Gelifl tarihi / Received: Ocak / January 13, 2013 Kabul tarihi / Accepted: Temmuz / July 31, 2013 Çevrimiçi yay›n tarihi / Published online: A¤ustos / August 12, 2013 RAED Dergisi 2013;5(2):48-57 © 2013 RAED
doi:10.2399/raed.13.00001
‹letiflim / Correspondence:
Dr. Figen Tarhan. ‹zmir Katip Çelebi Üniversitesi T›p Fakültesi, Atatürk E¤itim ve Araflt›rma Hastanesi, ‹ç Hastal›klar› Anabilim Dal› Romatoloji Bilim Dal›, ‹zmir.
e-posta: [email protected]
Ç›kar çak›flmas› / Conflicts of interest:Ç›kar çak›flmas› bulunmad›¤› belirtilmifltir. / No conflicts declared.
www.raeddergisi.org doi:10.2399/raed.13.00001
Karekod / QR code:
Romatolog gözüyle sarkoidoz
Sarcoidosis: rheumatological perspective
Figen Tarhan1, Gökhan Keser2
1‹zmir Katip Çelebi Üniversitesi T›p Fakültesi, Atatürk E¤itim ve Araflt›rma Hastanesi, ‹ç Hastal›klar› Anabilim Dal›, Romatoloji Bilim Dal›, ‹zmir 2Ege Üniversitesi T›p Fakültesi, ‹ç Hastal›klar› Anabilim Dal›, Romatoloji Bilim Dal›, ‹zmir
Derleme/ Review
Özet
Sarkoidoz histopatolojik olarak non-kazeifiye granülomatöz infla-masyonla seyreden, etyolojisi tam bilinmeyen, otoimmun do¤ada sistemik bir inflamatuvar hastal›kt›r. En s›k akci¤erler ve solunum sis-temi tutulsa da, sarkoidozda lokomotor sistem dahil çeflitli sistem ve organlar tutulabilir. En s›k romatolojik bulgu, eritema nodosumun efllik etti¤i, ayak bile¤i ve diz eklemlerini tutan artrittir. Kas tutuluflu asemptomatik olabilece¤i gibi, akut veya kronik miyozit veya nodü-ler kas kitlenodü-leri fleklinde de olabilir. Kemik tutuluflu daha çok eski ve ilerlemifl olgularda görülür ve deri lezyonlar›yla birliktelik gösterir. Bazan aksiyal tutulufl, daktilit, ekzokrin bez tutuluflu, damar duvar infiltrasyonu görülebilir. Bu nedenle, sarkoidoz inflamatuvar miyo-patileri, kemik metastazlar›n›, psoriyatik artrit gibi spondilartritleri, Sjögren sendromunu veya vaskülitleri taklit edebilir. Hiperürisemi nedeniyle, gut ile de kar›flabilir. Sarkoidozda klinik seyir genelde iyi-dir ve spontan remisyonlar görülebilir. Tan›da alt›n standart histopa-tolojik özelliklerdir. Sarkoidoz tedavisinde kan›t düzeyi düflüktür; s›-n›rl› say›da klinik çal›flma sonuçlar›n›, olgu sunumlar›n› ve uzman gö-rüflünü yans›t›r. En s›k kullan›lan tedavi ajanlar› kortikosteroidler ve klasik immunosupressiv ilaçlard›r. Seçilmifl olgularda, tumör nekro-tizan faktor inhibitörleri gibi çeflitli biyolojik ajanlar umut verici gö-rünmektedir. Lokomotor sistem tutuluflu aç›s›ndan, genelde sarko-id artriti ve miyoziti tedaviye daha iyi yan›t verirken, kemik lezyonla-r› tedaviye daha dirençlidir.
