lmaktad›r. Büyüme hor- monu karaci¤er ve di¤er hedef hücrelerde (kemik gibi) IGF-1 yap›m›n› tetikler. IGF-1 büyü- me k›k›rda¤›n›n proliferasyonunu sa¤lar. IGF-1 kanda büyük ölçüde IGFBP-3’e ba¤lanarak do- lafl›r ki bu ba¤lay›c› protein IGF’nin hücre üze- rindeki proliferatif ve mitojenik etkilerinin mo- dülasyonunu sa¤lar.^[23] IGF-1 ve IGFBP-3 kon- santrasyonlar›nda azalma olmas› kemik demi- neralizasyonu ve rezorbsiyonu için risk faktörü olarak bildirilmifltir.^[24]

Hastalar›m›z›n tümünde 25-OH D vitamini, parathormon, kalsitonin, IGF-1 ve IGFBP-3 de-

¤erleri normal s›n›rlar içinde bulundu. Bu nedenle AE‹ kullanan hastalarda geliflebilen oste- openinin mekanizmas› hakk›nda yorum yap- mam›z mümkün olamad›. Sonuçlar›m›z, oste- openinin bu hastalarda inceledi¤imiz biyokimyasal ve hormonal parametrelerden ba¤›ms›z olarak geliflti¤ini düflündürmekle birlikte daha uzun süreli izlemler gerekti¤ini gösterdi. Ke- mik yap›m ve y›k›m›n› etkileyebilecek afla¤›da tart›fl›lan risk faktörleri hasta grubumuzda ekarte edildi¤inden, ülkemizin güneflli hava koflullar› da dikkate al›nd›¤›nda, sonuçlar›m›- z›n do¤rudan AE‹ etkisiyle iliflkili olma olas›l›-

¤› yüksektir.

Kemik metabolizmas›n› yans›tan biyokimyasal ve hormonal parametreleri ve kemik mineral yo¤unlu¤u ölçüm sonuçlar›n› etkileyebilecek pek çok risk faktörü bulunmaktad›r. Ke- mik yo¤unlu¤unun fiziksel engelli ya da fiziksel aktivitesi k›s›tl› olgularda daha düﬂük oldu-

¤u bildirilmektedir.[3,20,25,26]

Baz› araﬂt›rmac›lar cinsiyetin fark etmedi¤ini iddia ederken,^[5,7]ba- z› araﬂt›rmac›lar k›zlarda,^[18] baz›lar› ise erkek-

lerde daha s›k osteopeni varl›¤›n› bildirmifller- dir.^[3]Hastan›n pubertal durumu da kemik metabolizmas›n› etkileyebilece¤inden baz› çal›flmalarda bu parametreye göre de gruplar (prepubertal, pubertal ve postpubertal) oluflturul- mufltur.^[11] Hastan›n kalsiyum al›m› ile iliflkili diyeti, beslenme durumu, yaflanan ülkenin mevsimsel özellikleri, güneflte kalma süresinin kemik metabolizmas›n› etkileyen di¤er baz›

faktörler oldu¤u bilinmektedir.^[3,20]Kemik mineral yo¤unlu¤u ölçüm skoru ile AE‹ kullan›m süresi aras›nda ters iliflki oldu¤u, sonuçlar›n AE‹ kullan›m sürelerine göre de¤iflebilece¤i bildirilmifltir.^[5] Ayr›ca politerapi de kemik dansi- tesini olumsuz yönde etkilemektedir. Nitekim semptomatik epilepsisi ve s›k nöbetleri olan, uzun süredir çeflitli AE‹’lerle politerapi uygulanan, nörolojik defisitli, fiziksel engelli, bu ne- denlerle de, beslenme sorunu olan hastalar osteoporoz ve kemik metabolizma bozuklu¤u yö- nünden risk alt›ndad›r. Hatta bu hastalarda düflme nöbetleri de görülebildi¤inden, bu düfl- meler s›ras›nda k›r›klara daha s›kl›kla rastlana- bilmektedir.^[8]

