Hipe rtrofik Kardiyomiyopatide Moleküler Genetik

Tılrk Kardiyol Dem Arş 1997; 25: 303-309

DERLEME

Hipe rtrofik Kardiyomiyopatide Moleküler Genetik

Prof. Dr. Nazmi GÜLTEKİN, Doç. Dr. Murat ERSANLI, Uz. Dr. Emine KÜÇÜKATEŞ istanbul Üniversitesi Kardiyoloji Enstitüsü

ÖZET

Hipertro/ik kardiyom iyopati (HK) kalbin sol ventrikül ve genellikle de septıununda lokalize; hipertro/i sebebi olabi- lecek diğer sebeplerden bağımsız olarak gelişen otozornal dominant geçişli bir kalp hastalığıdır. Hipertro/inin dere- cesi, dağıl11m, hastalığın başlang ıç yaşı, klinik belirtileri- nin tipi ve ciddiyeti değişkenlik göstermektedir. Hastalığın

seyri, kimi ailelerde ani kardiyak ölümle son bulurken; ki- mi ailelerde de ani kardiyak öliime rastlanmamaktadır.

Belirgin kareliyak patolojiyi miyosit hipero·ofisi ve sarka- mer düzensizliği oluşwrmaktadır.

Moleküler genetik alamndaki son gelişmeler, HK'nin al- tmda yatan genetik patolojisinin açığa çıkmasım kolay-

laştırmış/ardır. Hastalıktan sorumlu üç gen ve bir dör- düncü lokus tamm/anmış ve ilgili yapı-fonksiyon analizle- ri hastalığın moleküler temeline biiyük ışık tutmuştllr.

Hastalıktan sorımı/u genler arasmda en belirgini şimdiye

dek 36 mlltasyonun tespit edildiği {3 miyozin ağır zincir genidir. Kardiyak troponin T ve a-tropomiyozin genleri de sorumlu genler olarak tammlanmıştır.

Altta yatan genetik patolojinin tammlanması, belirli geno- tipler/e fenatip ilişkilerini açığa çıkaracak; böylece gene- tik mutasyomm tamm/anması suretiyle, hastalık semptom-

ları veya hipertrofi gelişmeden hastalık riskine maruz ki-

şiler önceden tespit edilebilecektir. Gelecekte gen nakli tedavisinin de gelişmesi halinde, HK'li kişilerin tarmınıası

ve tammlanmasımn yaygm/oşacağı düşünülmektedir.

Analı/ar kelime/er: Hipertrafik kardiyomiyopati, Molekü- ler genetik, {3 miyozin ağır zinciri

Günümüzde kalıtsal hasta lıkların genetik esaslarının anlaşı lmasında, moleküler genetik tekniklerin daha fazla uygulanma ları ile olan geli şmeler moleküler

tıbbın anlaşıl ınasını daha kolaylaştırmış tır. Bugün

artık poli morfik DNA markırları na dayanarak insan genomunun genetik haritasının geliştirilmesi müm- kün olabil mektedir Ol. D aha önceleri genetik bir

h ast alığ ın saptanm asında, bu h astalıktan sorumlu olan proteinin bili nmesi gerekiyordu. B u bozuk pro- tein ler ise sadece birkaç hastal ıkta bil inmekle idi.

Bozuk proteinden gene olan yaklaş ım bugün artık Alındığı tarih: 1 Nisan 1997, revizyon 27 Mayıs 1997 ..

Yazışma adresi: Prof. Dr. Naznıi Gültekin. Istanbul Vniversitesi Kardiyoloji Enstitüsü. Aksaray, Istanbul

Tel: (0 2ı2l 589 57 07

yerini bozuk genden proteine ola n yaklaş ıma bı­

rakmı ştır Ol. Geçmişte RFLP'ye (Restric tion frag-

ıneni length polymorphism: sınırlı parçac ık uzunluk

polimorfızmi) dayanan, 5-7 günü gerektiren bağlan tı

anal izleri ile kroınozom haritaları nın çıkartılmas ı bu- gün STRP (Short tandem rapid polymorphism: k ısa

dizin li hızlı polimorfizm) ilc ı -2 günde, daha detaylı

olarak yapılınaktadır (2l. Teorik olarak, en az iki nes- I e uzanan 10 veya daha fazla hasta bireyıi bir ailede,

hastalık eğer genetik kökenli ise ilgi li kroınozonı lo-

ku slarını belirlemek mümkündür (3.4l. Takiben klon- lama tekniği ile sorumlu gen tespit edileb ilmektedir.

Son yıllarda YAC (Yeast artificiaı chromosoıne: su- ni kromozom mayası) ve PFGE (Pulsed-field gel electrophoresis: ara saha jel elektroforezi) tekn ikleri- nin geliştirilmesi ile genterin belirlenınes i işl emleri

büyük bir hız kazanmışlardır (5l. Y AC tekniği ile 1-2 milyon bp'lik DNA klonlaması, PFGE tekniği ile de

DNA'nın 2 milyon parçaya ayrılınası mümkündür.

Bu tekniklerin genetik olarak aydı nlı ğa kavuşturd u­

ğu ilk kardiyonıi yopati hipertrofik kardiyomiyopati- dir (HK) (4,6). Sol ventrikülde hipe rtansiyon , kapak

hastalığı ve diğer nedenlerden bağımsız olarak hi- pertrofinin söz konusu olduğu ve otozornal dom inant

geçişli o lduğu bilinen b u kardiyoıniyopatide şi mdiye

dek sorumlu 3 gen ve bir 4. lokus tespit edi l miştir.

