T.C.
ÇUKUROVA ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ
İÇ HASTALIKLARI ANABİLİM DALI
PROSTAT KANSERİNDE ANDROJEN RESEPTÖR VARYASYONUNUN(AR-V7) KLİNİK ÖNEMİ
Dr. Mustafa GÜRBÜZ
UZMANLIK TEZİ
ADANA-2015
T.C.
ÇUKUROVA ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ
İÇ HASTALIKLARI ANABİLİM DALI
PROSTAT KANSERİNDE ANDROJEN RESEPTÖR VARYASYONUNUN(AR-V7) KLİNİK ÖNEMİ
Dr. Mustafa GÜRBÜZ
UZMANLIK TEZİ
TEZ DANIŞMANI Prof. Dr. Berksoy ŞAHİN
Bu tez, Çukurova Üniversitesi Bilimsel Araştırma Projeleri Fonu tarafından TTU-2015- 4048 no'lu proje olarak desteklenmiştir.
ADANA-2015
TEŞEKKÜR
Tez sürecinin her aşamasında sabırla yardımcı olan ve uzmanlık eğitimi boyunca bilgi ve deneyimlerini esirgemeyen değerli tez danışmanım Prof. Dr. Berksoy ŞAHİN’e, Yine tez sürecine ve asistanlık eğitimime katkıda bulunan tüm saygıdeğer hocalarıma,
Çalışmanın yapılmasında emeği geçen Prof. Dr. Şeyda ERDOĞAN’a, Yrd. Doç.
Dr. Emine Bağır KILIÇ’a, Yrd. Doç. Dr. Yaşar SERTDEMİR'e, Uzm. Dr. Ahmet FIRAT’a, Demet ARAS’a, Kezban BOSTANER’e, Pınar KUM’a ve tüm mesai arkadaşlarıma,
Eğitim, öğretim hayatım boyunca üzerimde emeği olan değerli öğretmenlerime, Asistanlık hayatım boyunca birlikte çalıştığım uzman doktorlarımız, hemşirelerimiz ve personellerimize,
Hayatımın her anında olduğu gibi bu tez çalışmam sırasında da yanımda olan, varlığıyla bana güç veren, vefalı, biricik, sevgili eşim Cansın GÜRBÜZ’e,
Bugüne gelmemde büyük emekleri olan ve hayatımın her aşamasında bana destek veren annem Elif GÜRBÜZ, babam Bektaş GÜRBÜZ ve kardeşlerime,
Teşekkür ederim.
Mustafa GÜRBÜZ ADANA-2016
İÇİNDEKİLER
TEŞEKKÜR ... I İÇİNDEKİLER ... II TABLO LİSTESİ ... IV ŞEKİL LİSTESİ ... V KISALTMALAR ... VI ÖZET ... VII ABSTRACT ... VIII
1. GİRİŞ ... 1
2. GENEL BİLGİLER ... 3
2.1. Prostat Kanseri ... 3
2.1.1. Epidemiyoloji ve İnsidans ... 3
2.1.2. Prostat Kanseri Risk Faktörleri ... 4
2.1.2.1. Yaş ... 4
2.1.2.2. Irk ... 4
2.1.2.3. Aile Öyküsü ... 4
2.1.2.4. Hormonlar ... 4
2.1.2.5. Diyetle Alınan Yağ Miktarı ... 5
2.1.2.6. Benign Prostat Hiperplazisi ... 5
2.1.2.7. Vitamin D Alımı ... 5
2.1.2.8. Vitamin A Alımı ... 5
2.1.2.9. Kadmiyum Alımı ... 6
2.1.2.10. Vazektomi ... 6
2.1.2.11. Sigara ... 6
2.1.2.12. Enfeksiyöz Ajanlar ... 6
2.1.3. Klinik bulgular ... 6
2.1.4. Patolojik Özellikler ... 8
2.1.4.1. Adenokarsinom: ... 9
2.1.5. Tanı ... 9
2.1.5.1. Parmakla Rektal Muayene ... 9
2.1.5.2. Prostat Spesifik Antijen ... 10
2.1.5.3. Transrektal Ultrasonografi ... 10
2.1.5.4. Bilgisayarlı Tomografi ... 11
2.1.5.5. Kemik Sintigrafisi ... 11
2.1.5.6. Prostat Biyopsisi ... 11
2.1.6. Prostat Kanserinde Evreleme ... 11
2.1.7. Gleason Grade ve Skorlama Sistemi ... 13
2.1.8. Tedavi ... 13
2.1.8.1. Lokalize Hastalık ... 13
2.1.8.2. Lokal İleri Hastalık ... 14
2.1.8.3. Metastatik Hastalık ... 15
2.1.8.4. Kastrasyon Duyarlı Hastalık ... 16
2.1.8.5. Kastrasyon Dirençli Hastalık ... 18
2.2. Androjen Reseptörü Yapı ve Fonksiyonu ... 21
2.2.1. Androjen Reseptör Splice(kesimleme) Varyantları ... 22
3. GEREÇ ve YÖNTEM ... 25
3.1. Olgu seçimi ... 25
3.2. Etik Kurul ... 25
3.3. Yöntem ... 25
3.4. İstatistiksel Analiz ... 29
4. BULGULAR ... 31
5. TARTIŞMA ... 47
6. SONUÇLAR ... 54
KAYNAKLAR ... 56
ÖZGEÇMİŞ ... 65
TABLO LİSTESİ
Tablo Sayfa No:
Tablo 1: 2002 AJCC ve UICC TNM sınıflama sistemi ... 12
Tablo 2: Androjen ablasyon tedavi alternatifleri ... 15
Tablo 3: Hastaların demografik laboratuar ve klinik bulguları ... 31
Tablo 4: Prostat ve metastatik dokuda AR-V7 dağılımı ... 32
Tablo 5: Prostat doku AR-V7 durumu ile klinik, laboratuar ve aldığı tedavilerin ilişkisi ... 33
Tablo 6: Metastatik doku AR-V7 durumu ile klinik, laboratuar ve aldığı tedavilerin ilişkisi ... 34
Tablo 7: Metastatik doku AR-V7 durumu ile tedavi yanıt ilişkisi ... 35
Tablo 8: Prostat doku AR-V7 durumu ile tedavi yanıt ilişkisi ... 36
Tablo 9: Hastaların aldığı tedavi ile prostat doku AR-V7 durumuna göre 3. ve 6. ay PSA yanıtlarının değerlendirilmesi... 38
Tablo 10: Hastaların aldığı tedavi ile metastaz doku AR-V7 durumuna göre 3. ve 6. ay PSA yanıtlarının değerlendirilmesi... 38
Tablo 11: Hastaların aldığı tedaviyle prostat doku AR-V7 durumuna göre 3.ay PSA yanıtının değerlendirilmesi ... 39
Tablo 12: Hastaların aldığı tedaviyle prostat doku AR-V7 durumuna göre 6.ay PSA yanıtının değerlendirilmesi ... 39
Tablo 13: Hastaların aldığı tedaviyle metastaz doku AR-V7 durumuna göre 3.ay PSA yanıtının değerlendirilmesiT ... 40
Tablo 14: Hastaların aldığı tedaviyle metastaz doku AR-V7 durumuna göre 6.ay PSA yanıtının değerlendirilmesi ... 40
Tablo 15: Prostat kanseri hastalarının yaşam sürelerinin karşılaştırılması ... 43
Tablo 16: Prostat kanseri hastalarının yaşam sürelerinin tedavi ve AR-V7 sonuçlarına göre karşılaştırılması ... 46
ŞEKİL LİSTESİ
Şekil Sayfa No:
Şekil 1: Androjen reseptörü ve varyantları ... 21
Şekil 2: Prostat doku AR-V7 durumuna göre 3. ve 6. ay PSA yanıt grafiği ... 37
Şekil 3: Uzak metastaz varlığına göre ortalama genel sağkalım analizi... 41
Şekil 4: Metastaz doku AR-V7 durumuna göre ortalama genel sağkalım analizi ... 42
Şekil 5: Prostat doku AR-V7 durumuna göre ortalama genel sağkalım analizi ... 42
Şekil 6: Tedaviye göre ortalama genel sağkalım analizi ... 44
Şekil 7: Gleason skoruna göre ortalama genel sağkalım analizi ... 44
Şekil 8: Prostat doku AR-V7 negatif hastalarda Gleason skoruna göre ortalama genel sağkalım analizi ... 45
Şekil 9: Metastaz doku AR-V7 negatif hastalarda Gleason skoruna göre ortalama genel sağ kalım analizi ... 45
KISALTMALAR
ADT : Adrojen Deprivasyon Tedavisi
AR : Androjen reseptörü
AR-V7 : Androjen Reseptör Varyant 7 BPH : Benign prostat hiperplazisi BT : Bilgisayarlı tomografi
CMV : Cytomegalovirus
DHEA-S : Dihidroepiandrosteron sülfat DHT : Dihidrotestosteron
DNA : Deoksiribo Nükleik Asit FDA : Food and Drug Administration FSH : Folikül uyarıcı hormon
Gn-RH : Gonadotropin salgılatıcı hormon HSP : Heat- Shock Protein
HSV : Herpes Simplex Virüs
LH : Luteinizan hormon
LHRH : Luteinizan hormonu uyarıcı hormon PIN : Prostatik İntraepitelyal Neoplazi PSA : Prostat Spesifik Antijen
RNA : Ribo Nükleik Asit
RT- PCR : Real Tıme - Polymerase Chain Reaction SV-40 : Simian virus-40
CYP17 : Sitokrom p450c17
TRUS : Transrektal ultrasonografi
ÖZET
Prostat Kanserinde Androjen Reseptör Varyant 7'nin Klinik Önemi
Amaç: Prostat kanseri, Amerika'da, deri kanserleri dışında, erkeklerde en sık görülen kanser türüdür. 2013 yılında tahmini olarak 238.590 kişi prostat kanseri tanısı almıştır ve bu sayı tüm yeni tanı alan kanser vakalarının yaklaşık %28'ini oluşturmaktadır(1). Prostat kanseri tedavisinde kullanılan çeşitli ajanlar bulunmaktadır.