Anahtar sözcükler: Sarkoidoz, artrit, tan›, tedavi
Summary
Sarcoidosis is a systemic autoimmune disease characterized by non-caseating granulomatous inflammation with unknown etiology. Although the lungs and respiratory system are most commonly involved, sarcoidosis may involve virtually any part of the body, including the locomotor system. The most common rheumatologi-cal presentation of sarcoidosis may be considered as arthritis involv-ing ankles and/or knees, frequently associated with erythema nodosum. Muscle involvement may be asymptomatic, or may cause acute or chronic myositis or nodular masses. Bone lesions tend to ocur in chronic cases having additional skin involvement. Occasionally, axial skeletal involvement, dactylitis, exocrine gland involvement or blood vessel infiltration may also occur. Therefore, sarcoidosis may sometimes mimic inflammatory myopathies, metastatic bone diseases, and spondylarthritis including psoriatic arthritis, Sjogren’s syndrome or vasculitis. Presence of hyperuricemia may cause misdiagnosis of gout. Sarcoidosis generally follows a benign course with occasional spontan remissions. Histopathological features remain the gold standard in diagnosis. Level of evidence for management of sarcoidosis is low, generally reflecting the results of limited number of clinical studies, case series and expert opinion.The most commonly used agents include corticosteroids and conven-tional immunosuppressive agents. In selected cases, biological agents including, tumour necrosis factor inhibitors, seem to be promising. With regard to locomotor system involvement, sarcoid arthritis and myositis generally respond to treatment better, while bone lesions are commonly treatment-resistant.
Sarkoidoz birçok organ ve sistemi tutabilen, etiyolojisi kesin olarak bilinmeyen, histopatolojik olarak non-kazeifi-ye granülomatöz inflamasyonla seyreden, otoimmun do¤a-da bir hastal›kt›r. Sarkoidozun en iyi bilinen özelli¤i baflta akci¤erler olmak üzere, solunum sistemini tutmas›d›r. Bu-nunla birlikte, aralar›nda lokomotor sistemin de oldu¤u, çok say›da farkl› organ ve sistem tutulabilir ve t›bb›n çeflit-li uzmanl›k alanlar›n› ilgilendiren farkl› sorunlar geçeflit-liflebiçeflit-lir. Hastal›¤›n en ilginç özelli¤i, bazen spontan remisyonlar gösterebilmesidir. Göreceli olarak s›k görülen bir hastal›k olmas›na ve tedavisinde baflta kortikosteroidler (KS) olmak üzere çok de¤iflik ajanlar kullan›lmas›na ra¤men, sarkoidoz tedavisinde Food and Drug Administration (FDA) taraf›ndan onaylanm›fl hiçbir ilaç olmamas› ilginçtir.[1,2]
Pratik olarak sarkoidoz denildi¤inde, romatoloji heki-minin akl›na, öncelikle ayak bileklerini tutan renkli artrit, bacaklarda eritema nodozum lezyonlar›, sistemik inflamas-yon bulgular›, hiperkalsemi, akci¤er grafisinde bilateral hi-ler dolgunluk ve serum anjiyotensin konverting enzim (ACE) düzeyinde yükseklik gelir. Ancak, eklem bulgular› d›fl›nda, sarkoidoz romatoloji hekiminin karfl›s›na kas, ke-mik, damar ve tükürük bezi tutulufluyla da gelebilir. So-nuçta miyozit, daktilit, sakroiliit, kemik lezyonlar›, vaskü-ler sorunlar ve sikka semptomlar› ortaya ç›kabilir. Bu ne-denle sarkoidoz; romatoid artrit (RA), inflamatuvar kas hastal›klar›, spondilartritler, sistemik vaskülitler ve Sjögren sendromu (SjS) gibi baz› romatolojik hastal›klar› ve kemik tümörlerini taklit edebilir. Hiperürisemiye neden olabildi-¤i için, gut hastal›¤› ile kar›flabilir.[2]
Bu derlemenin amac› baflta gö¤üs hastal›klar› olmak üzere, t›bb›n birçok uzmanl›k alan›n› ilgilendiren ve çok farkl› klinik tablolarla neden olabilen sarkoidozun tüm yönleriyle tart›fl›lmas› de¤ildir. Bu derlemede özellikle sar-koidozun romatoloji uzman›n› ilgilendiren yönlerinin üze-rinde durulmas› hedeflenmifltir. Ancak, hastal›¤›n temel klinik özellikleri ve etyopatogenezi hakk›nda da özet bilgi verilecektir.