Hastalık patolojisinin en belirgin özelliği miyos it hi- pertrofisi ve sarkomer düzensi zl i ğidir (4l.

HK'nin gerçek sıklığı bilinmemektedir. Klinik olarak

tanı koydurucu kriterler hastalığın preval ansının tes- pitinde yetersiz kalabilmektedirlcr, çünkü hastalığın

fenotifik görüntüsü yaşa bağı mlı olabilmekted ir. Be- raberinde hipertansiyon, kapak has tal ığı gibi hipert- rofi yapan hastalıkların varlığı, özellik le yaşlı kişi­

lerde h astalığın tanısın ı zorlaştırmaktadır (4}. Çeşitli araştırı cıla r hasta lığın prevalan sını 1000 k i şide O, 1- ı arasında bu lmuşla rd ır (7- IOl. Yaşlı larda ve EKG ano- malil eri bulunanlarda h astalık tutul umu daha faz la-

dır. 3607 erkeği içeren bir çalışınada HK sık lığı tüm

Türk Kardiyol Dem Arş /997; 25:303-309

popülasyonda % 1.1, EKG bozukluğu gösterenlerde

% 3,6, EKG bozukluğu göstermeyenlerde % 0.8 ora-

nında bulunmuştur cı ı ı.

Hipertrofik kardiyomiyopatinin genetik esasları Yapılan araştırmalar HK olgularının % 55'inin aile- vi, geri kalanının ise sporadik olduğunu göster- mişlerdir (12). Aslında HK her zaman genetik bir

hastalıktır. De novo mutasyonlar meydana geldiği

zaman hastalık küçük bir ailede çocuklara geçmeye- bilir, çünkü her çocuğun kalıtımla bu mutasyonu al- ma şansı% 50'dir ^(13). Bu şekilde HK'nin altta yatan genetik nedeni olmasına rağmen, hastalık ailevi ge- çiş göstermeyebil ir. 1989 yılında Jarcho ve ark. Ka- nada'ya göç etmiş geniş bir Fransız ailesinde zincir analizi ile hastalık zincirinin 14q 1 kromozom toku- sunda olduğunu göstermişlerdir (14). Benzer araştır­

malarla Bejımancik ve ark. (15) Kuzey Amerika'lı çeşitli ailelerde 14. !okus un HK ile ilgili olduğunu göstermişl erdir. ~-MHC (~ myosin heavy chain: ~

miyozin ağır z inciri) geninin hastalıktan sorumlu gen olduğu belirlenmiştir.

Tespit edilen bu ilk mutasyon bir missens mutasyon olup, 13. eksonunda glutamin yerine arginin bulun- makta idi ( 1 4, 15). ~-MHC mutasyonlannın çoğu gua- nin ve sitozi n nükleotidlerinin replasmanı sonucu

oluşan bir amino-asid değişimini içerirler. Mutas- yonların çoğu ~-MHC'nin baş ve boynunun kodlan-

dığı ilk 23 eksonda ve missens nokta mutasyonu şeklinde olmaktadır. Yalnızca bir mutasyon 40. ek- sonda kopma (deletion) mutasyonu olarak tespit ed ilmiştir. Bu da miyozinin kalın filamentteki kuy- ruk kuyruğa bağlanması sırasında (tail to tail inter- binding) etkili C ucunun son 5 amino asidinin kop- ması ile olmaktadır (16). Mutant ~-MHC gen indeki HK'Ji aile bireylerinin takibe n yapılan haplotip ana- lizleri bunlarda tek tip mutasyondan farklı olarak çe-

şitli mutasyonları aç ığa çıkarmaktad ır; bu da ~­

MHC geninin mutagenez ise çok hassas o lduğunu

göstermektedir.

Şimdiye dek yapılan çalışmalarla ~-MHC geninde HK'den sorumlu 36 mutasyon gösterilmiştir (4, 16, 17) (Tablo 1 ). Bunun dışında 14q 1 kromozomundan ba-

ğımsız mutasyon gösteren çeşitli HK aileleri tespit

edilmiştir. HK'nin genepatogenezinde tespit edilen yeni kromozomal lokalizasyonlar kardiyak troponin- den sorumlu lq3 ve a-tropomiyozinden sorumlu