Literatürde prostat kanseri tedavisinde kullanılan ajanlara karşı çeşitli direnç mekanizmalarından bahsedilmektedir. Bu çalışmanın amacı androjen reseptör varyantlarından birisi olan androjen reseptör varyant 7(AR-V7)'nin prostat kanserinde klinik ve prognostik önemini belirlemektir.
Gereç ve Yöntem: Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi Onkoloji polikliniğinde 2004-2015 yılları arasında metastatik prostat adenokarsinomu tanısı alan kırk beş olgu çalışma için seçildi ve hastaların biyopsi parafin doku blokları çıkarıldı. Prostat biyopsisi parafin bloğuna ulaşılan olgu sayısı otuz sekiz, metastaz yaptığı organın parafin bloğuna ulaşılan olgu sayısı kırk iki, hem prostat biyopsisi hem de metastaz yaptığı organın parafin bloğuna ulaşılan olgu sayısı ise otuz beş idi. Hastaların parafin doku bloklarından RT- PCR yöntemi ile AR-V7 çalışıldı. Hastaların laboratuar, demografik, klinik sonuçlarıyla karşılaştırıldı. Verilerin istatistiksel analizinde SPSS 22.0 paket programı kullanıldı.
Bulgular: Hastaların ortalama tanı yaşı 64,2±8,89(45-87) idi. Hastaların tanı anında PSA ortalaması 160±356(1,04- 2021) ng/ml idi. Hastaların 12(%26,7)'sinde kemik iliği, 12(%26,7)'sinde bölgesel lenf nodu, 10(%22,2)'unda kemik, 5(%11,1)'inde uzak lenf nodu, 2(%4,4)'sinde akciğer, 2(%4,4 )'sinde mesane, 1(%2,2)'inde periton, 1(%2,2)'inde testis metastazı bulunuyordu. Prostat parafin doku bloğuna ulaşılan 38 hastanın 15(%39,5)'inde AR-V7 pozitif tespit edilirken, metastaz parafin doku bloklarına ulaşılan 42 hastanın ise 21(%50)'inde AR-V7 pozitif tespit edildi. 3(%8,6) hastanın ise prostat doku parafin bloğunda negatif iken, metastatik doku parafin bloğunda AR-V7 varyantı pozitif saptandı. Prostat dokusu AR-V7 durumu ile metastatik doku AR-V7 durumu arasında uyum olduğu gözlendi(PMcNemar =0.250). AR- V7 pozitif hastaların 3. ve 6. ay kontrol PSA ortalaması AR-V7 negatif hastalardan daha yüksekti; prostat doku parafin bloğuna ulaşılan hastalarda 6. ay kontrol PSA’lar arasındaki bu fark istatistiksel olarak anlamlı idi(p=0,035). Abirateron alan AR-V7 pozitif hastalarda kontrol PSA değerleri daha yüksekti ancak istatistiksel olarak anlamlı değildi(p>0,05). AR-V7 pozitif grupta ortalama genel sağkalım, AR-V7 negatif gruba göre daha kısaydı ancak istatistiksel olarak anlamlı değildi(p>0,05). Abirateron kullanan hastalarda AR-V7 pozitif grupta ortalama genel sağkalım, AR-V7 negatif gruba göre yaklaşık 10 ay daha kısaydı.
Sonuç: AR-V7, prostat kanserli hastalarda tedaviye dirençte rol aldığı düşünülmektedir. Özellikle abirateron tedavisi başlanacak hastalarda, AR-V7 durumu tedaviye yanıt açısından bakılabilir. Ancak bu sonucun daha fazla sayıdaki hastalarda yapılan çalışmalarla doğrulanması gerekir.
Anahtar kelimeler: AR-V7, Prostat kanseri
ABSTRACT
Clinical Significance of Androgen Receptor Variant-7 (AR-V7) in Prostate Cancer Aim: Prostate cancer is the most common cancer in males in the United States, except skin cancer. Approximately 238,590 people were diagnosed with prostate cancer in 2013 and this number constitutes approximately 28% of all newly diagnosed cases of cancer (1). There are various agents used in the treatment of prostate cancer. Various resistance mechanisms against agents used in the treatment of prostate cancer were mentioned in the literature. The aim of this study is to determine the clinical and prognostic significance of androgen receptor variant 7(AR-V7), which is one variant of the androgen receptors, in prostate cancer.
Materials and Methods: Forty five cases diagnosed with metastatic prostate adenocarcinoma in Çukurova University Faculty of Medicine, Oncology polyclinic between the years 2004-2015 were selected, and biopsy paraffin tissue blocks of the patients were presented. Number of cases with prostate biopsy paraffin block was thirty eight, number of cases with paraffin block of organ in which metastasis occurred was forty two, and number of cases with both prostate biopsy paraffin block and paraffin block of organ in which metastasis occurred was thirty five. AR-V7 was studied from the paraffin blocks of patients with RT-PCR method. Laboratory, demographic and clinical results of the patients were compared. SPSS 22.0 software package was used in statistical analysis.
Results: The average diagnosis age of the patients was 64.2 ± 8.89 (45-87).
Average PSA of the patients at diagnosis was 160±356 (1.04 - 2021) ng/ml. 12 of the patients (26.7%) had bone marrow metastasis, 12 of the patients (26.7%) had regional lymph node metastasis, 10 of the patients (22.2%) had bone metastasis, 5 of the patients (11.1%) had distant lymph node metastasis, 2 of the patients (4.4%) had lung metastasis, 2 of the patients (4.4%) had bladder metastasis, 1 of the patients (2.2%) had peritoneum metastasis and 1 of the patients (2.2%) had testicular metastasis. While 15 of 38 patients with prostate paraffin tissue blocks (39.5%) were detected as AR-V7 positive, 21 of 42 patients with metastasis paraffin tissue blocks (50%) were detected as AR-V7 positive.
While AR-V7 negative variant was detected in prostate tissue blocks of 3 patients (8.6%), AR-V7 variant in metastatic tissue paraffin blocks was detected as positive. It was observed that there was compatibility between prostate tissue AR-V7 status and metastatic tissue AR- V7 status (PMcNemar =0.250). 3rd and 6th month PSA average control of AR-V7 positive patients was higher than AR-V7 negative patients; this difference between 6th month control PSAs was statistically significant in patients with prostate tissue paraffin blocks (p=0.035). PSA values were higher in AR-V7 positive patients treated with abiraterone, but it was not statistically significant (p>0.05). Median overall survival in AR-V7 positive group was shorter compared to AR-V7 negative group, but the difference was not statistically significant (p>0.05). Median overall survival in AR-V7 positive group treated with abiraterone was about 10 months shorter than AR-V7 negative group.
Conclusion: It is thought that AR-V7 plays a role in resistance to the treatment in prostate cancer patients. AR-V7 status can be viewed in terms of response to treatment especially in patients who will be started to abiraterone treatment. However, these results must be confirmed by studies conducted in more patients.
Keywords: AR-V7, Prostate cancer
1. GİRİŞ
Prostat kanseri, Amerika’da deri kanserleri dışında erkeklerde en sık görülen kanser türüdür. 2013 yılında tahmini olarak 238.590 kişi prostat kanseri tanısı almıştır ve bu sayı tüm yeni tanı alan kanser vakalarının yaklaşık %28'ini oluşturmaktadır. Aynı yılda 29.270 prostat kanserine bağlı ölüm gerçekleşmiş olup; prostat kanseri, kansere bağlı ölümlerde yaklaşık %10 sıklıkla ikinci sırada yer almaktadır(1). Ülkemizde ise erkeklerde akciğer ve solunum yolu kanserlerinden sonra ikinci sıklıkta görülen kanser türüdür. Sağlık bakanlığı 2010 yılı istatistiklerine göre Türkiye'de prostat kanserinin yıllık insidansı 100.000'de 36,3'tür(2). Prostat kanseri, tanı anında hastaların yaklaşık
%95’i lokorejyonel hastalık evresinde iken (%80-85'i lokal, %10-15'i bölgesel), %5'i ileri evre hastalığa sahiptir. Ancak, hastalarda 5 yıllık sağkalım lokal ve rejyonel hastalıkta %100'lerde iken, ileri evre hastalıkta bu oran %28'lere inmektedir(1).
Androjen reseptörü (AR), androjenden sorumlu genlerin transkripsiyonunu başlatarak, testosteron ve dihidrotestosteron(DHT)'nun aktivitesine ortam hazırlayan, NR3C4 (nuclear receptor subfamily3, group C, member 4) olarak adlandırılan ve nükleer steroid reseptör ailesinin bir üyesidir(3). Androjen reseptörü yapısal olarak N- terminal bölge, C-terminal bölge, DNA-bağlayıcı bölge ve menteşe bölgesinden oluşmaktadır. Alternatif splicing (kesimleme) durumları birçok protein için yaygın bir düzenleyici özelliktir ve atipik splicing tıpkı diğer kanserlerde olduğu gibi prostat kanserinde de ortaya çıkabilecek birçok değişiklikten biridir.
