Kardiyovasküler korumada aspirin: Cinsiyete göre farkl› bir yaklaﬂ›m var m›?

(1)

2

Kardiyovasküler korumada aspirin:

Cinsiyete göre farkl› bir yaklaﬂ›m var m›?

Aspirin in cardiovascular prevention: Does the approach differ by gender?

Aspirin tedavisinin her iki cinsiyette de akut koroner sendrom tedavisinde ve kardiyovasküler hastal›klar›n ikincil korumas›nda etkili oldu¤u bilinmekle birlikte birincil koruma ile ilgili veriler tart›flmal›d›r. Birincil koruma çal›flmalar›ndan cinsiyete özgü yap›lan meta-analizlerde aspirinin faydal› etkilerinin erkekte ve kad›nda farkl› yollardan geliflti¤i gösterilmifltir. Kad›nlarda birincil koruma amaçl› verilen aspirin inme riskini azaltarak kardiyovasküler olaylar› azalt›rken, erkeklerde miyokard infarktüsü riskini azaltarak etkili olmaktad›r. Birincil korumada aspirin tedavisinin cinsiyetler aras›nda farkl› sonuçlar vermesinin nedeni tam olarak bilinmemektedir ve ileri çal›flmalara ihtiyaç duyulmak-tad›r. (Anadolu Kardiyol Derg 2007; 7 Özel Say› 2; 2-4)

A

Annaahhttaarr kkeelliimmeelleerr:: Aspirin, kardiyovasküler hastal›k, koruma, cinsiyet

Ö

ZET

Ahmet Temizhan

Türkiye Yüksek ‹htisas E¤itim ve Araﬂt›rma Hastanesi Kardiyoloji Klini¤i, Ankara, Türkiye

Although aspirin is effective in the treatment of acute coronary syndrome and in the secondary prevention of cardiovascular disease among both men and women, its use in primary prevention remains controversial. The gender-specific meta-analysis demonstrates that the specific types of benefit of aspirin therapy differ between women and men in primary prevention. For primary prevention of cardiovascular disease in women, aspirin therapy significantly reduced the risk of the composite of cardiovascular events primarily by its effect on reducing the risk of stroke In contrast, in men; aspirin therapy significantly reduced the risk of the composite of cardiovascular events predominantly by reducing the risk of myocardial infarction. The reasons for any sex-based differences in the efficacy of aspirin for primary prevention are unclear and require further exploration. (Anadolu Kardiyol Derg 2007; 7 Suppl 2; 2-4)

K

Keeyy wwoorrddss:: Aspirin, cardiovascular disease, prevention, sex

Yaz›ﬂma Adresi/Address for Correspondence: Doç. Dr. Ahmet Temizhan, Türkiye Yüksek ‹htisas E¤itim ve Araﬂt›rma Hastanesi Kardiyoloji Klini¤i, Ankara, Türkiye Tel.: 0312 306 11 32 E-posta: temizhan@hotmail.com

A

BSTRACT

Kad›nlarda kardiyovasküler hastal›klara ba¤l› ölümlerin büyük

bir k›sm›, erkeklere benzer ﬂekilde, koroner kalp hastal›¤›ndan

kaynaklanmaktad›r (1,2). Aterosklerotik/trombotik kardiyovasküler

hastal›klar›n di¤er formlar› olan serebrovasküler ve periferik arter

hastal›klar›n›n da kad›nlar için kritik önem arz etmesi kad›nlara

özel koruma yaklaﬂ›mlar›n›n düzenlenmesi ihtiyac›n› ortaya

ç›kart-m›ﬂt›r (3). Klinik araﬂt›rmalara eskiye göre giderek daha fazla

sa-y›da kad›n›n dâhil edilmesi (4) bu korunma önerilerinin daha

kan›-ta dayal› olmas›n› sa¤lam›ﬂt›r. Bu durum aterotrombotik haskan›-tal›k-

hastal›k-lar›n önlenmesinde ve tedavisinde en çok kullan›lan anti-platelet

ajan olan aspirin için de geçerlidir.