304

Tablo 1: Hipertrofik kardiyomiyopatide sorumlu ınutasyonlar

fi-MHCGen i

Nükıeotidler

Am i no Asitler

3 C2-T Ala26-Val

3 C1- T Args•-

Sıop

3 G1-A Va59- lle

5 C2- T Thr124- lle

5 GL.A Arg 143- Gln

5 AL.G Try16L. Cys

7 cı- G

Asnıın_

Lys

8 A!...G AsnB!-.. Ser

9 GL.A Arg 249- Gln

9 GL.A Gly2S6-Giu

ı3

GL.A Arg 403- Gln

ı3

GL.T Arg403- Leu

ı3

C1- T Arg403- Trp

ı4

C1- T Arg453- Cys

ı5

T'-G Phem-cys

ı6

o•- ^{c GıyS}

⁸⁴

^-Arg

ı6 Aı.._

T Asp5•7- Val

ı6

AL.G Asn

⁶⁰

1-.. Ser

ı6 G1- A Vai6<J6... Meı

ı6 G 3 - c

^Ly,~ıs_

Asn

ı9

G1-A Gl

⁷¹⁶-

Arg

19 C1- T

Argıı•-

Trp

20 C'-T Argnı.... Cys

20 C'-T Pro131- Lcu

20 T'-G lle

⁷

·'"-Meı

20 G1- C Gly141-Arg

20 G1-A Gly

⁷⁴¹

-Arg

20 G1- T Gly1

⁴¹

- Trp

2ı

AL. C Asp

17"-

Giy

22 GL.A Arg87 0... His

23 C1- G Leu"""- Val

23 G1-A

Gluı,ıı"-Lys

23 G1-A Glu930-Lys

23 G1-A Glu9· '5- Lys

23 G1- A Glu949- Lys

40 Delesyon Gly1YJI.Leu-Asn-

Glu-Giui9JS Troponin T Geni

Ekson 8 T-A lle

⁷⁹-

Asn

Ekson 9 G-A Arg

⁹²

-Giu

Ekson 9 T-A 110

¹¹⁰

-lle

Ekson ll G-A Glu1 M- Lys

Ekson 14 G-T Glıı

²⁴⁴

-Asp

lnıron 15 G-A

Tenııinal

28 AA

kaybı

Ekson

ı6

c- T Arg175- Asp

a-Tropomiyozin Geni

Ekson 5 G- A Asp175- Asn

Ekson 5 A-G Glu''"'-Giy

1 5q2'dir cısı, ayrıca gen i tanımlanmamakla beraber 1 lql 1 de şaibeli 4. lokalizasyondur ^(19). Bunlardan

başka kromozom 16'daki frajil bölge ve kromozom 18'deki prealbumin geni net olmamakla beraber so- rumlu bölgeler arasında kabul edil me ktedirler (20,2 1).

~-MHC genindek i mutasyonl arın HK'li ai lelerin

yaklaşık olarak % 20-30'unda meydana geldiği anla-

şılmaktadır. Bununla birlikte kardiyak troponin T, a - tropomiyozin genleri ve başka genlerdeki mutasyon-

Jarın gerçek sıklığı bilinmemektedir. Bu durumda

HK'nin hem sorumlu genlerin say ısı hem de mutas-

yonların say ısı bakımından genetik heterojenilc gös-

terdiği düşünülmektedir.

N. Gültekin ve ark.: Hipertro/ik Kardiyomiyopatide Moleküler Genetik

Tablo II: Hipertrofik kardiyomiyopatide sorumlu gen, mRNA ve proteinler

HKgeni Kromozom mR NA

yerleşimi uzunluğu

~MHC 14ql 6008 bp

Troponin T lq3 1200 bp

a-Tropomiyozin 15g2 1000 bp

Belirsiz llqll ?

Sarkomerdeki ~ -miyozin ağır zincir ve diğer pro- teinlerin rolleri

HK'de saptanan en belirgin mutasyon olan (3-miyo- zin ağır zincir geni, kalbin yapısını teşkil eden sarke- merdeki e n önemli komponent olan miyo zinin yapı­

s ından sorumludur (4). Sarkemer miyokard ve çi zgili adalenin temel kontraktil ünitesidir; 7 major ve bir- çok minor proteinlerin oluşturduğu ince ve kalın fi- lamentlerden meydana gelmiştir (Tablo 2) . İn ce fila- ment, esas ını aktin moleküll erinin oluşturduğu, sar- mal helezonik bir yapıdır. Helezonlar yapısal olarak 7 aktin molekülü , 1 troponin kompleksi ve 1 tropo- miyozin dirnerinin tekrarıyla devam ederler (4,22).

Troponin kompleksi troponin T, C veya I olmak üze- re üçe ayrılır (23). Kardiyak troponin T toplam miyo- fibrile r prote inin yaklaşık olarak % 5'ini oluşturu r (4). Troponin I ve C beraberce Ca++'un regülasyo- nunda rol oynarl ar. Troponin T tropomiyozine bağ­

lanır ve ince filamentler üzerindeki troponin komp-

leks inin pozisyonundan sorumludur (tablo II). HK

hast alarında yapılan ara ştırmalarda T geninde 6 mis- sense mutasyonu ve bir delesyon mutasyonu saptan-

mıştır (tablo 1). Missense mutasyonları ekso n 8, 9, ll , 14 ve 16'da yer alırlar. T geni mutasyonl arının taranınas ı , bu bo zukluğ un HK'li ailelerdeki gen mu-

tasyonla nnın % 15'inden sorumlu olduğunu göster- mektedir (24).

a-tropomiyozin prote ini çubuk şeklinde bir sarke- mer proteini olup, toplam miyofibriller proteinlerin

% 5'ini oluşturmaktadır (23.24) . Ara bir proteine iki

a-ıropoın iyozin ba ğlanmasıyla oluşan dimer şeklin­

deki yapının fonksiyonu troponin protein kompleksi- nin ince aktin filametine bağlanınasında bir köprü

oluşturmaktadır (Ta blo II). HK'li ailelerin h ast alıklı kişilerindeki a-tropomiyozin gen inin ekson 5'inde 2

Protein özelliği

223 kD, 1 936 AA

39 kD, 288 AA

32 kD, 284 AA

?

Protein yer leşim ve fonksiyonu Sarkoruerin kalın filamentini

o lu şturan kontraktil molekül Sarkornerde troponin kompleksinin tropomiyozine bağlanmasını sağlayan kontraksiyon düzenleyicisi

Akıin filamentlerine bağlı konıraks iyo n düzenleyici si

?

missense muıasyonu tarif edilmiş tir (Tablo I). Birin- ci mutasyon 579 pozisyonunda guanin yerine adenin gelmesin e bağlıdır. Bu da 175'inc i s ırada aa dizisini aspartik asitten asparagine olarak değiştirir (Asp 175 Asn) (18). İkinci ıni ssense mutasyon u ise 595 pozis- yonunda adenin yerine guanin gelm esi şeklindedir

ki , bu da 108. aa' di glutam ik asit yerine glis in olarak değ iştirir ( 1 8). HK olgularının % 5'inden az kısm ı a - tropomiyozin gen indeki mutasyo nlarla oluşu r (24).

