Kastrasyon dirençli prostat kanseri, metastatik prostat kanserinin ölüm öncesi son dönemini oluşturur. Son beş yıl öncesine kadar sadece kemoterapi ilaçları kullanılırken, bu dönemde umut veren yeni ilaçlar (enzalutamid, abirateron, Rad 123, cabozantinib vs gibi) vardır. Bu yeni ilaçların tedavi endikasyonları ve sıralamaları konusu belirsizdir. Özellikle AR üzerinden etki eden ilaçlarda AR-V7 tedavi direnci açısından önemlidir. Tam da bu noktada, tedavi almakta olan hastalarda ilaç ile karşılaşmadan önce ve sonrasında AR-V7 ekspresyonları değişebileceğinden; biz de tedavi öncesi primer tümör ve metastatik odaktaki AR-V7 varlığını tespit etmeyi planladık. AR-V7 ekspresyon düzeyleri ile klinik parametreler ve tedavi seçeneklerini karşılaştırdık.
Prostat kanseri 2012 yılında tahmini 1.100.000 vaka ve 307.000 ölüm ile dünya çapında erkeklerde en sık görülen ikinci kanserdir(9). Prostat kanseri, Amerika'da deri kanserleri dışında erkeklerde en sık görülen kanser türüdür. 2013 yılında tahmini olarak 238.590 kişi prostat kanseri tanısı almıştır ve bu sayı tüm yeni tanı alan kanser vakalarının yaklaşık %28'ini oluşturmaktadır. Aynı yılda 29.270 prostat kanserine bağlı ölüm gerçekleşmiş olup; prostat kanseri, kansere bağlı ölümlerde yaklaşık %10 sıklıkla ikinci sırada yer almaktadır(1). Ülkemizde ise erkeklerde akciğer ve solunum yolu kanserlerinden sonra ikinci sıklıkta görülen kanser türüdür. Sağlık bakanlığı 2010 yılı istatistiklerine göre Türkiye'de prostat kanserinin yıllık insidansı 100.000'de 36,3'tür(2).
Prostat kanseri, tanı anında hastaların yaklaşık %95'i lokorejyonel hastalık evresinde iken (%80-85'i lokal, %10-15'i bölgesel), %5'i ileri evre hastalığa sahiptir. Ancak hastalarda 5 yıllık sağkalım lokal ve rejyonel hastalıkta %100'lerde iken, ileri evre hastalıkta bu oran %28'lere inmektedir(1). Prostat kanseri ülkemizde kadın ve erkeklerde tüm kanserler içinde 2004 tarihli Gülhane Askeri Tıp Akademisi poliklinik verilerine göre %3,2'lik oranla 8. sırada(11), 2007 tarihli Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi kayıtlarına göre ise %6,1'lik oranla 6. sırada(12) bulunmaktadır.
Prostat kanserinin gelişme riski 50 yaşından sonra artmaya başlar. Babasında ya da erkek kardeşinde prostat kanser öyküsü olanlarda ise risk 40 yaşından sonra artmaya başlar. Yaşın ilerlemesi prostat kanseri riski ile doğru orantılı olarak artış gösterir ve
ortalama tanı konma yaşı 60 yaş civarındadır(13). Bizim çalışmamızda da literatürle benzer şekilde ortalama tanı yaşı 64,2 idi.
Birçok kanserin sigara ile ilişkisi olmasına rağmen prostat kanseri ile ilişkisi kesin olarak ortaya konulamamıştır(28). Bizim çalışmamızda da hastaların 28(%62,2)'i sigara kullanırken 17(%37,8)'si sigara içmemekteydi.
Prostat kanseri genel olarak kemik, lenf nodu, kemik iliği, akciğer, karaciğer, beyin metastazı yaparken; daha nadir olarak adrenal bezler, meme, böbrek, kas, pankreas, tükürük bezi, dalak metastazı yapmaktadır. Antonarakis ve arkadaşlarının yapmış olduğu bir çalışmada(127) hastaların %95'inde kemik metastazı bulunuyordu.