AR splice varyantları normal dokularda gösterilmemiş olsalar da kastrasyona dirençli prostat kanserinde birçok alternatif olarak kesimlenmiş (spliced) AR izoformu tanımlanmıştır(4,5,6). Bu izoformların büyük bir çoğunluğunun yaygın özelliği, proteinde C terminal hormon bağlama bölgesi düzenleyicisinin elimine edilmiş olmasıdır. Özellikleri en iyi belirlenen alternatif splice varyant AR-V7'dir (AR3 olarak da geçer)(4,5). Ligand bağlayıcı bölgesi bulunmaz, CE3’te özgün 16 amino asit içerir ve temel olarak aktiftir(4,5). Bazı araştırmacılar çok sayıda varyantın ya az ya da hiç etkinliğini olmadığını öne sürerken diğerleri aynı varyantların etkin olduğunu bildirdi (4,7,8).
Bu çalışmada, Çukurova bölgesindeki prostat kanseri olgularında Androjen Reseptör Varyant 7(AR-V7)'nin, Real Tıme - Polymerase Chain Reaction ( RT-PCR)
yöntemi ile gösterilmesi ve AR-V7 varlığının klinik öneminin belirlenmesi ve güncel literatür eşliğinde karşılaştırılması amaçlanmaktadır.
2. GENEL BİLGİLER
2.1. Prostat Kanseri
2.1.1. Epidemiyoloji ve İnsidans
Prostat kanseri, 2012 yılında tahmini 1.100.000 vaka ve 307.000 ölüm ile dünya çapında erkeklerde en sık görülen ikinci kanserdir(9). Prostat kanseri, Amerika'da erkeklerde en yaygın kanser türü olup, kansere bağlı ölümde ise ikinci sıradadır.
Amerikan Kanser Topluluğu'nun bulgularına göre 2012'de 241.740 yeni vaka ortaya çıkmıştır ve 28.170 kişi bu hastalığa bağlı hayatını kaybetmiştir(10). Prostat kanseri ülkemizde kadın ve erkeklerde tüm kanserler içinde 2004 tarihli Gülhane Askeri Tıp Akademisi poliklinik verilerine göre %3,2'lik oranla 8. sırada (11), 2007 tarihli Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi kayıtlarına göre ise %6,1'lik oranla 6.sırada (12) bulunmaktadır. Amerika Birleşik Devletleri'nde ve gelişmiş ülkelerde erkeklerde cilt kanserlerinden sonra en sık görülen kanser tipidir.
Prostat kanserinin gelişme riski 50 yaşından sonra artmaya başlar. Babasında ya da erkek kardeşinde prostat kanser öyküsü olanlarda ise risk 40 yaşından sonra artmaya başlar. Yaşın ilerlemesi prostat kanseri riski ile doğru orantılı olarak artış gösterir ve ortalama tanı konma yaşı 60 yaş civarındadır(13).
Dünyada prostat kanseri insidansı en yüksek Amerikalı zencilerde görülür. Bu insanlarda ömür boyu prostat kanseri gelişme oranı %9,8 civarındadır. Amerikalı beyaz erkeklerde bu oran biraz düşük olup yaklaşık %8'dir. Japonya ve Çin'de prostat kanseri insidansı dünya geneline göre en düşük seviyededir. Amerika’ya göç eden Japonlarda prostat kanser insidansı Japonya'da yaşayanlara göre daha yüksek olmakla birlikte Amerikalılara göre %50 daha düşüktür. Etnisiteye göre ortaya çıkan prostat kanser insidansındaki farkın nedeni açıklanamamıştır. Fakat hormonal durum, beslenme ve genetik faktörler etnisiteden kaynaklanan farkı açıklayabilir(14). Prostat kanseri gelişmiş ülkelerde erkeklerde görülen kanserlerin yaklaşık %15'ini oluştururken, gelişmemiş ülkelerde bu oran %4'tür(15).
Prostat kanseri insidansı 22/100.000 oranıyla en yüksek İskandinav ülkelerinde görülmektedir. Asya’da bu oran 5/100.000'dir. Bu coğrafik farklılığın güneş ışığındaki ultraviyole ışınlarına maruz kalma ile ters bir korelasyon gösterdiği iddia edilmiştir.
Fakat bazı Afrika ülkelerinde yüksek prostat kanseri insidansının bildirilmesi bu hipotezi desteklememektedir(16).
2.1.2.Prostat Kanseri Risk Faktörleri
2.1.2.1. Yaş
Prostat kanserinin görülme sıklığı 50 yaşından sonra yaşla birlikte artmaktadır.
Prostat kanseri gelişimindeki en önemli risk faktörü yaştır(17). Tanı sırasında ortalama yaş 72'dir. Prostat kanserinin %95'i 45-89 yaşlar arasında görülür. Genç yaşlarda görülen prostat kanseri daha hızlı progresyon göstermektedir(18).
2.1.2.2. Irk
Prostat kanserinin insidansı ve mortalitesi İskandinav kökenlilerde yüksekken, doğu ırklarında daha düşüktür. ABD’de yaşayan beyaz erkeklerde hastalığın insidansı, siyah ırka göre daha düşüktür. Siyah erkeklerde hastalığa daha geç evrede tanı konulmakta ve sağ kalım oranları daha düşük saptanılmaktadır(17).
2.1.2.3.Aile Öyküsü
Birinci dereceden akrabasında prostat kanseri olan bir kişide bu hastalık 3-4 kat daha fazla görülmektedir. Eğer birinci dereceden iki akrabasında prostat kanseri var ise risk 5-6 kat artmaktadır(19). Prostat kanserli hastaların ailelerinde sık olarak p53 ve Rb tümör supressor genlerinde kayıp bulunmaktadır. Sitogenetik incelemelerde prostat kanserlilerde 1,7,8,10,16 ve Y kromozomlarında sayısal ve yapısal anormalliklerin olduğu saptanmıştır. Y kromozom kaybı ve trisomi 7'nin en sık rastlanılan anomali olduğu belirtilmiştir(20).
2.1.2.4. Hormonlar
Genç siyah erkeklerde dolaşımdaki testosteron seviyesi, beyaz ırka göre %15 daha yüksektir ve bu farkta siyah ırkta prostat kanserine yakalanma ihtimalinin daha fazla olmasını açıklamaktadır. Prostat kanserli hastaların yaklaşık %15'i östrojene dirençlidir. Bu durum da prostat kanseri gelişimindeki hormonal teoriyi zayıflatmaktadır(17). Metastatik prostat kanserli hastalarda, Huggins ve Hodges'in
1941'de östrojen uygulamasının veya kastrasyonun kanserde regresyona yol açtığını göstermeleri ile yapılan çok sayıda gözlem androjenlerin prostat kanseri gelişimine etkisi olduğunu düşündürmüştür(21).
2.1.2.5. Diyetle Alınan Yağ Miktarı
Diyetle alınan yağın; A,D,E vitaminleri ve çinko gibi eser elementlerin seksüel hormonların üretimini değiştirerek prostat kanseri oluşma riskini arttırabileceği ile ilgili teoriler vardır(17,22). Mesela, Japonların yiyeceklerinde yağ oranı düşüktür ve prostat kanseri görülme oranı da oldukça düşüktür. ABD'de de yaşayan Japonlarda prostat kanseri insidansı, Japonya'da yaşayanlara göre daha yüksektir(17).
2.1.2.6. Benign Prostat Hiperplazisi
Takip edilen benign prostat hiperplazili(BPH) hastaların, yapılan geniş serili çalışmalarda prostat kanseri oranının, yaşıt hastalara göre daha yüksek olduğunu bildirilmiştir. Fakat bu çalışmalara ters düşen çalışmalar da bulunmaktadır(23). Ayrıca prostatik intraepitelyal neoplazi (PIN) ve atipik adenomatöz hiperplazi gibi preneoplastik olduğu düşünülen lezyonların, BPH ile prostat kanseri arasında bir bağ olabileceğine dair görüşler de mevcuttur(24).
2.1.2.7. Vitamin D Alımı
Ekvatora yakın olan bölgelerle karşılaştırıldığında kuzey ülkelerinde, prostat kanseri çok daha fazla görülmektedir. Vitamin D'nin laboratuar koşullarında kültürdeki prostat kanseri hücrelerinin büyümesini yavaşlatıcı etkisi saptanılmıştır(17,22).
2.1.2.8. Vitamin A Alımı
Graham, vitamin A tüketimi ile 70 yaş üzerindeki hastalarda prostat kanseri gelişimi arasında ilişki olduğunu ortaya koymuş ancak bu durum daha genç erkekler için gösterilememiştir. Diğer bazı çalışmalarda ise vitamin A ile prostat kanseri riski arasında negatif ilişki belirlenmiştir(25). Reichmann, prospektif bir çalışma ile düşük serum vitamin A düzeyinin yaştan bağımsız olarak prostat kanseri riskini arttırdığını ortaya koymuştur(26). Mettlin ise 68 yaş ve altı erkeklerde yüksek betakaroten düzeyinin koruyucu etkisi olduğunu öne sürmüştür(27).
2.1.2.9. Kadmiyum Alımı
Elektro kaplama kaynak işlerinde çalışanlar kadmiyuma yüksek seviyelerde maruz kalırlar. Kadmiyum alkalin pillerde ve sigara dumanında bulunan bir eser elementtir. Kadmiyumun çinko ile etkileşerek prostat kanseri riskini arttırabileceği düşünülmektedir(17,28).