Kalın filament ise, esas olarak kontraks iyenun motor

işlevinin temsilcisi olan kardiyak miyozin ağır zinci- rinden o luşmuştur. Baş, boyun ve ku y ruktan teşek­

kül eden miyozin, kalın filamentte her 14.3 A'da bir

baş vererek devam etme ktedir. Kontraksiyon s ırasın­

da miyozinin baş kısmı akti n molekülleri yle direkt olarak temasa geçmekte, bu şeki l de ATPaz ak tive olarak, ATP'den ADP ve P o luşmakta, lifi n kısalma

ve kas ılınas ı iç in gerekli ene rji açığa çıkma ktadır (4,22).

~-MHC gen i 1 4ql kromo zomu üzer indedir; DNA'sı 40 eksendan ol uşmaktadır; mRNA' sı 6008 bp uzun-

luğunda olup, 223 kD ağırlı ğ ında 1936 amincas idi i bir prote ini kodlamaktadır (Tablo If). f3-MHC geni- nin ilk 23 eksonu proteinin b aş ve boyu n kı smını ,

geri kalan bölümü ise kuyruk kısmını ko dlaınaktadır.

Boyun kıs mı kontraksiyon veya kı s alma s ırasında

kuyruk k ı smı ile 90°'lik aç ı yeri ne 45°'li k aç ı yap- makta, bu şek ilde akt in ve m iyezin bağları daha güç- lü hale gelmektedir. Kuyruk kı smı ise d iğer kuyruk- larla ara bağlar (interb inding) yapar ak güç lü nıiyozin

formasyonunu olu şturmaktadır (4,22).

13-MHC proteini sarkoroerin major kontraktil prote i- ni olup, miyokard prote ininin de % 30'unu, eri şk i n

ventrikülündeki nıiyozin in % 95'ini teşkil etmektedir

(4). Elektroforetik dağılınıa göre de Yı. V ₂ ve V ₃ ola-

Türk Kardiyol Dern Arş /997:25:303-309

Tablo III. rı ve 8-MHC izorormlarının fizyolojik ve patolojik etmenlerle olan değişinıleri

Tiroid Egzersiz Kalbin aşırı

etkisi etkisi yük lenmesi

a-MHC (Yı) fi fi ~

~MHC(V 3) ~ ~ fi

rak 3'e ayrı lan ventriküler miyozinlerden V ı aa, V ₃

~ ~. V ₂ ise a ~ dirnerinden oluşur (22).

a -MHC yüksek Ca++ ve aktin uyarıc ı ATPaz aktivi- tesi ile karakterizedir, kasılınas ı daha hızlıdır. ~­

MHC ise daha yavaş kasılma ve daha az ATPaz akti- vitesi ile karakteri zedir (22). a ve ~-MHC izoformla-

rı oranları fizyolojik ve patolojik e tmenlerle değişim

göstermektedir (Tablo III).

Birçok HK ailelerinde 14. kromozomda ~-MHC ge- nindeki mutasyon, bu mutasyo nun ailenin hasta ol- mayan bireylerinde bulunm aması, normal popülas- yonda bu muta syona rastlanmaması, mutasyonun hasta bireylerin kardiyak mRNA ve miyozin prote- inlerine intikal etmesi, bu mutasyonun HK genopa- tolojisindeki öneml i kanıtlarıdır (4). HK miyozin mRNA mutant ekspresyonuna örnek olarak Perr- yman ve ark.'larının (25) saptadıkları Arg403Gln mu- tasyonunu, ve Greve ve ark.'larının (26) saptadıkları Arg 741 Lys mu tasyonunu örnek olarak gösterilebilir.

Yine Greve ve ark. (26) haplotipleme ile Arg741Lys mutasyonunun iki jenerasyonda otozornal dominant

şek ilde hastalık meydana getirdiği n i göstermişlerdir.

Ayrıca probanddan elde edilen kard iyak mRNA ve prote ininde de mutasyon saptanmıştır. Bütün bu araştırm alar B-MHC mutasyonla rının HK genopato- genezinin en önemli kaynağı olduğunu ortaya koy- maktadır. İn v itro motilite araştırmaları , mutant B-

MHC proteininin kontraks iyon fonksiyonunun bo- zuk olduğunu ve azalmış ATPaz aktivitesi gösterdi-

ğ ini ortaya çıkaımıştır (27).