Aspirinin miyokard infarktüsü (M‹) üzerine olumlu etkisi ilk

de-fa 1974 y›l›nda gösterilmiﬂtir (5). Geçen 30 y›l içinde yap›lan klinik

araﬂt›rmalarda aspirinin kardiyovasküler hastal›¤› olan erkeklerde

ve kad›nlarda M‹, inme ve vasküler ölüm riskini azaltt›¤› net olarak

ortaya konulmuﬂtur (6-8). Bugün için aspirin tedavisinin ikincil

ko-ruma anlam›nda cinsiyetler aras›nda fark göstermedi¤i

düﬂünül-mektedir. Bununla birlikte aspirinin birincil korumadaki rolü

hak-k›nda çok net sonuçlar elde edilememiﬂtir. Aspirin tedavisi ile

bi-linen kardiyovasküler hastal›¤› olmayanlarda ilk M‹ riski %32

ora-n›nda azalt›labilirken inme ve vasküler ölüm riski üzerine anlaml›

bir etki saptanmam›ﬂt›r (9). Miyokard infarktüsünde sa¤lanan

%32’lik risk azalmas› da asl›nda aspirin çal›ﬂmalar›ndan elde

edi-len ve %0 ile %50 gibi geniﬂ bir aral›kta de¤iﬂen sonucun

ortala-ma de¤eridir (10). Bu heterojenitenin sebepleri üzerinde fazla

araflt›rma yap›lmam›fl olmakla birlikte en önemli de¤iflken olarak

cinsiyet dikkati çekmektedir.

(2)

olarak belirlemiﬂtir (3). On y›ll›k koroner olay riski <%10 olan

kad›n-larda birincil koruma amaçl› aspirin tedavisi önerilmemiﬂtir. Her

ne kadar k›lavuzda yüksek riskli kad›nlarda düﬂük doz aspirin

(75-162 mg) tedavisiyle ilgili genel bir fikir birli¤ine var›lm›ﬂ olsa

da, düﬂük ve orta riskli kad›nlarda aspirin kullan›m›n›n tart›ﬂmal›

oldu¤u görülmektedir. Bu tart›ﬂman›n temelinde erkeklerin

ço-¤unlukta oldu¤u birincil koruma çal›ﬂmalar›ndan gelen verilerin

kad›nlara yans›t›lmas› yatmaktad›r. Nitekim kad›nlara özgü ilk

ve-rilerin geldi¤i Women’s Health Study (WHS) erkeklerde ve

kad›n-larda birincil korumada aspirinin farkl› etkilerinin olabilece¤ini

dü-flündürmüfltür (18). Bu çal›flmada 45 yafl›n üzerindeki 39,876

sa¤-l›kl› kad›n günaﬂ›r› 100 mg aspirin tedavisi ile plaseboya

randomi-ze edilmiﬂ ve 10 y›l süreyle takip edilmiﬂtir. Takip sonunda

aspiri-nin kad›nlarda M‹ ve vasküler ölüm riskini etkilemedi¤i ancak

in-me riskini azaltt›¤› belirlenmiﬂtir (18). Bu sonuç Hypertension

Op-timal Treatment (19) ve Primary Prevention Project (15)

çal›ﬂmala-r›nda kad›nlardan elde edilen veriler ile oldukça benzerdir.

Erkek-lerde ise birincil koruma çal›ﬂmalar›nda aspirinin inme riskini

etki-lemedi¤i, M‹ riskini ise azaltt›¤› görülmektedir (11-15, 19).