2.1.2.10. Vazektomi
Yapılan birçok araştırmada, vazektominin prostat kanserine yakalanma riskini yaklaşık 2 kat arttırdığını, özellikle de 35 yaşın altında uygulandığında riskin daha da yükseleceğini bildirmişlerdir. Farklı gruplar tarafından yapılan çeşitli çalışmalarda ise prostat kanseri ile vazektomi arasında ilişki bulunamamıştır(17,28).
2.1.2.11. Sigara
Birçok kanserin sigara ile ilişkisi olmasına rağmen prostat kanseri ile ilişkisi kesin olarak ortaya konulamamıştır(28).
2.1.2.12. Enfeksiyöz Ajanlar
Cytomegalovirus (CMV) , Simian virus-40 (SV-40), Herpes Simplex Virüs (HSV) Tip II gibi virüslerin etken olabileceği öne sürülmüştür. Yapılan bir çalışmada da HSV Tip II antikoru, BPH'li hastalarda %66, prostat kanseri hastalarında ise %71 pozitif bulunmuştur. RNA viral partikülleri de in vitro koşullarda prostat doku kültürlerinde saptanılmıştır. Prostat kanserinde RNA virüslerinin onkogen p21 H-ras ürettikleri gözlenmiştir(28).
2.1.3. Klinik bulgular
PSA'nın sık kullanılmadığı 1987 öncesi dönemlerde prostat kanseri daha çok metastatik evrelerde teşhis edilirken, günümüzde daha çok lokalize evrede saptanmaktadır. Prostat kanserinin hem erken hem de geç evrede asemptomatik olabilecekleri unutulmamalıdır. Prostat bezinde meydana gelen büyüme, işeme disfonksiyonu semptomlarına neden olabilir. Bu semptomlar sıkışma, dizüri, idrar sıklığında artma, noktüri, idrar yapmada zorluk, üriner retansiyon gibi geniş bir yelpazede olabilir. Bu semptomların mesane boynunun mekanik ya da fonksiyonel
olarak obstrükte olmasından kaynaklandığı düşünülmektedir(29). Fakat hiçbirisi prostat kanserine özgül değildir. Brawn ve arkadaşları prostat kanserli hastalarda obstrüksiyon varlığının sağkalım üzerine etkisinin olmadığını göstermişlerdir(30). Bununla birlikte karsinom tipik olarak periferik lokalizasyondaki (%75-80) multifokal lezyonlardan kaynaklandığından, hastaların %15-20'sinde gelişen periüretral tranzisyonel zondaki malignensilerin dışında, küçük tümörlerden kaynaklanan mesane çıkımı obstrüksiyonu sık görülen bir durum değildir(31,32). Hematüri hastaların %15'inden azında görülen bir bulgudur(33). Prostatik üretranın ve trigonun lokal invazyonuna bağlı olarak gelişir.
Hematospermi de nadir bir bulgu olup hastalığın lokal progresyonu ve ejekülatör kanalların invazyonu ile ilişkilidir. Rektal tutulum, genelde prostat kanserinin geç lokal ileri invazyonundan kaynaklanır. Rektal tutulum genelde denonvillier fasyası tarafından engellenir. Ancak rektal tutulum olduğunda bulgular rektosigmoid kanserin bulgularıyla benzerlik gösterir(34-36). Rektal kanama, konstipasyon, abdominal ağrı ve aralıklı diyare gelişebilir. Kavernoz cisimlerin tümöral tutulumuna bağlı priapizm görülebilir.
Tümörün sefalik yönde ilerlemesi ve trigona invazyonu sonucu üreteral obstrüksiyon gelişerek oligüri, anüri,üremi, ödem, renal yetmezlik ve pulmoner ödem ile sonuçlanabilir (37).
İleri evre hastalıkta sistemik bulgular görülür. Bölgesel lenf nodlarına ve kemiklere metastaz görülebilir(38). En sık kemik metastazı vertebralar(%74 en sık lomber ve torasik bölge), kostalar(%70), pelvis(%60), femur(%44) ve omuz(%41) bölgelerinde saptanır(39). Metastazların %80'i osteoblastik, %4'ü osteoklastik, %16'sı ise miks tiptedir(40). Vertebra korpusu büyük tümör kitlesi ile tutulup epidural alana invazyon meydana geldiğinde kord kompresyonu görülebilir. Lenf nodlarına metastaz çoğunlukla klinik olarak sessiz seyreder.Ancak ilerlemiş vakalarda pelvik lenf düğümlerinin tutulumu ve iliak venlere basıya bağlı olarak alt ekstremite ödemi gelişebilir. Metastatik hastalığın daha az görülen diğer bulguları arasında kanser hücrelerinin periüretral lenfatikler boyunca yayılarak malign retroperitoneal fibrozise neden olması, ektopik hormon üretiminden dolayı paraneoplastik sendromlar ve yaygın intravasküler koagülasyon yer alır. Visseral metastazı sıklıkla akciğer, karaciğer ve adrenal bezlerde izlenir. İleri evrelerde paraneoplastik sendromlar, hematolojik komplikasyonlar (anemi, dissemine intravasküler koagülasyon) az da olsa görülebilir.
Metastaz nedeniyle gelişen bir semptom kötü prognoz göstergesidir(38).
2.1.4.Patolojik Özellikler
Prostat tümörlerini Mostafi ve arkadaşları, hücre tipini ve maligniteyi esas alarak sınıflandırmışlardır.
I. Epitelyal Tümörler A. Benign:
1. Papiller adenom B. Malign:
1. Asiner adenokarsinom ( Prostat adenokarsinom) 2. Transizyonel hücreli karsinom
3. Skuamoz hücreli karsinom 4. Periüretral duktal karsinom 5. Papiller duktal karsinom 6. Endometrial karsinom 7. İndiferansiye karsinom 8. Müsinöz adenokarsinom 9. Papiller kistadenokarsinom
10. Adenomatoid kistik adenokarsinom II. Epitelyal Olmayan Tümörler
A. Benign:
1. Leiomyom 2. Fibrom B. Malign:
1. Rabdomyosarkom 2. Leiomyosarkom 3. Fibrosarkom
4. Malign fibröz histiyositom III. Karışık Tümörler
1. Karsinoid 2. Karsinosarkom 3. Malign melanom 4. Nevus
IV. Metastatik Tümörler
Rektum, mesane, prostatik üretra, vezikula seminalis ve periüretral gland tümörleri infiltrasyonu(41).
2.1.4.1.Adenokarsinom:
Prostat kanserlerinin % 98'ini adenokarsinomlar meydana getirir ve bunlar yüksek dereceli tümörlerdir. Gözle makroskopik olarak seçilebilmeleri için en az 5 mm çapa erişmiş olmaları gerekir. Genellikle beyaz renkte olduklarından normal prostattan ayırt edilmeleri kolay değildir. Transizyonel zonda meydana gelenlerse daha sarı renkli olup, seçilmeleri daha kolaydır. Prostat adenokarsinomlarının çoğu parmakla muayenede sert olarak palpe edilebilmektedir, az bir kısmı ise yumuşaktır(23).
Prostat adenokarsinomaların % 10'unda nöroendokrin yapılar yer almaktadır, fakat hematoksilen–eosin boyaması ile her zaman fark edilmeyebilirler. Ancak, büyük geniş nörosekretuvar granüllerin (paneth cell metaplazi) varlığında teşhis edilebilirler (42).
Prostat kanserinin, ardışık genetik olayları içeren çok adımlı bir proses sonucu meydana geldiği düşünülmektedir. Bu genetik olaylar zinciri içerisinde AR gen 22 polimorfizmleri de yer almaktadır. Meydana gelen bu değişiklikler, normal prostat epitelinde lezyonlara yol açmakta ve “prostatik intraepiteliyal neoplazi (PIN)” olarak adlandırılmaktadır(43,44).
2.1.5.Tanı
Prostat kanserinde kullanılan en önemli tanı yöntemleri, parmakla rektal muayene, transrektal ultrasonografi (TRUS) ve PSA düzeyi ve PSA türevleridir.
Histopatoloji ile kesin tanı prostat biyopsisi ile konabilir.
2.1.5.1. Parmakla Rektal Muayene
Parmakla rektal muayene, prostat kanseri tanısı ve evrelendirmesi için kesin yapılması gereken bir değerlendirmedir. Prostat kanseri tanısında ilk başvurulan ve en temel tanı yöntemidir. Çoğu prostat kanseri prostatın periferik zonunda yerleşir ve hacmi yaklaşık 0,2 ml veya daha büyük olduğunda parmakla rektal muayene ile tespit edilebilir(45). Bütün hastaların yaklaşık %18'inde PSA seviyesine bakılmaksızın yalnızca parmakla rektal muayene ile şüphelenilerek prostat kanseri tanısı konur. PSA
seviyesi 2 ng/ml ye kadar olup şüpheli bir parmakla rektal muayene bulgusu olan hastalarda pozitif prediktif değeri %5-30 arasındadır(46). Şüpheli parmakla rektal muayene bulgusu prostat biyopsisi için güçlü bir endikasyondur(47,48).