Bizim çalışmamızda hastaların 12(%26,7)'sinde kemik iliği, 12(%26,7)'sinde bölgesel lenf nodu, 10(%22,2)'unda kemik, 5(%11,1)'inde uzak lenf nodu, 2(%4,4)'sinde akciğer, 2(%4,4)'sinde mesane, 1(%2,2)'inde periton, 1(%2,2)'inde testis metastazı bulunuyordu.
Bizim çalışmamızda kemik metastaz sıklığının daha az olmasının nedeni, hastaların yalnız patoloji bloklarını değerlendirip, diğer görüntüleme yöntemlerini çalışmaya dahil etmediğimizden kaynaklanabilir.
Androjen reseptörü (AR), androjenden sorumlu genlerin transkripsiyonunu başlatarak, testosteron ve DHT'nin aktivitesine ortam hazırlayan, NR3C4 (nuclear receptor subfamily3, group C, member 4) olarak adlandırılan ve nükleer steroid reseptör ailesinin bir üyesidir(3). Androjen reseptörü yapısal olarak N-terminal bölge, C-terminal bölge, DNA-bağlayıcı bölge ve menteşe bölgesinden oluşmaktadır. Alternatif splicing (kesimleme) durumları birçok protein için yaygın bir düzenleyici özelliktir ve atipik splicing tıpkı diğer kanserlerde olduğu gibi prostat kanserinde de ortaya çıkabilecek birçok değişiklikten biridir. AR splice varyantları normal dokularda gösterilmemiş olsalar da kastrasyon dirençli prostat kanserinde birçok alternatif olarak kesimlenmiş (spliced) AR izoformu tanımlanmıştır(4-6). Bu izoformların büyük bir çoğunluğunun yaygın özelliği; proteinde C terminal hormon bağlama bölgesi düzenleyicisinin elimine edilmiş olmasıdır. Özellikleri en iyi belirlenen alternatif splice varyant AR-V7’dir (AR3 olarak da geçer)(4,5). Ligand bağlayıcı bölgesi bulunmaz, CE3'te özgün 16 amino asit içerir ve temel olarak aktiftir(4,5). Bazı araştırmacılar çok sayıda varyantın ya az ya da hiç etkinliğini olmadığını öne sürerken diğerleri aynı varyantların etkin olduğunu bildirdi (4,7,120). E. S. Antonarakis ve arkadaşlarının yapmış olduğu bir çalışmada(128) dolaşımda tespit edilebilir tümör hücreleri olan, 31'i
abirateron 31'i enzalutamid kullanan 62 hasta çalışmaya alınmış ve AR-V7 varlığı açısından değerlendirilmiş. Enzalutamid alan hastaların toplam %39'unda (31 hastanın 12'si) ve abirateron alanların %19'unda (31 hastanın 6'sı) dolaşımdaki tümör hücrelerinin bazal örneklerinde tespit edilebilir AR-V7 mRNAsı saptanmıştı. E. Theresa ve arkadaşlarının yaptığı bir çalışmada(129) meme kanserli 54 hastanın değerlendirilen patoloji materyallerinin 29(%53,7)'unda AR-V7 pozitif bulunmuş. E. Efstathioua ve arkadaşlarının yapmış olduğu bir çalışmada(130) AR-V7, kemik iliği incelenen 14 hastanın 8(%57)'inde pozitif saptanmış. Y. Qu ve arkadaşlarının 113 prostat kanserli hastada yapmış oldukları bir çalışmada (131) 23 (%20,4) hastada AR-V7 pozitifti. Biz çalışmamıza 45 metastatik prostat kanseri hastası dahil ettik ve bunların parafin doku bloklarında AR-V7 varlığını değerlendirdik. Prostat parafin doku bloğuna ulaşılan 38 hastanın 15(%39,5)'inde AR-V7 pozitif tespit edilirken, metastatik parafin doku bloklarına ulaşılan 42 hastanın ise 21(%50)'inde AR-V7varyant pozitif tespit edildi.