HK'de genotip fenotip ilişkisi

HK'de genotipin fenotipe intikali de büyük değişik­

likle r göstermektedir. HK'Ii hastalarda uyumlu olan fenotip belirgin derecede interventr iküler septumu e tkileyen kalp hipe rtrofisidir. Bununla birlikte hi- pertrofinin derecesi, dağılım ı, h astalık be lirtilerinin

başlangıç yaşı tipi ve şiddeti belirgin derecede farklı­

lıklar gösterir. Bazı a ile lerde HK'nin doğal seyri ani

Yaşları ATPaz Kısalma Güç

·ma akt. hızı üretimi

~ n fi ~

fi ~ ~ fi

kardiyak ölüm (AKÖ) ile bozulur. Buna karşın di- ğerlerinde AKÖ bulunmaz ve yaşam süresi temelde normaldir (4.28). Altta yatan genetik bozukluğun ta-

nınması spesifik genotiplerle ilg ili fenotipin ta nın­

ması olanağını sağlaya bilir. Yapılan çalışmalar ~ ­

MHC'de Arg403GJn, Arg453Cys ve Arg719Trp deği ­ şimli hastalarının kötü prognozlu ve yüksek an i kar- diyak ölüm (AKÖ) insidanslı oldukların ı göstermiş­

tir (4,29-32). Buna karşılık G Ju903Lys ve Arg249Gln

değişimi o lanlarda an i kardiyak ölüm riski bulun- makla beraber, prognoz daha iyi olmakta (17.33) ve Leu908Val değişinıl i olanlarda hayat bekl entis i nor- mal olmaktadı r (30). Arg403Gln mu tasyonunun bu -

lunduğu HK olgularında e rken ölüm sıklığ ı % 50 ci-

varındadır. Marian ve ark. tespit ett ikle ri, 9 erken AKÖ'ün bulunduğu 2 ailede topla m 20 hasta olgusu - nun ll 'inde mu tasyon u pozitif, AKÖ ortalama yaşı n ı ise 33 olarak bu lmuşlardır (33). Watkins ve ark (1 7) Arg403Gln mutasyonl u iki ailede etkilenmiş 44 k i şi­

den 21 'inde mutasyonu pozitif bulmuşlar ve bunların

9'u ortalama 33±15 yaşında AKÖ ile yaşamlarını yi-

tirmişlerdir. Diğer bir grup araşt ırmacı (30.32) ise yi- ne aynı mutasyonu inceledikleri ik i ayrı ailede farklı

sonuçlar almışlardır. Her iki ailedc de yüksek pcnct- rans ve m iyokard iskemisi sı klığ ı nda artış bulun- makla beraber, beyaz ırkl ı ilk ailede 15 olgunun 6'sında (% 40) AKÖ görülürken, Koreli ikinci ailede 6 olgunun hiç birisinde AKÖ saptamamışlardır. Ayrı­

ca mutasyonu gösteren iki ailede AKÖ s ıklığında ki değiş kenlik, kısmen bu ai lelerdeki genetik evrinıdc değişkenlik o lduğ unu düşündürebil ir.

AKÖ'nün sık ra stlandığı ikinci bir mutasyon Arg719G ln mutasyonudur (34) . Bu mutasyonlu dört ailenin oluşturduğu 6 1 kişiden 35'i ortalama 38 ya- ş ında, 22'si AKÖ ile kayb edilıniştir. Başka bir habis

nıutasyon olan Arg453Gys ınutasyonunun tanım la n­

d ığı 13 kişilik bir ailenin 9'u da ortalama 30 yaşında ölmüş lerdir.

Düşük pcnetrans, iyi seyir ve nadi r AKÖ gözlenen

mutasyo nlar arasında olan Le u908Val mutasyonuııun

N. Gültekin ı•e ark .: Hipertrafik Kardiyonıiyopatide Moleküler Genetik

saptandığı 46 kişilik bir ailede olguların sadece ikisi- nin öldüğü ve 60 yaşındaki kümülatif yaşama oranı­

nın% 92 olduğu gözleml enmiştir (32). GJy256Glu ve Val606Met muıasyonlarının incelendiği ailelerde de benzer olumlu neticeler alınmıştır (1 7,31),

GJu930Lys ve Arg249GJn mutasyonlarında ise prog- noz orta derecede seyretmektedir (17.33). Marian ve

ark'nın tanımladıkları Glu930Lys mutasyonlu 16 ol- gunun bulunduğu ailede olguların ikisi 14 ve 16 yaş­

larında ölmüşlerdir (33). Arg249G Jn muıasyonunun tanımlandığı 26 olgu\ u bir ailede ise, ortalama 49 ya- şında olan 4 AKÖ anamnezi mevcuııu (17).

AKÖ riskine rağmen semptomatik, klinik ve ekokar- diyografik olarak HK tanısının erişkin yaştan evvel

konulması zor olmaktadır, çünkü bu özellikler daha çok puberteyle beraber belirgin hale gelmektedir;

özellikle de penetransın düşük olduğu muıasyonlar­

da hipertmfi orta yaşiara kadar gelişme göstermeye- bili r (4,16.35.36). Beri yandan benzer zorluk ayıncı ıa­

nılarında hipertansiyon, kapak hastalıkları gibi çeşit­

li hastalıklar olabilebilen yaşlılarda da mevcuttur.

Bütün bunlar HK tanısında ekokardiyografinin yal-

nız başına yeterli olamayacağını ve genetik olarak mutasyonun tesp itinin tanıyı çok daha berrak olarak ortaya koyduğunu düşündürmektedir.