2.1.5.2.Prostat Spesifik Antijen
Son yıllarda prostat kanserinin erken teşhisindeki en önemli ilerlemelerden biri, bir kanser belirleyicisi olan PSA'nın keşfidir. PSA, prostat hücrelerinde bulunan 33.000 Da ağırlığındaki bir glikoprotein ve bir serin proteazdır. Genç yetişkinlerde PSA'nın normal değerleri 0 – 4 ng/ml arasındadır. Prostat kanserli olguların çoğunda serum PSA miktarı yükselmekle birlikte, organa sınırlı olanların %20–25’inde 4 ng/ml'nin altında seyreder. BPH'li hastaların yaklaşık %25'inde 4 ng/ml'nin üzerindedir. Bu tip yanıltıcı bulgular bazen prostat kanserini erken evrede yakalama şansını azaltmaktadır. Bunun için bazı alternatif formüller geliştirilmiştir. Örneğin, yapılan çalışmalarda BPH'deki PSA yükselmesinin transizyonel zonun boyutu ile orantılı olduğu gösterilmiştir. Prostat kanserinde PSA üretimi değişkendir ve genellikle farklılaşmanın derecesine bağlıdır(49).
PSA'nın yaşa bağlı olarak artması doğrudan artan prostat hacmine bağlıdır. Her ml büyüme ile PSA %4 oranında artacaktır. Bu nedenle PSA'nın 5 ng/ml bulunması 50 yaşındaki bir olgu için anlamlı iken, 80 yaşındaki bir olgu için anlamlı değildir. Bu şekilde yaş–PSA oranları göz önüne alınarak lüzumsuz biyopsilerden kaçınılmalıdır.
Zira ileri yaşlardaki hafif yüksek PSA değerlerinde yapılan biyopsi sonuçlarında kanser oranının çok düşük olduğu gösterilmiştir(49).
PSA değeri özellikle radikal prostatektomi sonrası nükslerin saptanmasında önemlidir. Radikal prostatektomiden sonra PSA ''0'' a inmelidir; inmemesi rezidüel kanser varlığını düşündürür(49).
2.1.5.3. Transrektal Ultrasonografi
Transrektal Ultrasonografi(TRUS) ile ilgili yapılan çalışmalar ultrasonografi eşliğindeki sistematik biyopsilerin, kanseri en doğru biçimde evrelendirip, derecesinin belirlenmesini sağladığını göstermiştir(49).
2.1.5.4. Bilgisayarlı Tomografi
Bilgisayarlı tomografi(BT) yalnızca yaygın lenf nodülü metastazından kuşkulanıldığında prostat kanserini evrelendirmek için kullanılır. Hastalarda yüksek PSA değeri (>20 ng/ml) ve Gleason skoru >7 saptanmadıkça, BT taraması nodüllerin değerlendirmesi için kullanılan bir yöntem değildir. Ancak, cerrahi girişim veya radyoterapi sonrası lenfadenopati değerlendirmesi açısından yararlı olabilir(49).
2.1.5.5. Kemik Sintigrafisi
Teknesyum 99m ile işaretlenmiş metilen difosfonat kullanılarak uygulanan kemik sintigrafisi, prostat kanserinde sistemik kemik metastazlarını değerlendirmek açısından en sık kullanılan ve en güvenilir yöntemdir(49).
2.1.5.6. Prostat Biyopsisi
Prostat kanserinin kesin tanısı patolojik olarak konulur. Günümüzde prostat biyopsisi için çoğunlukla kabul gören endikasyonlar; anormal rektal tuşe bulguları, PSA yüksekliği, daha önceki biyopside yüksek grade prostatik intraepitelyal neoplazi veya atipi olması, kanser için küratif tedaviden sonra anormal muayene veya PSA artışıdır(50).
2.1.6.Prostat Kanserinde Evreleme
Klinik evrelemede parmakla rektal muayene, TRUS eşliğinde biyopsi, PSA ve çeşitli görüntüleme yöntemlerinden yararlanılır. Günümüzde UICC (Union International en Contre le Cancer) ve AJCC (American Joint Committee on Cancer) TNM sistemi yaygın olarak kullanılmaktadır (Tablo 1).
Prostat kanserinde klinik evrelendirme (cTNM) ve patolojik evrelendirme (pTNM) vardır. Patolojik evrelendirme ve klinik evrelendirme aynıdır. Ancak patolojik evrelendirmede T1 kategorisi yoktur, pT2'den başlar.
Tablo 1: 2002 AJCC ve UICC TNM sınıflama sistemi TNM Primer Tümör (T)
Tx Primer tümör değerlendirilemiyor.
T0 Primer tümör varlığına dair bir belirti yok.
T1 Tümör klinik olarak saptanamıyor; palpe edilemiyor, görüntülenemiyor.
T1a Tümör, rezeke edilen dokunun ≤%5’inde insidental olarak mevcut.
T1b Tümör, rezeke edilen dokunun > %5’inde insidental olarak mevcut.
T1c Tümör ancak iğne biyopsisi ile belirlenebiliyor (Ör. Yüksek PSA).
T2 Tümör prostat dışına çıkmamış.
T2a Tümör tek bir lobun yarısında ya da daha azında sınırlı.
T2b Tümör tek lobun yarısından daha fazla yer kaplıyor.
T2c Tümör her iki lobu da kaplıyor.
T3 Tümör kapsülden prostat dışına çıkıyor.
T3a Kapsül dışına taşma (tek taraflı ya da çift taraflı).
T3b Tümör seminal vezikülleri invaze ediyor.
T4 Tümör fikse ya da seminal veziküller dışındaki dokuları invaze ediyor (Mesane boynu, eksternal sfinkter, rektum, levator kasları ve / veya pelvis duvarı).
Bölgesel Lenf Düğümleri (N)
Nx Bölgesel lenf düğümleri değerlendirilemiyor.
N0 Bölgesel lenf düğümlerinde metastaz yok.
N1 Bölgesel lenf düğümlerinde metastaz var.
Uzak Metastaz (M)
Mx Uzak metastaz değerlendirilemiyor (hiçbir şekilde değerlendirilmemiş).
M0 Uzak metastaz yok.
M1 Uzak metastaz var.
M1a Bölgesel olmayan lenf düğümlerinde metastaz.
M1b Kemiklerde metastaz var.
M1c Kemik metastazı olsun / olmasın başka bölgelerde metastaz var.
2.1.7.Gleason Grade ve Skorlama Sistemi
Gleason grade sistemi, Gleason ve beraberinde Veterans Administration Cooperative Urological Research Group (VACURG) üyeleri tarafından geliştirilmiştir ve en sık olarak kullanılan gradeleme sistemidir. Küçük büyütmede glanduler diferansiasyonun derecesi, tümörün büyüme paterni ve stroma ile ilişkisi 1 ile 5 arasında değerlendirilir. 1 en iyi diferansiye, 5 en az diferansiye formudur. Biyopside tanımlanan Gleason grade ile takip edilen radikal prostatektomi örneklerinde izlenen grade, oldukça tutarlıdır. Gleason grade sistemi, prostat kanserinin kuvvetli prognostik faktörlerinden biridir(51,52).
Gleason gradeleme sistemi 5 histolojik paternden oluşur. Prostat kanserinde bir histolojik paternden daha fazla patern izlenir. Bu durum primer ve sekonder patern olarak adlandırılır. Örneğin, en sık ve 2. en sık paternler toplanır ve bir Gleason skoru veya toplamı elde edilir. Mesela Gleason skor 3+4=7. Eğer tümörün sadece bir paterni varsa paternin iki katı hesaplanır. Örneğin, 3+3=6. İnce iğne biyopsi materyalinde önerilen Gleason 2-4’ün değerlendirilmemesidir. Gleason skor 6 ve 7 en sık olan skorlardır(53).
2.1.8.Tedavi
2.1.8.1.Lokalize Hastalık
İyi seçilmiş prostat kanserli hastalarda izlem, tek başına en uygun tedavi şekli olabilir. Ancak böyle serilerdeki çoğu hasta yaşlıdır ve küçük, iyi-diferansiye kanserlidir. Böyle seçilmiş populasyonlar da bile kanser ölüm oranları %10'a yaklaşır(54). Aktif izlemde hasta takibi, genellikle üç ayda bir kez tekrarlanmak üzere;
parmakla rektal muayene, PSA ve en önemlisi yılda bir tekrar biyopsilere dayanmaktadır(55-58).
Organa sınırlı prostat kanseri olduğu düşünülen hastaların primer tedavisi radikal prostatektomi olmalıdır(59,60). Radikal prostatektomi sonrasında hasta için optimal sonuç kanserinin tamamen ortadan kalkmasıdır. ( serum PSA düzeylerinin saptanamayacak düzeyde olmasıdır.) Radikal prostatektomi ile tedavi edilen T1- T2 prostat kanserli hastalarda 5 yıl için yaklaşık %80, 10 yıl için ise yaklaşık %70 oranında biyokimyasal nükssüz takip oranları bildirilmektedir(61-63). Radikal prostatektomi
sonrası rekürrensin en sık postoperatif birinci yıl içinde gerçekleştiği, bunun da muhtemel sebebinin hastaların klinik olarak düşük evrelendirilmeleri olduğu bildirilmiş ve 5 yıllık biyokimyasal nükssüz takip oranlarının kür sağlanan hastaların oranını göstereceği bildirilmiştir(64).
Modern tekniklerle uygulanan eksternal radyoterapi ile hedef dokuya daha yüksek dozlar verilebilirken komşu dokulardaki olumsuz etkilenme daha az olmaktadır.
Erken evre hastalığı olanlarda (T1, T2) sonuçlar cerrahi ile benzerdir ve on yıllık izlemde hastaların %87'sinde rekürrens izlenmemiştir. Teknik olarak radikal radyoterapide hastalara genellikle toplam 6800-7000 rad radyoterapi uygulanır. Pelvik lenf nodları ise 4500-5000 rad ile ışınlanır. Tedavi yaklaşık 6-7 hafta sürer(65).