Çal›flmam›zda sadece AE‹’lerin iskelet siste- mine etkisini de¤erlendirmek amac›yla, beslenme al›flkanl›¤› iyi, fiziksel aktivitesi tam, nöro- lojik defisiti olmayan ve monoterapi uygulanan hastalar seçildi. Antiepileptik ilaç kullan›m sü- resinin sonuçlar› etkilemesini önlemek amac›y- la sürenin yeterince uzun, ama belli bir zaman dilimine ait olmas›na (2-3 y›l aras›) dikkat edildi. Bu çal›flmada hasta grubumuzun büyüklü-

¤ü hastalar›n puberte ile iliﬂkili yaﬂ gruplar› te- melinde ayr›lmalar›na olanak vermemekteydi.

Ancak her iki hasta ve kontrol gruplar›nda yafl- larda benzerlik gözetilerek homojenlik sa¤lan- maya çal›fl›ld›. Epilepsinin kendisi puberte bozuklu¤una yol açabilen bir hastal›k grubu olarak bilinmemektedir. Gruplar oluflturulurken cinsiyet da¤›l›m›n›n da birbirine yak›n olmas›- na özen gösterildi ve sonuçlar›m›zda bu parametre yönünden bir özellik saptanmad›.

Sonuç olarak, bu çal›ﬂmada uzun süreli VPA ve KBZ tedavisi alan hastalar›m›z›n bir k›sm›n- da, kemik metabolizmas› ile ilgili biyokimyasal parametrelerden ba¤›ms›z, kemik mineral yo-

¤unlu¤u düﬂüklü¤ü saptand›. Ancak bu bulgu istatiksel olarak kontrol grubundan farkl› bulunmad›. Çocuk yaﬂ grubunda kemik mineral yo¤unlu¤unu de¤erlendirmek zor olmakla bir-

(6)

likte, antiepileptik ilaçlar› çok uzun y›llar kul- lanmak zorunda kalabilecek olan bu hastalar›n kemik metabolizmalar›n›n uzun süreli izlemi gerekli görülmektedir.

KAYNAKLAR

1. Andress DL, Ozuna J, Tirschwell D, Grande L, Johnson M, Jacobson AF, et al. Antiepileptic drug- induced bone loss in young male patients who have seizures. Arch Neurol 2002;59:781-6.

2. Guo CY, Ronen GM, Atkinson SA. Long-term valproate and lamotrigine treatment may be a marker for reduced growth and bone mass in children with epilepsy. Epilepsia 2001;42:1141-7.

3. Tsukahara H, Kimura K, Todoroki Y, Ohshima Y, Hiraoka M, Shigematsu Y, et al. Bone mineral status in ambulatory pediatric patients on long-term anti-epileptic drug therapy. Pediatr Int 2002;44:247- 53.

4. Sheth RD, Wesolowski CA, Jacob JC, Penney S, Hobbs GR, Riggs JE, et al. Effect of carbamazepine and valproate on bone mineral density. J Pediatr 1995;127:256-62.

5. Farhat G, Yamout B, Mikati MA, Demirjian S, Sawaya R, El-Hajj Fuleihan G. Effect of antiepileptic drugs on bone density in ambulatory patients.

Neurology 2002;58:1348-53.

6. Stephen LJ, McLellan AR, Harrison JH, Shapiro D, Dominiczak MH, Sills GJ, et al. Bone density and antiepileptic drugs: a case-controlled study. Seizure 1999;8:339-42.

7. Sato Y, Kondo I, Ishida S, Motooka H, Takayama K, Tomita Y, et al. Decreased bone mass and increased bone turnover with valproate therapy in adults with epilepsy. Neurology 2001;57:445-9.

8. Mattson RH, Gidal BE. Fractures, epilepsy, and antiepileptic drugs. Epilepsy Behav 2004;5 Suppl 2:S36-40.

9. Chesney RW, Shore RM. The noninvasive determi- nation of bone mineral content by photon absorp- tiometry. Am J Dis Child 1982;136:578-80.