AR-V7 dinamik bir markerdir(132). M. Nakazawa ve arkadaşlarının seri kan analizleri ile prostat kanserli hastalarda yaptığı bir çalışmada(132) 14 hastanın beşinde tedavi sürecinde AR-V7 negatifken pozitifleştiği tespit edilmiş. Antonarakis ve arkadaşlarının yapmış olduğu çalışmada(128) tedavi öncesinde AR-V7'si tespit edilemeyen, en az bir takip örneğine ulaşılabilen 62 hastadan, 6'sı (4’ü enzalutamid, 2'si abirateron alıyordu) sonradan tedavi protokolü sırasında AR-V7 pozitif duruma dönüştüğü tespit edilmiş. Tedavi öncesinde AR-V7'si tespit edilebilen, en az bir takip örneğine ulaşılabilen 16 hastanın tümü tedavi süresince AR-V7 pozitif olmaya devam ettiği gözlenmiş. Bizim yaptığımız çalışmada 35 hastanın hem prostat doku hem de metastaz doku parafin doku bloğuna ulaşıldı. Bu hastaların 13(%37,1)'ünün hem prostat hem de metastatik parafin doku bloğunda AR-V7 varyantı pozitif bulunmuşken, 3 (%8,6) hastanın ise prostat parafin doku bloğunda negatif iken, metastatik parafin doku bloğunda AR-V7 varyantı pozitif saptandı.
Antonarakis ve arkadaşlarının yapmış olduğu bir çalışmada(127) AR-V7 negatif hastaların ortalama tanı yaşı 68, AR-V7 pozitif hastaların ortalama tanı yaşı ise 64 idi.
Bu çalışmada AR-V7 pozitif hastaların median tanı PSA'sı 189(0,1-2270) ng/ml iken, AR-V7 negatif hastaların median tanı PSA değeri 102(5-534) ng/ml idi. Bizim çalışmamızda da benzer şekilde prostat dokusu AR-V7 negatif hastaların ortalama tanı yaşı 64,09±7 yıl iken AR-V7 pozitif hastaların 63,47±11,1yıl ; aynı zamanda metastatik
doku AR-V7 pozitif hastaların ortalama tanı yaşı 64,9 ± 10,3 yıl iken AR-V7 negatif hastaların 64,3±6,9 yıl idi. Ayrıca prostat doku AR-V7 pozitif hastaların median tanı PSA'sı 32,5(2-398) ng/ml iken, negatif grubun ki 37,9(1,04-2021) ng/ml; metastatik doku AR-V7 pozitif hastaların median tanı PSA'sı 32,5(1,3;398) ng/ ml iken, AR-V7 negatif hastaların median tanı PSA 48,5(1,04;2021) ng/ml idi. Bizim çalışmamızda AR-V7 negatif hastaların median tanı PSA değeri, AR-AR-V7 pozitif hastalardan daha yüksekti ancak bu fark istatistiksel olarak anlamlı değildi(prostat dokusunda p=0,964, metastaz doksunda p=0,145).
M. Nakazawa ve arkadaşlarının 14 prostat kanserli hastanın olduğu bir çalışmada(132) AR-V7 pozitif 6 hastanın üçünde lenf nodu, birinde lenf nodu ve karaciğer, ikisinde ise kemik metastazı; AR-V7 negatif 8 hastanın üçünde kemik, üçünde lenf nodu, ikisinde ise lenf nodu ve karaciğer metastazı mevcuttu. Antonarakis ve arkadaşlarının 37 prostat kanserli yapmış olduğu bir çalışmada(127)AR-V7 pozitif 17 hastanın 6(%35)'sında visseral organ metastazı varken, AR-V7 negatif 20 hastanın 7(%35)'sinde visseral organ metastazı vardı.Bizim çalışmamızda ise prostat doku bloğuna ulaşılan 38 hastanın 15'inde AR-V7 pozitifti ve altısında bölgesel lenf nodu, beşinde kemik, ikisinde uzak lenf nodu, birinde kemik iliği ve birinde periton metastazı vardı; AR-V7 negatif 23 hastanın ise sekizinde kemik iliği, beşinde bölgesel lenf nodu, üçünde kemik, üçünde uzak lenf nodu, ikisinde akciğer, birinde testis ve birinde mesane metastazı mevcuttu. Bu fark istatistiksel olarak anlamlıydı(p=0,032). Bu çalışmada AR-V7 pozitif hastalar daha çok bölgesel lenf nodu ve kemik metastazı saptanırken, AR-V7 negatif olanlar kemik iliği ve bölgesel lenf nodu metastazı saptandı.