Brakiterapi, hastalıklı bir organa (prostata) radyoaktif materyal içeren çekirdeklerin geçici veya kalıcı olarak yerleştirilmesiyle uygulanan tedavi amaçlı radyasyon verilmesidir. Teknolojik gelişmeler sonucunda radyoaktif çekirdeklerin TRUS eşliğinde yerleştirilebilmesi brakiterapiye duyulan ilgiyi yeniden canlandırmıştır(66).
2.1.8.2.Lokal İleri Hastalık
Bu grup hastalar hem teşhis hem de tedavi açısından en çok tartışılan hasta grubudur.
Eldeki tüm görüntüleme yöntemlerine rağmen klinik T2 olan tümörlerin %43- 75'inin aslında T3, klinik T3 olan tümörlerin ise %17-30'unun aslında T2 olduğu gösterilmiştir. Bu yüzden bu grup hastalarda en uygun tedavi seçeneği de net değildir.
Bu hastalarda kansersiz sağ kalımı sağlayabilmek için kastrasyon tedavi seçeneğidir(67).
Radikal prostatektomi bu hasta grubunda sınırlı bir yere sahiptir(68). European Association of Urology(EAU) kılavuzlarına göre; özellikle genç ve yaşam beklentisi 10 yıldan fazla olan, Gleason ≤8 ve PSA<20 olan hastalara cerrahi düşünülebilir.
Lokal ileri evre hastalar için yalnızca eksternal radyoterapi sonuçları pek olumlu değildir (69). Günümüzde radyoterapi ve hormon tedavisi kombinasyonu iyi bir tedavi seçeneği olarak kabul görmektedir (21).
Adjuvan hormon tedavisinin radikal prostatektomi veya radyoterapi sonuçlarını iyileştirdiği görülmekle birlikte benzer sonuçların hormon tedavisinin tek başına kullanılması ile alındığı da gözlenmiştir(70). Ortalama genel sağ kalım sıklıkla 10 yılın
üzerinde olarak raporlanır(71). Hormonal tedavi temel olarak 3 ayrı mekanizmaya müdahale ile yapılmaktadır(Tablo 2).
1. Primer androjen üreten organların cerrahi olarak çıkartılması (Bilateral orşiektomi).
2. Hipotalamus-hipofiz-gonad aksını bozarak androjen üretiminin durdurulması (LHRH
3. analog ve antagonistleri, östrojenler ve diğerleri).
4. 3.Antagonistik etki ile androjenlerin reseptörlerine bağlanmasının engellenmesi (Antiandrojenler).
Tablo 2: Androjen ablasyon tedavi alternatifleri
CERRAHİ LHRH
Analogları
LHRH Antagonistleri
ANTİANDROJENLER DİĞER
Steroidal Non Steoridal Bilateral
Orşiektomi
Triptorelin Buserelin Goserelin Leuprolid
Abarelix Degarelix Cetrorelix
Siproteron asetat Megesterol asetat
Flutamid Bikalutamid Nalutamid
Ketokonazol Spironolakton Aminoglutetimid
2.1.8.3.Metastatik Hastalık
Metastatik prostat kanserlerinde ilk tedavi seçeneği hormonal tedavidir. Prostat kanseri hormona duyarlı ve duyarsız hücrelerden oluşan heterojen bir yapı sergiler.
Metastatik prostat kanserinde hormonal tedavi sonrası genel sağ kalım ortalama 28-53 ay arasındadır(72). Hormonal tedavi verilen metastatik hastaların sadece %7' sinde 10 yıl ve üzeri sağ kalım raporlanmıştır(73). Sağkalım PSA seviyesi, Gleason skoru, metastatik hastalığın hacmi ve kemik semptomlarının varlığına göre değişir. Hormonal tedavi esnasında, tedaviye direnç gelişmesi veya hormona duyarsız hücrelerin proliferasyonuna bağlı olarak tedaviye cevap değişir. Metastatik prostat kanserinde ortalama 18-20 ay sonra hormonal tedaviye direnç geliştiği görülmektedir(74).
2.1.8.4.Kastrasyon Duyarlı Hastalık
Androjen deprivasyon tedavisi: Prostat hücreleri gelişme, proliferasyon ve fonksiyonları için androjenlere fizyolojik bağımlıdır. Prostat hücrelerindeki androjenik uyarı bir şekilde kesilirse, hücreler apopitozise gitmektedir(75). Tümör hücreleri için büyüme faktörü özelliği taşıyan, androjenik aktiviteyi baskılayan her türlü tedavi modalitesi ''Adrojen Deprivasyon Tedavisi (ADT)'' olarak adlandırılmaktadır.
19. yüzyılın sonlarında W. White, köpeklerde, cerrahi kastrasyonla prostat hacminde değişimin üriner sistem obstruksiyonunun potansiyel tedavisi olduğunu yayınladı(76). Bu hormonal tedavinin, prostat kanserinde etkin olabileceğinin ilk kanıtları idi. 1941 yılında ise, Huggins ve Hodges cerrahi (orşiektomi) ve medikal kastrasyon (östrojen enjeksiyonu) ile primer ve metastatik prostat kanserinde gerilemeyi göstererek, modern anti androjen tedavinin temelini oluşturmuştur(77).
Standart hormon tedavisinin amacı ise testosteron düzeyini medikal veya cerrahi olarak kastrasyon seviyelerinde tutmak ve hastanın yaşam kalitesinde iyileşme sağlamaktır. Nüks eden ya da tanı anında metastatik olan hastalarda ADT standart tedavi yaklaşımıdır. Günlük onkoloji pratiğinde sık kullanılan ADT modaliteleri ise, cerrahi kastrasyon (orşiektomi), Gn-RH reseptör agonistleri ve antagonistleri, orşiektomi, anti androjenler, östrojenler, progestinler, adrenolitik tedavi (ketokanazol) gibi sekonder hormonal maniplasyonlar, 5α redüktaz inhibitörleri olarak sıralanabilir.
Cerrahi kastrasyon: Bilateral orşiektomi, kolay komplikasyonsuz olarak uygulanabilmesi ve 12 saat gibi kısa bir sürede kastrasyon düzeylerine ulaşılabilmesi nedeniyle mevcut birçok anti androjen tedavi seçeneğine rağmen hala “altın standart’’
olarak değerlendirilmektedir. Testisler, androjen üretiminin vücuttaki tek kaynağı olmadığı için, sadece orşiektomi, total androjen deprivasyonu için yeterli olamayabilir.
Dezavantajları ise negatif psikososyal yan etkileri ve irreversibl bir işlem olmasıdır.
Başlangıçtaki androjen tedavi manevralarına yanıt alınamayan hastalarda adrenalektomi ve hipofizektomi gibi morbiditesi yüksek olduğundan dünya genelinde nadiren tercih edilen tedavi seçenekleri de cerrahi kastrasyon seçenekleri arasındadır(78).
Testosteron standart kastrat düzeyi <50 ng/ dL'dir. Ancak bu değer yaklaşık 40 yıl önce ve testosteron testleri sınırlı iken elde edilmiş bir değerdir. Güncel
“chemiluminescence’’ yöntemi ile elde edilen, cerrahi sonrası ortalama kastrat testosteron düzeyi 15 ng/dL(1.7 nmol/L)'dir(79). Bu, güncel kastre testosteron
düzeyinin revizyonuna yol açmıştır. Birçok merkez <20 ng/dL(0.1 nmol/L)'yi güncel kastrasyon değeri olarak kabul etmektedir.
Medikal kastrasyon: LH-RH agonistleri, doku ve sirkulatuar peptidazlara dayanıklı, nativ Gn-RH'a göre 60-150 kat potenttirler. LH-RH agonistlerine kronik maruziyet, LH-RH reseptörlerinin down regülasyonuyla ve dolayısıyla azalmış hipofizer FSH, LH salınımı ve azalmış gonadal testosteron üretimi ile sonuçlanır.
Kastrat testosteron düzeylerine, genellikle 2-4 hafta arasında ulaşılabilmekle beraber
%10 hastada medikal kastrasyon sağlanamamaktadır(80). Uygulama (IM, SC) ve depolama farklılıklarına rağmen rutin kullanılan LH-RH agonistlerinin klinik etkinlikleri benzerdir.
On randomize kontrollü çalışmadan 1908 ileri evre prostat kanseri hastası ile yapılan meta analizde LH-RH agonistleri (Leuprolide, Buserelin, Goserelin) arasında etkinlik ve genel sağkalım farkı saptanmamıştır. İlk enjeksiyon sonrası hipofizer LH- RH reseptörlerini stimüle ederek geçici FSH, LH yükselmesi ve buna sekonder “Flair up fenomeni” ya da “testosteron surge” olarak adlandırılan geçici testosteron salınımına sebep olmaktadırlar. Flare up fenomeni, tedaviden 2-3 gün sonra başlayıp bir haftaya kadar uzayabilmektedir. Kemik ağrısı, mesane çıkışı obstrüksiyonu, obstrüktif renal yetmezlik, spinal kord kompresyonu gibi yüksek tümör yüküne sahip ve semptomatik ileri evre hastalık durumlarında artmış morbidite ile ilişkilidir. LH-RH agonistleri ile eş zamanlı ya da öncesinde antiandrojen tedavi başlanmak ve 2 hafta devam etmek, flair up fenomenine bağlı klinik bulguların insidansını azaltmakta, ancak tam olarak biyokimyasal flair’i kontrol altına alamamaktadır. Başlangıç flair fenomeninin genel klinik etkisi, prognostik ve prediktif değeri ise tam olarak bilinmemektedir(81).