Aspirinin cinsiyetler aras›nda farkl› etkilerinin olup olmad›¤›n›

daha iyi anlayabilmek için 6 büyük birincil koruma çal›ﬂmas›n›n

meta-analizi yap›lm›ﬂt›r. Meta-analiz aspirinin her iki cinsiyette de

kardiyovasküler olay riskini azaltt›¤›n› ancak erkek ve kad›nda

sa¤lanan faydal› etkinin farkl› yollardan kaynakland›¤›n›

göster-miﬂtir (20). Kad›nlarda aspirin tedavisi esas olarak iskemik inme

riskini azaltarak toplam kardiyovasküler olay riskini azalt›rken

er-keklerde tersine M‹ riskini azaltarak etkili olmaktad›r. Erer-keklerde

toplam inme riskinde görülen anlaml› olmayan risk art›ﬂ› ise

he-morajik inme riskindeki anlaml› art›ﬂa ba¤lanm›ﬂt›r. Kad›nlarda ve

erkeklerde mutlak risk azalmas›na bakacak olursak (s›ras›yla

%0.30 ve %0.37); ortalama takip süresi olan 6.4 y›l içinde 1

kardi-yovasküler olay› engelleyebilmek için tedavi edilmesi gereken

ka-d›n say›s› 333, erkek say›s› ise 270’dir. Bir baﬂka deyiﬂle ortalama

6,4 y›ll›k aspirin tedavisi ile her 1000 kad›nda 3, her 1000 erkekte de

4 kardiyovasküler olay engellenebilmektedir. Bu de¤erleri inme ve

M‹ riski için ayr› vermek de mümkündür. Bin kad›na 6.4 y›l

boyun-ca aspirin verirseniz yaklaﬂ›k 2 inme olay›n› engellerken, 1000

er-ke¤e 6.4 y›l boyunca verece¤iniz aspirin ile yaklaﬂ›k 8 M‹ olay›n›

engellemiﬂ olursunuz. Buna karﬂ›l›k aspirin tedavisinin zararl›

yö-nü kad›n ve erkek aras›nda fark göstermemektedir. Aspirine

teda-visi ile mutlak majör kanama riski kad›nda %0.25 erkekte %0.33

oran›nda artmaktad›r (20).

Aspirin tedavisinin birincil korumada erkek ve kad›nda farkl›

etkiler göstermesinin sebepleri kesin olarak bilinmemekle birlikte

birkaç ihtimal üzerinde durulmaktad›r. Birincisi aspirin

metaboliz-mas›ndaki farkl›l›kt›r (21). Birçok çal›ﬂmada aspirinin farmakolojik

etkinli¤inin kad›nlarda daha düﬂük oldu¤u gösterilmiﬂtir (22, 23).

‹kincisi, aspirin direncidir. Yak›n zamanda yap›lan iki çal›ﬂmada

aspirin direnci kad›nlarda erkeklerden yaklaﬂ›k 2 kat daha yüksek

oranda saptanm›ﬂt›r (24, 25). Ancak kad›nlarda aspirin tedavisinin

inme riskini azalt›yor olmas› (M‹ riskini azaltmasa da) kad›nlarda

aspirinin farmakolojik etkinli¤inin az oldu¤una veya direncin fazla

oldu¤una dair ileri sürülen hipotezleri zay›flatmaktad›r.

Üçüncüsü, kardiyovasküler olay insidanslar›n›n kad›n ve

er-kekte farkl› olmas›d›r. Kad›nlarda M‹’ne göre inme, erkeklerde ise

inmeye göre M‹ daha s›k geliﬂmektedir. Gözlemsel olarak inme

olaylar›n›n M‹ olaylar›na oran› kad›nlarda 1.4:1 iken erkeklerde bu

oran 0.4:1’dir (11,18). Dolay›s›yla aspirin çal›ﬂmalar›nda kad›nlarda

inme riskinin erkeklerde de M‹ riskinin azalmas› istatistiksel

an-laml›l›¤a daha kolay ulaﬂm›ﬂ olabilir.

Bir di¤er muhtemel etken kad›nlarda koroner damarlar›n

ya-p›sal ve fonksiyonel özelliklerinin erkeklerden farkl›l›k

göstermesi-dir. Örne¤in, kad›nlarda koroner damarlar daha küçük ve fibrotik

doku içeri¤i nedeniyle daha serttir. Asetilkoline karﬂ› bozulmuﬂ

vazodilatör cevap daha s›k görülür (26, 27). Nitekim kad›nlarda

ateroskleroz geliﬂti¤inde lezyonlar genellikle daha yayg›n

olmak-ta (28) ve M‹ sonras› k›sa dönem morolmak-talite özellikle 50 yaﬂ›n

alt›n-daki genç kad›nlarda erkeklere göre iki kat daha fazla

görülmek-tedir (29, 30).