Ekokardiyografideki hiperımfinin derecesi genellik- le hastalığın klinik şiddetini yansıtmaktadır. Yüksek

penetranslı ve kötü pmgnozlu mutasyonlu olgularda sol ventrikül ve septumlarının hipertmfi derecesinin daha fazla olduğu düşünülmektedir (31)_ Yapılan bir araştırmada Arg403Gln mutasyonunun bulunduğu 14 hastada sepıum ortalama kalınlığı 18.2±6.4 mm bu- lunurken, VaJ606Met mutasyonlu 9 olguda aynı de- ğer 13.3±63.9 mm bulunmu ştur (31)_

Genetik yapıdaki ve çevresel diğer faktörlerin rolleri

HK'nin fenotipik özellikleri aynı mutasyondan etki-

lenmiş, aynı aile bireyleri arasında da farklı özellik- ler gösterebilmektedir. Bu da ayrıca rol oynayan

farklı çevresel faktörleri ve belki de farklı genetik

mutasyonları düşündürmektedir. Çevresel etki yi gös- teren en belirgin örnek P-MHC'nin sağ ve sol ventri- külde benzer şekilde bulunmas ına rağmen, hastalığın

özellikle bir sol ventrikül hastalığ ı olmasıdır (4). Bu- rada oluşan hipertrofi, belki de sol ~entrikülde daha fazla olan sistolik basınca olan bir cevaptır. Bunun

yanında ACE genotip özelliklerin de ayrıca HK fe-

noıipinde etkili olduğu düşün ülmektedir. Anjiotensin II'nin kalp kasında gösterdiği hiperımfiye edici etki, muhtelif ACE genotiplerinde farklı özellikler göster- mektedir (37). Sol ventrikül kitle indeksinin 100 gr/m2'den fazla olduğu 120 hastada yapılan bir çalış­

mada ACE genotip DD olanların ACE genotip II olanlara kıyasla 6 kez fazla olduğu tespit edilmiştir

(38). Ayrıca ACE genotip DD'de hipertrofi sol ventri- külde yaygın olarak septum, apeks ve serbest duvar-

ları kapsamaktadır. Günümüzde hiperımfinin regres- yonunda önemli rolleri olduğu kanıtlanan ACE inhi- bitörlerinin HK tedavisinde önerilmesi için veriler yetersizdir. Burada önemli bir etken, bu ajanların

özellikle obstrüksiyon üzerindeki etkilerinin henüz tam açığa kavuşmamış olmasıdır (4). Hipertrofinin

gelişimini gerileten ACE inh ibitörleri, yapılacak araştırmalar sonucunda sol ventrikül hemodinami si üzerindeki etkileri tam anlaşıldığında, belki de ACE genotip özellikleri ile de güdümlü olarak HK tedavi- sininde etkili olabilirler.

HK patogenezi ile ilgili hipotezler

Hiperırofi kalbte basınç yüküne karşı oluşan bir cevap şeklidir. Bozulan kontraktil fonksiyonu ile mutant P-MHC proteini kalpte kompansatuvar bir

hiperımfinin gelişınes ine sebep olabilir. Hipertrofi- nin koınpansaıuvar olduğu hipotezini güçlü kılan çe- şitli görüşler bulunmaktadır (25). Öncelikle değişik genotipik yapı nın benzer bir fenotip göstermesi, hi- pertmfide müşterek bir rnekanİzınayı akla getirmek- tedir. HK'nin daha çok sol ventrikül hastalığı şeklin­

de olması, aynı zamanda sağ ventrikülde de yeterli miktarda mutant miyozin olduğu düşünülürse; hi- pertrofinin yüksek basınç ve iş yükü g ibi çevresel uyanlara bağlı olduğunu düşündürür. Ayrıca HK' li

hastaların iskelet kaslarında da ınutant ~-MHC bu-

lunmasına rağmen , bunların normal fonksi yonlarını

yerine getirmeleri hiperımfide her iki organa ait de-

ğişik fizyolojik özelliklerin farklı şekilde etki li oldu-

ğunu ortaya koymaktadır. Hiperımfinin yaşa bağımlı

olan değişkenliği fenot ipin çevresel ve diğer genetik faktörlerle bağlantılı olabi leceğini düşündürmekte­

dir. HK hastalarında ayrıca mevcut olan değişik ge-

notip şekilleri has talığın ekspresyonunda etkili olabi-

lirl er. Örneğin evvelve belirttiğimiz gibi ACE geno-

tip DD 'li hastalarda hipertrofinin ACE genotip IT' li

Türk Kardiyol Dem Arş /997; 25:303-309

hastalara kıyasla daha belirgin olması beklenmekte- dir (38). Bütün bu veriler mutant proteinin, son şekli

belirgin HK fenatipi olan bir kaskadı başiattığını dü-

şündürmektedir.

Kalpte iskemik, hemodinamik, inflamatuvar, valvü- ler oluşabilen her türlü hasara karşı cevap iki meka- nizma ile veya bunların birleşimi ile olmaktad ır.

Bunlar hipertrofi ve dilatasyondur. HK'deki primer defekt mutant ~ -MHC ve bunun kontraksiyon bo-

zukluğu ile kendini göstermesidir. Bu temel patoge- nez zem ininde gelişen miyosit ve sarkamer bozuklu-

ğu hipertrofi, sistolik fonksiyon artışı ve diyastolik fonksiyon bozukluğuna yol açar (4>. HK'd e üzerinde durulan bir başka patogenez de mutant ~-MHC pro- teininin yıkımının artışının kompansatuvar hipertrofi yönünden bir uyarı meydana getirdiğid ir. Belki de büyüme uyarısı son derece lokalizedir ve özellikle septumda lokalize olan hipertrofi otokrin faktörler

tarafından regüle edilmektedir (4).