LH-RH antagonistleri (Degarelix, Abarelix), hipofizdeki LH-RH reseptörlerine kompetitif olarak bağlanarak LH, FSH ve testosteron düzeylerinde flair up fenomenine yol açmaksızın düşüş sağlar. Şu anda klinik kullanımları, sadece aylık formulasyonlarının bulunması, sınırlı klinik çalışmalarının olması, uzun dönem sonuçlarının bilinmemesi, hastaların yaklaşık %5’inde histamin aracılı ciddi ve hayatı tehdit edecek derecelere ulaşabilen yan etkilerinin bulunması nedeniyle sınırlıdır(82).
Lokal ileri ve metastatik 610 prostat kanseri hastası ile yapılan randomize faz III bir çalışmada, Degarelix’in, leuprolid asetat ile benzer etkinlikte olduğu, fakat daha hızlı ve flair fenomeni olmaksızın testosteron düşüşü sağladığı görülmüştür(83).
Antiandrojenler: Prostat hücre nükleusundaki reseptörlerin bağlanma alanlarında testosteron ve DHT ile yarışırlar. Böylece apopitozisi indüklerken, kanser hücresinde büyüme ve gelişimi inhibe ederler. Kimyasal yapılarına göre steroidal ve non-steroidal olarak ikiye ayrılırlar. Steroidal anti-androjenler, hidroksiprogesteronun sentetik türevleridir. (Siproteron asetat, megestrol asetat) Periferde AR bloke etmelerine ek olarak, hipofizin santral inhibisyonundan dolayı, testosteron düşürücü ve progestasyonel özellikleri vardır. Gonadotropin salınımını inhibe ederler ve adrenal aktiviteyi de baskılarlar. Monoterapide kullanılmaları önerilmez. LH-RH analogları ile karşılaştırıldıklarında, daha düşük kanser spesifik sağkalım ve genel sağkalım ile ilişkilidirler(84). Testosteron seviyesini düşürdüğü için, başlıca yan etkileri; libido kaybı, erektil disfonksiyon, kardiovasküler toksisite, hepatotoksisite, jinekomastidir.
Non-Steroidal Antiandrojenler (Flutamid, Nilutamid, Bicalutamid), testosteron seviyesini düşürmedikleri için kastrasyona göre daha iyi yaşam kalitesi ve uyuma sahiptirler. Libido, fiziksel performans ve kemik mineral yoğunluğu korunur. Ortak yan etkiler: jinekomasti, göğüs ağrısı, hot flashes, hepatotoksisitedir. Bicalutamid’in non- farmakolojik yan etki profili diğerlerinden iyidir(85). Özenle seçilmiş, bilgi sahibi ve düşük PSA’ya sahip hastalarda alternatif olabilirler(86).
8 randomize çalışmadan 2717 ileri evre prostat kanseri hastası ile yapılan bir meta analizde non-steroidal antiandrojenlerin, LH-RH agonistlerine, göre daha düşük genel sağkalım ile ilişkili olduğu rapor edilmiştir(81). Yine 1453 lokal ileri ve metastatik prostat kanseri hastası ile yapılan çalışmada, bikalutamid 150 mg semptomatik hastalarda daha iyi yanıt oranlarına sahip olmasına rağmen (%70 vs %58) kastrasyona daha düşük genel sağkalım ile ilişkili, ancak daha az yan etki profiline sahip olarak saptanmıştır(87). Steroidal ve non-steroidal anti androjenleri, monoterapi olarak karşılaştıran tek randomize çalışmada, abiretaron asetat ve flutamid'in, kanser spesifik sağkalım ve genel sağkalım açısından 8,5 yıllık takipte eşit etkinlikte oldukları saptanmıştır(88).
2.1.8.5. Kastrasyon Dirençli Hastalık
ADT'ye cevap süresi sınırlıdır ve hastaların çoğu 2-3 yılda progresyon gösterir.
Güncel androjen deprivasyon stratejileri ile gonadal androjen üretiminin baskılandığında, 50 ng/dl serum testosteron seviyelerine ulaşılması, kastrasyon olarak
kabul edilir.Hormonal ablasyon tedavisi sonrasında serum testosteron düzeyinin kastre seviyede olmasına rağmen progresyon gösteren hastalığı tanımlamak için kastrasyon dirençli prostat kanseri terimi kullanılır(89,90).
Abirateron Asetat: Yüksek derecede potent, seçici, geri dönüşümsüz bir CYP17 inhibitörüdür. Gonadal ve gonad dışındaki dokularda androjen sentezi için önemli bir enzim olan sitokrom P450c17 (CYP17) enzimini inhibe etmektedir. İkili bir etkiyle hem 17 alfa hidroksilazı hem de C17-20 liyazı bloke etmektedir. Bu etkisiyle testosteron üretimini adrenal ve testis dışında prostat kanser hücrelerinde de bloke etmektedir. Sitokrom p450c17(CYP17) androjen biyosentezinde iki esansiyel reaksiyonu katalizler. Bu reaksiyonlar DHEA ve androstenedion sentezindeki anahtar reaksiyonlardır(91). 42 kastrasyon dirençli hastaya günlük 1000 mg abirateron asetat verildiğinde, PSA'da ≥%30, ≥%50, ≥ %90 azalma, sırasıyla hastaların %71,%67 ve
%19'unda elde edilmiştir(92,93). Kastrasyon dirençli hastalarda kemoterapiyi takiben iki faz II çalışmada dosetaksel tedavisi sonrasında 1000 mg abirateron tedavisi kullanılmış ve PSA'da ≥%30, ≥%50, ≥%90 azalma sırasıyla hastaların
%68,%51,%15'inde görülmüştür(94,95). Hastaların %27'sinde RECIST kriterlerine göre ölçülebilir parsiyel cevap elde edilmiştir. Ortalama PSA progresyonuna kadar gecen zaman 169 gün olup, hastaların %25'i 48 hafta boyunca tedaviye devam etmiştir(94).
FDA, Nisan 2011'de metastatik kastrasyona dirençli prostat kanserli daha önce dosetaksel içeren kemoterapi almış olan hastalarda, androjen sentez inhibitörü olan Abirateron Asetat'ın düşük doz prednizon kombinasyonuyla kullanımını onaylamıştır.
FDA'nın bu onayı, daha önce dosetaksel içeren rejimlerle tedavi edilmiş metastatik kastrasyona dirençli prostat kanserli hastalarda yapılan, faz-3, randomize, plasebo kontrollü bir çalışma olan COU-AA-301 sonucunda verilmiştir(96). Çalışmanın erken analizde ortaya konulan 3,9 aylık sağkalım farkının geç dönemde 4,6 aya uzadığı da gösterilmiştir(97).
Enzalutamid: Reseptör affinitesi oldukça yüksek olan yeni bir non-steroidal antiandrojendir. Androjen reseptörlerine bağlanmayı, nükleer translokasyonu ve transkripsiyonu bloke eder. Oral olarak günde bir kez kullanılır. FDA onayı almasını sağlayan faz 3 AFFIRM çalışmasının planlanan ön analizi 2012'de yayınlandı.
Ortalama14,4 aylık takip sonrasında ortalama yaşam süresi enzalutamid grubunda 18,4 ay ve plasebo grubunda 13,6 ay olarak görüldü ( p<0,001). Enzalutamid, plaseboya göre
ölüm riskinde %37 risk azalmasına sebep oluyordu(98). 2014 yılında yayımlanan PREVAIL çalışmasında 1717 hastanın, 872'si enzalutamid ve 845'i plasebo kolundaydı.
Her iki gruba günde bir kez verilen çalışma ilacı ile, kabul edilemeyen yan etkiler veya radyolojik olarak doğrulanan hastalık progresyonu ortaya çıkıncaya kadar devam edildi.
12 aylık takipte radyolojik progresyonsuz sağkalım enzalutamid kolunda %65 ve plasebo kolunda %14 olarak izlendi. Enzalutamid tedavisinin plasebo ile kıyaslandığında, radyolojik progresyonu ve ölümü %81 oranında azalttığı görüldü.
Başarısızlık durumunda, sitotoksik kemoterapinin başlanması için geçen süre enzalutamid grubunda 28 ay, plasebo grubunda 10,8 ay idi. Komplet ve parsiyel yanıt oranı enzalutamid kolunda sırasıyla %20 ve %39 ve plasebo kolunda %1 ve 4 olarak görüldü(99). Bununla birlikte diğer endokrin tedavi seçenekleri olarak ketokonazol, steroidler, östrojen ve progesteron da kullanılabilir.
Kemoterapi: Prostat kanseri tedavisinde kemoterapi uygulamasının ilk adımları 1989 yılında Tannock ve arkadaşlarının sistemik prednizon tedavisinin dirençli hale gelmiş prostat kanseri hastalarında ağrı ve hayat kalitesi üzerinde olumlu etkilerini göstermeleriyle atılmıştır(100). Bu çalışmadan sonra Tannock ve arkadaşları prednizonla mitoksantron kombinasyonunu sadece prednizon alan hastalarla karşılaştırdıkları diğer çalışmalarında palyatif yararları gösterilebilmiş fakat sağkalıma herhangi bir olumlu etkisi gösterilememiştir(101). 2004 yılından sonra yapılan faz-III çalışmalarında dosetaksel içeren kemoterapi rejimlerinin sağkalımı arttırdığı görülmüştür(102,103). 1006 hormona dirençli prostat kanserli hastanın dahil edildiği TAX 327 çalışmasında hastalar 3 gruba ayrılmış. İlk gruba 75 mg/m2 dosetaksel 3 haftada bir toplam 10 kür verilmiş. İkinci gruba 30 mg/m2 dosetaksel haftada bir 5'er haftalık periyotlarla verilmiş. Son gruba ise haftada bir 12 mg/m2 mitoksantron 10 kür verilmiş. Bu çalışmadaki median sağkalım süreleri sırasıyla 18,9 ay, 17,4 ay ve 16,5 ay olarak bulunmuştur. Bu sonuçlara göre ilk gruptaki sağkalım istatistiksel olarak anlamlı bulunmuştur (p=0.009)(102). 2008 yılında yayınlanan ve dosetaksel tedavisine dirençli metastatik prostat kanserli 42 hastanın alındığı bir faz II çalışmada tedaviye karboplatin eklenmesiyle ılımlı cevaplar alınabilmiştir(104). Dosetaksel tedavisi sonrası progresyon gelişmiş hastalarda sentetik taksan derivesi olan kabisitaksel tedavisi uygulanabilir.