Sonuç olarak ikincil korumada aspirin tedavisi her iki

cinsiyet-te de kardiyovasküler olay s›kl›¤›n› benzer ﬂekilde azaltmaktad›r

ve kontrendikasyon yoksa hem erke¤e hem de kad›na mutlaka

ve-rilmelidir. Birincil korumada ise aspirin tedavisinin cinsiyetler

ara-s›nda farkl› etkilerinin oldu¤u görülmektedir. Aspirin tedavisi

er-keklerde M‹ riskini, kad›nlarda ise inme riskini daha belirgin

azalt-maktad›r. Bu farkl› etkinin sebeplerine ait henüz yeterince kan›t

yoktur. Klinik pratikte birincil koruma anlam›nda aspirin

tedavisi-nin erkekte oldu¤u gibi kad›nda da kardiyovasküler olay riski

yük-sek olgularda tercih edilmesi, orta riskli olgularda ise tedavinin

bi-reyselleﬂtirilmesi baﬂar› ihtimalini art›racakt›r.

Kaynaklar

1. American Heart Association. Heart disease and stroke statistics-2003 update. Dallas, Tex: American Heart Association; 2002. 2. Yusuf S, Reddy S, Ounpuu S, Anand S. Global burden of

cardiovas-cular diseases: part I: general considerations, the epidemiologic transition, risk factors, and impact of urbanization. Circulation 2001; 104: 2746-53.

3. Mosca L, Appel LJ, Benjamin EJ, Berra K, Chandra-Strobus N, Fa-bunmi RP, et al. Evidence-based guidelines for cardiovascular pre-vention in women. Circulation 2004; 109: 672-93.

4. Meinert CL, Gilpin AK, Unalp A, Dawson C. Gender representation in trials. Control Clin Trials 2000; 21: 462-75.

5. Elwood PC, Cochrane AL, Burr ML, Sweetnam PM, Williams G, Welsby E, et al. A randomized controlled trial of acetylsalicylic acid in the secondary prevention of mortality from myocardial infarction. BMJ 1974; 1: 436-40.

6. Antiplatelet Trialists’ Collaboration. Collaborative overview of ran-domized trials of antiplatelet therapy. I: Prevention of death, myo-cardial infarction, and stroke by prolonged antiplatelet therapy in various categories of patients. BMJ 1994; 308: 81-106.

7. Antithrombotic Trialists’ Collaboration. Collaborative meta-analysis of randomized trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high-risk patients. BMJ 2002; 324: 71-86.

8. Patrono C, Coller B, FitzGerald GA, Hirsh J, Roth G. Platelet-active drugs: the relationships among dose, effectiveness, and side ef-fects: the Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Throm-bolytic Therapy. Chest 2004; 126 (3 Suppl): 234S-264S.

9. Eidelman RS, Hebert PR, Weisman SE, Hennekens CH. An update on aspirin in the primary prevention of cardiovascular disease. Arch In-tern Med 2003; 163: 2006-10.

10. Hayden M, Pignone M, Phillips C, Mulrow C. Aspirin for the primary prevention of cardiovascular events: a summary of the evidence for the U.S. Preventive Services Task Force. Ann Intern Med 2002; 136:161-72.

11. Steering Committee of the Physicians’ Health Study Research Gro-up. Final report on the aspirin component of the ongoing Physicians’ Health Study. N Engl J Med 1989; 321:129-35.

Anadolu Kardiyol Derg 2007: 7 Özel Say› 2; 2-4 Anatol J Cardiol 2007: 7 Suppl 2; 2-4

Ahmet Temizhan

(3)

12. Peto R, Gray R, Collins R, Wheatley K, Hennekens C, Jamrozik K, et al. Randomised trial of prophylactic daily aspirin in British male doc-tors. Br Med J (Clin Res Ed) 1988; 296: 313-6.

13. The Medical Research Council’s General Practice Research Frame-work. Thrombosis prevention trial: randomised trial of low-intensity oral anticoagulation with warfarin and low-dose aspirin in the pri-mary prevention of ischaemic heart disease in men at increased risk. Lancet 1998; 351: 233-41.

14. Hansson L, Zanchetti A, Carruthers SG, Dahlöf B, Elmfeldt D, Julius S, et al. Effects of intensive blood-pressure lowering and low-dose aspirin in patients with hypertension: principal results of the Hyper-tension Optimal Treatment (HOT) randomised trial. Lancet 1998; 351: 1755-62.