HK'de sorumlu olan mutasyonların belirlenmesi tanı açısından önemlidi r. Hastalığın günümüzdeki tanısı

daha çok ekokardiyografi ile konulmakla beraber, bu durum genellikle puberteye veya daha sonrasına ka- dar belirgin değildir (4). Halbuki hastalığın tanısı do-

ğumdan önce dahi sadece birkaç damla kan ile konu- Jabilmektedir. Genetik tanı ayrıca prognoz ve AKÖ yönünden bilgi vermektedir. Sağlıklı görülen genç atletlerde de en s ık rastlanan AKÖ sebebinin HK ol-

ması bu incelemenin öneminin vurgulanmasında iyi bir örnek ol uşturmaktadır (39.40) . Eskisinden daha kolay ve gelişmiş olmakla beraber halen zahmetli, zaman alıcı ve pahalı olan kitle genetik tarama tek- niklerinin zaman içinde rutin tarama teknikleri hali - ne gel mesi ile genotip ( +) kişilerin belirlenmesi mümkün olabilecektir ^(1,2.4).

HK'de üzerinde spekülasyon yapılan hipotezlerden biri de : mutant aile! veya messenger RNA çevrisi ile trarrskripsiyonun inhibe edilmesi, ve mutant zararlı

peptid senteznin ortadan kaldırılması sayesinde hi- pertrofide regresyonun meydana getirilebileceğidir (4) . Kalp her birkaç haftada bir kendini yenilemekte- dir. En uzun devam eden miyozinin yarı ömrü 5 gündür.

Bu şekilde d üzeitici yeni bir sentez için doğal bir po- tansiyel bulunabilecek, haftalar veya ayları içeren bir sürede bozuk ge nin inhibisyonu ile normal bir kalp

308

oluşturulabilecekt ir (4) . Patogenez ve tedavideki tüm bu olumlu hipotezlerde önemli mesafeler kaydedildi-

ği düşünülürse, tam aydınlığa kavuşulduğunda, muh- temelen HK tedavisi zor ve prognozu kötü hastalı k­

lar grubuna dahil edilmeyecektir.

KAYNAKLAR

ı. Cooperative Human Linkage Cent er (CHLC) . A conprehensive human linkage map with ccntimorgan den- sity. Sc ie nce. 1994: 265: 2049-2054

2. Hejtmancik JF, Roberts R: Molecular genetics and application of linkage analysis. RD Roberıs cı a l (cds).

Molecular basis of cardiology. Cambridge. Blackwell Sci- entific Publications. 1993. p. 355

3. Roberts R, Maria n AJ, Bashinski LL: Overwiew:

application of molecular biology to medical genctics. RD Markwald RR et al (eds). Inborn lıeart diseasc-Developpe- ment mecanisms, New York, Fuıura Press. 1994. p. 87 4. Marian AJ, Roberts R: Recent advances in t he mole- cular genetics of hypertrophic cardiomyopathy . C ircu lati- on 1995:92: 1336-1347

5. Marian AJ, Roberts R: Molccular genetics of h ypcrı­

rophic cardiomyopathy. RD Coggins C (ed) Annual rewi- ew of medicine. California, Annual Rcwiews Ine. 1995, p.

2 13

6. Thierfelder LC, MacRae C, Matkins H et al. : A fa- milial hype rtrophic cardiomyopathy locus maps to cilro- mosome 15q2. Proc Natl Acad Sci 1993:90: 6270-6274 7. Nishirura RA, Giuliani ER, Tajik A.J, Brandenburg RO: Hyperırophi c cardiomyopaıhy. RD: Giuliani RE cı a l.

(eds): Cardiology Fudamentals and Practice, Sı Louis Mosby Year Book, Ine. 1991, p. 186 1

8. Faoazapir L, Epstein N: Prevalence of hypertrophic

cardiomyopatlıy and limitations of screening meıhods. Cir- culation 1995; 92: 700-704

9. Hada Y, Sakamato T, Amano K et al.: Prcvalcncc of

hypertroplıic cardioınyopathy ina popu lation of adults Ja- panese workers as detected by cchocardiographic scrce- ning. Am J Cardiol 1986; 59: 183-184

10. Codd MB, Sugrue DD, Gcrch BJ, Mcltoıı L.J : Epi - demiology of idiopatlıic di lated hyperırophic cardioınyo­

patlıy: a population based study in Olmsıeel Country. Min- nesota, 1975-1984. Circulation 1989:80: 564-569 ll. Agnarsson UT, Hardarson T, Hallgriınsson .J, Sig- fusson N: The prcvalcnce of hypertrophic cardiomyopathy in men: an ech ocardiograplıic population screening study with a rewiew of death records . J Intern Med 1992: 232:

499-506

12. Soloınon SD, Simonetle W, Watkins H et al.: Left ventricular lıypertrophy and morphology in faınilial

hypertrophic cardiomyopath y associated wit h mutations of

the ~-nıyosin heavy chain gene. JACC 1993: 22: 498-505

N. Gültekin ve ark.: Hipertrafik Kardiyamiyapatide Malekii/er Genetik

13. Watkins H, Thierfelder L, Anan Ret al.: Indepen- dent origin of identical ~ cardiac myosin heavy-chain mu- tations in hypertrophic cardiomyopathy. Am J Hum Genet 1993; 53: 1180-1185

14. Jarcho JA, McKenna W, Pare Pet al.: Mapping a gene for familial hypertrophic cardiomyopathy to chromo- some 14ql. N Engl J Med 1989; 321: 1372-1378

15. Geisterfer-Lawrance AA, Kass S, Tanigawa G et al.: A malecular basis for familial hypertrophic cardiom- yopathy: a beta-cardiac myosisn heavy chain gene missen- ce mutation. Cell 1990; 62:999-1006