Yapılan bir faz-III çalışmada dosetaksel tedavisinden sonra progresyon gelişen prostat kanserli hastalarda kabasitaksel+prednisolon tedavisi ile mitoksantron+prednisolon
tedavisi karşılaştırılmış. Kabasitaksel+prednisolon tedavisinin sağkalımı anlamlı olarak arttırdığı gösterilmiştir(105).
Bir alfa partikül yayan radyofarmosötik olan radium-223 ile yapılan faz-III çalışmasında prostat kanserli hastalarda sağkalımı arttırdığı gösterilmiştir(106).
2.2.Androjen Reseptörü Yapı ve Fonksiyonu
Androjen reseptörü (AR), androjenden sorumlu genlerin transkripsiyonunu başlatarak, testosteron ve DHT'nin aktivitesine ortam hazırlayan, nükleer steroid reseptör ailesinin bir üyesi olan ve NR3C4(nuclear receptor subfamily3, group C, member 4) olarak adlandırılan bir reseptördür(107). AR geni Xq11-12 lokalizasyonunda bulunmaktadır. Erkeklerde bu genin tek kopyası olup, mutasyonları sonucu Androjen Duyarsızlık Sendromu gelişir(108). AR yaklaşık 919 aminoasit içeren protein kodlayan 8 exon içerir (Şekil 1)(109).
Şekil 1:Androjen reseptörü ve varyantları
AR ya da diğer adıyla NR3C4 (nuclear receptor subfamily 3, group C, member 4), steroidal nükleus reseptörleridir. AR, ligand spesifitesini sağlayan C-terminal hormon bağlayıcı bölge, androjen bağımlı hedef genlere bağlanan merkezi bir DNA- bağlayıcı bölge ve transkripsiyon etkinliğini etkileyen N-terminal bölgesinden yapılmıştır(110). Geniş amino - terminal bölgesi birinci ekson tarafından kodlanır ve yüksek polimorfik CAG tekrarlarını içerir(111). İkinci ve üçüncü ekson DNA-bağlayıcı bölgeyi kodlar, dörtten sekize kadar olan eksonlar steroid hormon bağlayıcı bölgeyle ilgili bilgiyi kodlar (111,112).
Fizyolojik koşullarda prostatik epitelyal ve stromal hücrelerin sitoplazmalarında Heat- Shock Protein'e (HSP) bağlı olarak bulunur. Ligand bağlanması, AR'yi HSP'den ayırır ve DHT-AR kompleksinin nükleer translokasyonu ile sonuçlanan konformasyonal değişiklikleri indükler. DHT-AR çekirdeğe giderek, hedef genlerin promotor bölgelerindeki Androgen-Response Elements (ARE)'e bağlanır(113). Koaktivatörler ve korepresörler de AR kompleksine bağlanarak AR-hedef geninin transkripsiyonunu kolaylaştırır ya da önlerler. İn vitro çalışmalarda, ARA54, ARA55, ARA70, ARA160, p160, BRCA1, AIB1 ve CBP (kortizol bağlayan protein) gibi belirli koaktivatörlerin AR’nin transkripsiyonal aktivitesini birkaç kat arttırdığı ya da azalttığı belirlenmiştir(114). Nükleusta ise DNA'ya bağlanarak ve androjen yanıtlı genlerin transkripsiyonu ile prostat hücre metabolizması düzenlenir(115,116). Hedef genlerin aktivasyonu ya da supresyonu ise prostat hücrelerinin gelişimi, proliferasyonu, PSA üretimi ve yaşam süresini düzenlemektedir(117).
2.2.1. Androjen Reseptör Splice(kesimleme) Varyantları
Androjen reseptörü yapısal olarak N-terminal bölge, C-terminal bölge, DNA- bağlayıcı bölge ve menteşe bölgesinden oluşmaktadır. Alternatif splicing (kesimleme) durumları birçok protein için yaygın bir düzenleyici özelliktir ve atipik splicing tıpkı diğer kanserlerde olduğu gibi prostat kanserinde de ortaya çıkabilecek birçok değişiklikten biridir. AR splice varyantları normal dokularda gösterilmemiş olsalar da kastrasyon dirençli prostat kanserinde birçok alternatif olarak kesimlenmiş (spliced) AR izoformu tanımlanmıştır(4-6). Bu izoformların büyük bir çoğunluğunun yaygın özelliği;
proteinde C terminal hormon bağlama bölgesi düzenleyicisinin elimine edilmiş olmasıdır(Şekil 1). Fonksiyonel bir LBD bulundurmayan AR splice varyant (AR-V)
kümesi tanımlandı (Şekil 1). Yapısal olarak bu varyantlar ya DNA bağlayıcı bölgeyi kodlayan ekzonlarda aşağı doğru yerleşen gizli (kriptik) ekzonların insersiyonlarını ya da ligand bağlayıcı bölge kodlayan ekzonların delesyonlarını içerirler. Bu da bozulmuş bir açık okuma çerçevesine sahip AR ve tepesi kesik proteinlerin ekspresyonuyla sonuçlanır(4-7,118,119). N- terminal bölge ve DNA bağlayıcı bölge günümüze kadar tanımlanan AR-V’lerin büyük bir çoğunluğunda bozulmadan kaldığından, çoğu varyant yapısal etkinlik gösterir(4-7,118,119). Diğerlerinin duruma göre aktif oldukları düşünülmektedir, çünkü bu varyantlar yalnızca belli hücre modellerinde ligand bağımsız etkinlik gösterirler(7).
Özellikleri en iyi belirlenen alternatif splice varyant AR-V7'dir(AR3 olarak da geçer)(4,5). AR-V7; kastrasyon dirençli prostat kanseri hastalarının doku örneklerinde, kastrasyon dirençli prostat kanseri prostat kanseri hücre dizilerinde (ör: 22Rv1) ve androjen bağımlı VCaP'de daha düşük düzeylerde bulundu. Ligand bağlayıcı bölgesi bulunmaz, CE3'te özgün 16 amino asit içerir ve temel olarak aktiftir(4,5)(Şekil 1). AR- V7 nükleerdir, DNA'yı tüm androjenlerden bağımsız olarak bağlar ve prostat kanseri hücrelerini büyümelerine neden olmak için yeterlidir. Bir gen ekspresyonu belirleme çalışması AR-V7'nin tam boy AR hedef genlerini ve ayrıca genlerin özgün bir dizisini düzenlediğini gösterdi(5). Bu da varyantların, prostat kanserindeki AR'lerine kıyasla örtüşen ve belirgin roller oynayabileceğini ortaya koyar. AR'nin ekson 4'ü nüklear lokalizasyon sinyali içerir ve bu çoğu varyantta yoktur. AR-V7 varyantı özgün diziliminde, nüklear lokalizasyon sinyalinin yerine geçebilecek birçok temel amino aside sahiptir. Bu varyantların bazılarında temel dizilim eksiktir. Bu varyantların bir kısmının etkinliğinin boyutu ve nüklear lokalizasyonu tartışmalıdır. Bazı araştırmacılar çok sayıda varyantın ya az ya da hiç etkinliğini olmadığını öne sürerken diğerleri aynı varyantların etkin olduğunu bildirdi(4,7,120).
AR geninde olan mutasyon ve amplifikasyonlar, protein kinazlar, büyüme faktörleri, nükleer reseptör ko-aktivatörler, steroid metabolizma enzimleri ve alternatif kesimlenme (splicing) varyantları, AR sinyalizasyonunu modifiye ederek kastrasyon direncine katkıda bulunurlar(6,119,121). Kastrasyon dirençli prostat kanserinde en sık görülen genomik düzensizlik, AR proteininin aşırı ifadelenmesine yol açan AR amplifikasyonlarıdır. Bu AR amplifikasyonları, splice varyantların ifadelenmesini de içeren çok çeşitli genomik aberasyonlara sebep olabilmektedir(122). AR splice
varyantlarının keşfi, bu izoformların sadece kesim ürünleri mi yoksa klinik acıdan fonksiyonel yansımalarının olup olmadığı sorusunu akla getirmiştir. Prostat kanseri progresyonunda AR varyantlarının potansiyel rolü birbirinden bağımsız klinik korelasyon çalışmaları tarafından desteklenmektedir(123-126). AR3/AR-V7 varyantının yüksek ifadelenme seviyesinin, AR-bağımsız sinyal yolağında biyokimyasal nüksün yanı sıra kansere özgü sağkalım için güçlü potansiyele sahip bir prognostik biyobelirteç olabileceği düşünülmüştür(121). AR varyantlarından AR3/AR-V7 ve AR4/AR-V1’in hormon-refrakter prostat kanserinde yüksek oranda ifadelendiği belirlenmiştir(123).