15. Collaborative Group of the Primary Prevention Project. Low-dose aspirin and vitamin E in people at cardiovascular risk: a randomised trial in general practice. Lancet 2001; 357: 89-95.

16. US Preventive Services Task Force. Aspirin for the primary preven-tion of cardiovascular events: recommendapreven-tion and rapreven-tionale. Ann Intern Med 2002; 136: 157-60.

17. Pearson TA, Blair SN, Daniels SR, Eckel RH, Fair JM, Fortmann SP, et al; American Heart Association Science Advisory and Coordinating Committee. AHA guidelines for primary prevention of cardiovascular disease and stroke: 2002 update: consensus panel guide to compre-hensive risk reduction for adult patients without coronary or other at-herosclerotic vascular diseases. Circulation 2002; 106: 388-91. 18. Ridker PM, Cook NR, Lee IM, Gordon D, Gaziano JM, Manson JE, et

al. A randomized trial of low-dose aspirin in the primary prevention of cardiovascular disease in women. N Engl J Med 2005; 352:1293-304. 19. Kjeldsen SE, Kolloch RE, Leonetti G, Mallion JM, Zanchetti A,

Elm-feldt D, et al. Influence of gender and age on preventing cardiovas-cular disease by antihypertensive treatment and acetylsalicylic acid: the HOT study. J Hypertens 2000; 18: 629-42.

20. Berger JS, Roncaglioni MC, Avanzini F, Pangrazzi I, Tognoni G, Brown DL. Aspirin for the primary prevention of cardiovascular events in women and men: a sex-specific meta-analysis of ran-domized controlled trials. JAMA 2006; 295: 306-13.

21. Spranger M, Aspey BS, Harrison MJG. Sex differences in antithrom-botic effect of aspirin. Stroke 1989; 20: 34-7.

22. Escolar G, Bastida E, Garrido M, Rodriguez-Gomez J, Castillo R, Or-dinas A. Sex related differences in the effects of aspirin on the in-teraction of platelets with subendothelium. Thromb Res 1986; 44: 837-47.

23. Harrison MJ, Weisblatt E. A sex difference in the effect of aspirin on “spontaneous” platelet aggregation in whole blood. Thromb Haemost 1983; 50: 773-4.

24. Chen WH, Lee PY, Ng W, Tse HF, Lau CP. Aspirin resistance is as-sociated with a high incidence of myonecrosis after non-urgent per-cutaneous coronary intervention despite clopidogrel pretreatment. J Am Coll Cardiol 2004; 43:1122-6.

25. Gum PA, Kottke-Marchant K, Poggio ED, Gurm H, Welsh PA, Brooks L, et al. Profile and prevalence of aspirin resistance in patients with cardiovascular disease. Am J Cardiol 2001; 88: 230-5.

26. Lanne T, Ahlgren AR. Increased arterial stiffness in IDDM women-methodological considerations. Diabetologia 1996; 39:871-2. 27. Hu J, Norman M, Wallensteen M, Gennser G. Increased large

ar-terial stiffness and impaired acetylcholine induced skin vasodilata-tion in women with previous gestavasodilata-tional diabetes mellitus. Br J Obs-tet Gynaecol 1998; 105: 1279-87.

28. Pepine CJ, Kerensky RA, Lambert CR, Smith KM, von Mering GO, Sopko G, et al. Some thoughts on the vasculopathy of women with ischemic heart disease. J Am Coll Cardiol 2006; 47 (3 Suppl): S30-5. 29. Vaccarino V, Parsons L, Every NR, Barron HV, Krumholz HM.

Sex-based differences in early mortality after myocardial infarction. National Registry of Myocardial Infarction 2 Participants. N Engl J Med 1999; 341:217-25.

30. Ford ES, Capewell S. Coronary Heart Disease Mortality Among Young Adults in the U.S. From 1980 Through 2002: Concealed Leveling of Mortality Rates. J Am Coll Cardiol 2007; 50: 2128-32.

Anadolu Kardiyol Derg 2007: 7 Özel Say› 2; 2-4 Anatol J Cardiol 2007: 7 Suppl 2; 2-4 Ahmet Temizhan

Cinsiyete göre aspirin