10. Bauer DC, Browner WS, Cauley JA, Orwoll ES, Scott JC, Black DM, et al. Factors associated with appen- dicular bone mass in older women. The Study of Osteoporotic Fractures Research Group. Ann Intern Med 1993;118:657-65.

11. Verrotti A, Greco R, Latini G, Morgese G, Chiarelli F.

Increased bone turnover in prepubertal, pubertal, and postpubertal patients receiving carbamazepine.

Epilepsia 2002;43:1488-92.

12. Matsuda I, Higashi A, Inotsume N. Physiologic and metabolic aspects of anticonvulsants. Pediatr Clin North Am 1989;36:1099-111.

13. Vernillo AT, Rifkin BR, Hauschka PV. Phenytoin affects osteocalcin secretion from osteoblastic rat osteosarcoma 17/2.8 cells in culture. Bone 1990;11:309-12.

14. Günöz H, Baﬂ F. Pediatrik endokrinolojide kullan›lan kaynak veriler. In: Günöz H, Öcal G, Yordam N, Kurto¤lu S, editörler. Pediatrik endokrinoloji. 1. Bask›. Ankara: Pediatrik Endokrinoloji ve Oksoloji Derne¤i Yay›nlar› 2003;23:747-807.

15. Barden HS, Mazess RB, Chesney RW, Rose PG, Chun R. Bone status of children receiving anticonvulsant therapy. Metab Bone Dis Relat Res 1982;4:43-7.

16. Akin R, Okutan V, Sarici U, Altunbas A, Gokcay E.

Evaluation of bone mineral density in children receiving antiepileptic drugs. Pediatr Neurol 1998;19:129-31.

17. Caksen H, Dulger H, Cesur Y, Odabas D, Tuncer O, Atas B. No effect of long-term valproate therapy on thyroid and parathyroid functions in children. Int J Neurosci 2002;112:1371-4.

18. Kafali G, Erselcan T, Tanzer F. Effect of antiepileptic drugs on bone mineral density in children between ages 6 and 12 years. Clin Pediatr (Phila) 1999;38:93- 8.

19. Ala-Houhala M, Korpela R, Koivikko M, Koskinen T, Koskinen M, Koivula T. Long-term anticonvulsant therapy and vitamin D metabolism in ambulatory pubertal children. Neuropediatrics 1986;17:212- 6.

20. Fitzpatrick LA. Pathophysiology of bone loss in patients receiving anticonvulsant therapy. Epilepsy Behav 2004;5 Suppl 2:S3-15.

21. Takeshita N, Seino Y, Ishida H, Seino Y, Tanaka H, Tsutsumi C, et al. Increased circulating levels of gamma-carboxyglutamic acid-containing protein and decreased bone mass in children on anticonvulsant therapy. Calcif Tissue Int 1989;44:80-5.

22. Erbayat Altay E, Serdaroglu A, Tumer L, Gucuyener K, Hasanoglu A. Evaluation of bone mineral metabolism in children receiving carbamazepine and valproic acid. J Pediatr Endocrinol Metab 2000;13:933- 9.

23. Rosenfeld RG. An endocrinologist’s approach to the growth hormone--insulin-like growth factor axis.

Acta Paediatr Suppl 1997;423:17-9.

24. Chlebna-Sokol D, Rusinska A. Serum insulin/like growth factor I, bone mineral density and biochemical markers of bone metabolism in children with idiopathic osteoporosis. Endocr Regul 2001;35:201-8.

25. Pavlakis SG, Chusid RL, Roye DP, Nordli DR.

Valproate therapy: predisposition to bone fracture?

Pediatr Neurol 1998;19:143-4.

26. Sheth RD. Bone health in pediatric epilepsy.

Epilepsy Behav 2004;5 Suppl 2:S30-5.