Son yıllarda prostat kanserinin erken teşhisindeki en önemli ilerlemelerden biri, bir kanser belirleyicisi olan PSA'nın keşfidir. PSA, prostat hücrelerinde bulunan 33.000 Da ağırlığındaki bir glikoprotein ve bir serin proteazdır. Genç yetişkinlerde PSA'nın normal değerleri 0–4 ng/ml arasındadır. Prostat kanserli olguların çoğunda serum PSA miktarı yükselmekle birlikte, organa sınırlı olanların % 20–25'inde 4 ng/ml'nin altında seyreder. BPH'li hastaların yaklaşık %25'inde 4 ng/ml'nin üzerindedir(49). Antonarakis ve arkadaşlarının yapmış olduğu çalışmada(128) abirateron ve enzalutamid kullanan AR-V7 pozitif hastalarda AR-V7 negatif olanlara göre daha düşük PSA yanıt oranları mevcuttu. Başka bir çalışmada(127) AR-V7 pozitif hastalarda PSA yanıt oranı %41 iken, AR-V7 negatif hastalarda %65 idi. Y. Qu ve arkadaşlarının yaptığı çalışmada(131)
AR-V7 pozitif hastalarda serum PSA düzeyi AR-V7 negatiflere göre anlamlı derecede yüksekti. Biz de çalışmamızda hastaların tedavi başlangıcından sonraki üçüncü ve altıncı ay kontrol PSA değerlerine baktık. Prostat doku bloğuna ulaşılan AR-V7 negatif hastaların 3. ay PSA ortalaması 46,76±188,32 ng/ml, AR-V7 pozitif olanların ki 71,78±136,16 ng/ml(p=0,092); AR-V7 negatif hastaların 6. ay PSA ortalaması 41,75±151,72 ng/ml iken AR-V7 pozitif olanların ki 143,93±351,64 ng/ml idi(p=0,035).
Metastaz doku bloğuna ulaşılan AR-V7 negatif hastaların 3. ay PSA ortalaması 44,49±114,17ng/ml, AR-V7 pozitif olanların ki 54,5±197,04 ng/ml(p=0,268); AR-V7 negatif hastaların 6. ay PSA ortalaması 48,18±158,49 ng/ml iken, AR-V7 pozitif olanların ki 103,56±301,84 ng/ml idi(p=0,191). Bizim çalışmamızda da literatürle benzer şekilde AR-V7 pozitif olanların kontrol PSA düzeyleri AR-V7 negatif olanlara göre daha yüksekti. Ayrıca hem prostat doku hem de metastaz doku bloğuna ulaşılan hastaların AR-V7 pozitif olanlarda AR-V7 negatif olanlara göre PSA değeri normal aralıkta(0-4 ng/ml) olanların sayısı daha azdı.
AR splice varyantlarının keşfi, bu izoformların sadece kesim ürünleri mi yoksa klinik acıdan fonksiyonel yansımalarının olup olmadığı sorusunu akla getirmiştir.