16. Marian AJ, Yu QT, Mares A Jr, Hill R, Roberts R, Perryman MB: Detection of a new mutation in the ~ myosin heavy chain gene in an individual with hypertrop- hic cardiomyopathy. J Cl in Invest 1 992; 2156-2165 17. Watkins H, Rosenbezweig A, Hwang D et al.: Cha- racteristics and prognostic implications .of myosin missen- se mutastions in familial hypertrophic cardiomyopathy. N Engl J Med 1 992; 326: 1 108-1 1 14

18. Thierfelder L. Watkins H, MacRae C et al.: Alpha- tropomyosin and cardiac troponin T mutations cause fami- lial hypertrophic cardiomyopathy: a disease of the sarco- mere. Cell 1994; 77:701-712

19. Carrier L, Henstenberg C, Beckmann JS et al.:

Mapping of a novel gene for familial hypertrophic cardi- omyopathy to chromosome 11. N at Gene 1993:4: 311-313 20. Abchee AB, Greve G, Ifegwu J, Joseph A, Bashins- ki LL, Robert R: Rapid genetic screen for common ~ myosin heavy chain mutations causing familial hypertrop- hic cardiomyopathy. J Am Co ll Cardiol 1995: (Abs) 26 21. Ferraro M, Scarton G, Ambrosini M: Cosegregation of hypertrophic cardiomyopathy and a fragile site on chro- mosome 16 ina large Italian family. J Med Genet 1990;

27: 363-366

22. Nadai-Ginard B, Mahdavi V: General principles of cardiovascular cellular and malecular biology. In: Braun- wald E (eds): Heart Disease. Philadelphia, W B Saunders Company, 1992 p. 1612-18

23. Zot AS, Potter JD: Sıruelural aspects of troponin-tro- pomyosin regulation of skeletal muscle contraction. Annu- al Rev Biochem 1987; 16: 535-539

24. Watkins H, McKenna WJ, Thierfelder L et al.: Mu- tations in the genes for cardiac troponin T and a-tropom- yosin in hypertrophic cardiomyopathy. N Engl J Med

ı 995; 332: 1058-1065

25. Perryman MB, Yu QT, Marian Ar, Mares A Jr, Czernuszewicz G, Ifegwu J, Hill R, Roberts R: Expres- sian of a missence mulation in the mRNA for identical ~ myosi n heavy-chain in myocardial tissue in hypertrophic cardiomyopathy. J Clin Invest 1992; 90: 271-277

26. Greve G, Bashinski LL, Friedman DL et al.: Isolati- on of de novo mutant myocardial ~MHC protein in a pe-

digree with hypertrophic cardiomyopathy. Hum Mol Ge- net 1994; 3:2073-2075

27. Sweeney HL, Straceski AJ, Leinwand LA, Tikunov . BA, Faust L: Heterologous expressian of a cardiomyopat-

hic myosin that is defective in its actin interaction. J Biol Chem ı 994; 269: ı 603-1605

28. Maron BJ, Lipson LC, Roberts WC, Savage DD, Epstein SE: Malignant hypertrophic cardiomyopathy:

identifıcation of a subgroup of families with unusually fre- quent premature death. Am J Cardiol 1978; 41: 1 133-1 140 29. Anan R, Greve G, Thierfelder L, Matkins H et al.:

Prognostic implication of novel ~ cardiac myosin heavy chain gene mutations that cause familial hypertrophic car- diomyopathy. J Clin Invest 1992; 93: 280-285

30. Fananapazir L, Epstein ND: Genotype-phenotype correlations in hypertrophic cardiomyopathy. Circulation

ı 994; 89: 22-32

31. Marian AJ, Mares JR, Kelly DP, Yu Q, Abchee AB, Hill R, Roberts R: Sudden cardiac death in hypertrophic cardiomyopathy. Eur Heart J 1995; 16: 368-76

32. Epstein N, Cohn GM, Cyran F, Fananapazir L:

Differences in elinical expressian of hypertrophic cardi- omyopathy associated with two distinct mutations in ~­

myosin heavy chain gene. Circulation 1992: 86: 345-352 33. Marian AJ: Sudden cardiac death in patients with hypertrophic cardiomyopathy: from bcııch to bedside wi th an emphsis on genetic mark ers. C lin Cardiol 1 995; 18:

189-192

34. Traeger L, Mackenzie JM, Epstein HF, Goldstein MA: Transition in the thin-flament arrangement in rat ske- letal muscle. J Muscle Res Cell Motil 1983; 4: 1085- 1086 35. Louie EK, Edwards LC: Hypertrophic cardionıyo­

pathy. Prog Cardiovasc D is 1 994; 4: 275-308

36. Maron BJ, Roberts WC: Hypertrophic cardiomyo- pathy. RD Schlant RC et al. (eds). Hurst's The Heart. New York, McGraw-Hill, Ine., 1994 p. 1621

37. Marian AJ, Yu QT, Workman R, Greve G, Roberts R: Angiatensin canverıing enzyme polynıorphisnı in hypertrophic cardionıyopath y and sudden cardiac dcath.

Laneel 1993: 342: 1085-1086

38. Lechin M, Yu QT, Workman R, Greve G, Roberts R: Angiatensin canverıing enzynıe genotype DD is associ- ated with increased left ventricular mass in patients with hypertrophic cardionıyopathy. Circulation 1994; (Suppl) 90: (Abs) 1 74

39. Kuller L, Lilienfeld A, Fisher R: Sudde n and unex- pected death in young adults: An epidenıiological study.

JAMA 1966; 198: 158

40. Maron BJ, Gardin JM, Flack JM et al.: Prcvalence

of hypertrofic cardionıyopaty in a general population of

young adults. Circulation 1 995; 92: 785-789