Prostat kanseri progresyonunda AR varyantlarının potansiyel rolü birbirinden bağımsız klinik korelasyon çalışmaları tarafından desteklenmektedir(123-126). AR-V7 varyantının yüksek ekspresyon seviyesinin, AR-bağımsız sinyal yolağında biyokimyasal nüksün yanı sıra kansere özgü sağkalım için güçlü potansiyele sahip bir prognostik biyobelirteç olabileceği düşünülmüştür(121). AR varyantlarından AR-V7 ve AR4/AR-V1'in hormon-refrakter prostat kanserinde yüksek oranda eksprese olduğu belirlenmiştir(123). AR-V7 varlığı prostat kanserinin progresyonu ve kastrasyon dirençli prostat kanseri ile koraledir(126). Antonarakis ve arkadaşlarının yapmış olduğu çalışmada(128) abirateron ve enzalutamid kullanan AR-V7 pozitif hastalarda AR-V7 negatif olanlara göre daha düşük PSA yanıt oranları, klinik ve radyolojik progresyonsuz sağkalım ile genel sağ kalım daha kısaydı. Antonarakis ve arkadaşlarının yapmış olduğu başka bir çalışmada(127) AR-V7 varlığının metastatik kastrasyon dirençli prostat kanserli hastalarda taksan kemoterapisine dirence yol açmadığı gösterilmişt..
Gelişmekte olan klinik veriler AR-V7 varlığının abirateron ve enzalutamide direnç gelişiminde rol oynadığını göstermektedir(133). Bizim çalışmamızda prostat doku bloğuna ulaşılan, abirateron kullanan ve AR-V7 pozitif 5 hastanın 4(%80)'ünde 3. ve 6.
ay kontrol PSA değeri yüksekken; metastaz doku bloğuna ulaşılan abirateron kullanan AR-V7 pozitif 8 hastanın 5(%62,5)'inin 3. ve 6. ay PSA değeri yüksekti. Bununla birlikte prostat doku bloğuna ulaşılan, abirateron kullanan hastaların 3. ay kontrol PSA ortalaması AR-V7 pozitif olan grupta 314,2±512 ng/ml, 6. ay kontrol PSA ortalaması 383,8±567,4 ng/ml; AR-V7 negatif grupta ise 3. ay PSA ortalaması 155,2±209 ng/ml, 6. ay PSA ortalaması 206,3±408,4 ng/ml idi. Dosetaksel ve bikalutamid kullanan hastaların kontrol PSA'ları daha düşüktü. Metastaz doku bloğuna ulaşılan AR-V7 pozitif, abirateron kullanan hastaların 3. ay kontrol PSA ortalaması 453,1±639,5 ng/ml, 6. ay PSA ortalaması 364,3±513,5 ng/ml iken; AR-V7 negatif hastaların 3. ay PSA ortalaması 102,27±174,6 ng/ml, 6. ay PSA ortalaması 145,2± 469,7 ng/ml idi. Aynı şekilde Dosetaksel ve bikalutamid kullanan hastaların kontrol PSA'ları daha düşüktü.
Bizim çalışmamızda da literatüre benzer şekilde abirateron kullanan AR-V7 pozitif hastaların 3. ve 6. ay kontrol PSA ortalaması AR-V7 negatif gruba göre daha yüksekti.
AR-V7 pozitifliği, abiraterona direnç gelişmesinde rol oynayabileceğini düşündürmektedir.
A. Billis ve arkadaşlarının yaptığı çalışmada ekstraprostatik yayılım saptanan ve cerrahi sınırda tümör pozitifliği bulunan hastalarda operasyon sonrası dönemde daha yüksek nüks oranları ve daha kısa yaşam beklentisi olduğu ve tanı anındaki evrenin, sağkalıma etkili prognostik faktör olarak bulunmuştur(134,135). Bizim alışmamızda da uzak organ metastazı olan hastaların ortalama sağkalım süresi 38,70 ay(%95 CI:28,75-48,66) iken, uzak organ metastazı olamayan hastaların ki 50,85 aydı (%95 CI:39,46-62,23) ve bu fark literatüre benzer şekilde anlamlı idi(p=0,05).
Antonarakis ve arkadaşlarının yapmış olduğu çalışmada(127,128) abirateron kullanan AR-V7 pozitif hastalarda AR-V7 negatif olanlara göre genel sağkalım daha kısa olduğu gösterilmiş ve bu fark istatistiksel olarak anlamlı bulunmuş. Dosetaksel kullanan hastalarda AR-V7 durumuna göre genel sağ kalımlar arasında istatistiksel olarak fark bulunmamış. Bizim çalışmamızda abirateron kullanan AR-V7 pozitif hastaların genel sağkalım ortalaması, AR-V7 negatif hastalara göre yaklaşık 10 ay daha kısa bulundu ancak bu fark istatistiksel olarak anlamlı değildi(p=0,216). Bunun nedeni hasta sayısının az olması olabilir. Dosetaksel kullanan hastalarda AR-V7 durumuna göre genel sağkalım ortalaması açısından anlamlı fark yoktu(p=0,616).
Gleason derecelendirme sistemi, prostat kanserinin kuvvetli prognostik faktörlerinden biridir(51,52). Bizim çalışmamızda Gleason skoru ≤6 olan hastaların ortalama sağ kalımı 58,06 ay(%95 CI:40,80-75,32), Gleason skoru 7 olan hastaların ortalama sağ kalımı 42,41 ay (%95 CI:31,18-53,64), Gleason skoru ≥ 8 olan hastaların ortalama sağ kalımı 34,19 aydı(%95 CI:23,52-44,87). Bu fark istatistiksel olarak anlamlıydı(p=0,033) ve literatüre benzer şekilde önemli bir prognostik faktördü. Ayrıca çalışmamızda hem prostat doku hem de metastaz doku AR-V7 durumu ile Gleason skoruna göre yaşam analizi yapıldı. Her iki grupta da Gleason skoru ≥8 olan hastaların genel sağkalımı en kısa iken, Gleason skoru ≤6 olan hastalarınki en uzundu. AR-V7 negatif hastalarda bu fark istatistiksel olarak anlamlı iken AR-V7 pozitif hastalarda istatistiksel olarak anlamlı değildi.
Antonarakis ve arkadaşlarının yapmış olduğu çalışmada(136) prostat kanseri olan AR-V7 negatif hastaların median genel sağkalımı >16 ay(%95 CI:16-ulaşılmadı), AR-V7 pozitif hastaların median sağkalımı 9,9 ay(%95 CI:4,5-13,8)aydı. Bizim çalışmamızda prostat doku AR-V7 negatif hastaların ortalama sağ kalımı 47,62 ay(%95 CI:35,05-60,21), metastaz doku AR-V7 negatif hastaların ortalama sağ kalımı 49,08 ay(%95 CI:35,56-62,06) iken; prostat doku AR-V7 pozitif hastaların ortalama sağ kalımı 40,21 ay (%95 CI:29,46-50,96), metastaz doku AR-V7 pozitif hastaların ortalama sağ kalımı 38,75 ay(%95 CI:29,03-48,21) idi. Bizim çalışmamızda AR-V7 pozitif hastaların ortalama sağ kalımı daha kısaydı ancak median sağkalımı birbirine benzerdi. Bunun nedeni hasta sayısının azlığı ve patoloji bloğuna ulaşılamayan hastaların sağkalım analizine dahil edilmemesi olabilir.
Her ne kadar, tedavi sırasındaki tümör dokusunda veya periferik kandaki tümör hücre örneklerinde; yöntem zorluğu ve maliyet nedenleri ile anlık AR-V7 durumunu belirleyemedik ise de; kastrasyon dirençli prostat kanserinde anlık AR-V7 düzeyine bakmazdan önce primer tümör veya metastatik odaktaki AR-V7 ekspresyonlarının tedavi öncesi belirlenmesinin önemli olduğunu ortaya koyduk. Zira AR-V7 ekspresyonu sonradan gelişebileceği gibi de novoda bulunabilmektedir.