Temel Bilgiler ve Genel Klinik Özellikler
Tüm dünya ülkelerinde, her ›rkta, her yafl ve cinsiyette görülebilir. Bununla birlikte, hastalar›n %70 kadar› 20-40 yafl aras› genç eriflkinlerdir.[1]
Ülkemizde sarkoidoz insi-dans› 4/100.000 olarak bildirilmifltir.[3]
ACCESS (Case
Control Etiologic Study of Sarcoidosis) çal›flmas›nda, hastal›¤›n
35-45 yafl ve 50 yafl üstü olmak üzere iki farkl› dönemde ortaya ç›kma e¤iliminde oldu¤u gösterilmifltir.[4]
Kad›nlar-da erkeklere göre biraz Kad›nlar-daha s›k görüldü¤ü ve Kad›nlar-daha ileri yafllarda ortaya ç›kt›¤› bildirilmifltir.[3]
Sarkoidozda en s›k tutulan organ akci¤erlerdir. Ger-çekten de, tüm olgular›n %95’inde akci¤er tutuluflu olur ve
bu nedenle gö¤üs hastal›klar› hekimleri için sarkoidoz önemli bir hastal›kt›r.[5]
Akci¤er tutuluflu; bilateral hiler lenfadenopati, pulmoner parankimal nodüller veya difüz intersisyel fibrozis fleklinde olabilir. Akci¤er tutuluflu olan olgularda kuru öksürük (%30), dispne (%28), gö¤üs a¤r›s› (%25), h›r›lt›l› solunum ve nadiren hemoptizi gibi semp-tomlar ortaya ç›kabilir. Endobronflial granülomlar sonucu küçük ve büyük hava yollar› obstrüksiyonu geliflebilir.[1]
Sarkoidozun klinik spektrumu oldukça de¤iflkendir. Madalyonun bir taraf›nda, hiç yak›nmas› olmayan ve tesa-düfen çekilmifl bir akci¤er grafisi ile sarkoidoz olas›l›¤›n›n gündeme geldi¤i, asemptomatik bireyler varken, di¤er ta-rafta yayg›n organ ve sistem tutulufluyla seyreden a¤›r ol-gular bulunur.[6,7]
Sarkoidozda akci¤er-d›fl› organ tutuluflu s›kl›¤›, Okumufl ve ark. taraf›ndan %61.8 olarak bildiril-mifltir.[8]Lokomotor sistem d›fl›nda; göz, deri, kardiyak ve
nörolojik tutulufl hastal›¤›n iyi bilinen özellikleri aras›nda-d›r. Göz tutuluflu %25-50 s›kl›¤›nda görülür ve %5 olgu-da ilk bulgudur.[9]
Gözün herhangi bir tabakas› tutulabilir. Akut anterior üveit en s›k görülen bulgudur ve genellikle bilateraldir. ‹ntersisyel keratit, posterior üveit, skleral plak-lar, pars planit, optik nöropati, lâkrimal bez büyümesi ve korneal/konjonktival nodüller de görülebilir.[1]
Sarkoidozda deri tutuluflu %30 s›kl›¤›ndad›r ve her tür-lü morfolojide deri lezyonlar›na raslan›labilir.[10]Sarkoidoz
için oldukça tipik olan “lupus perniyo” ifadesi, özellikle yüz bölgesinde görülen kronik, deriden hafif kabar›k, sert ve morumsu deri lezyonlar›n› ifade eder. Esas olarak bu-run, yanaklar, kulaklar, dudaklar ve parmaklarda lokalize-dir. S›kl›kla zenci ›rktan kad›nlarda görülür. Lupus perni-yo ile kronik üst solunum perni-yolu tutulumu, pulmoner fibro-zis ve falankslardaki kemik lezyonlar› aras›nda birliktelik söz konusudur. Annüler ve plak fleklindeki deri lezyonlar› daha çok kronik sarkoidozda görülür. Bu lezyonlar bafl ve boyun yerleflimli olduklar›nda, kötü prognoza iflaret edebi-lir.[1] Sarkoidozda, yüzde genellikle hiperpigmente
makü-lopapüler lezyonlar ön planda iken, gövdede nodüler lez-yonlara daha s›k rastlan›r.
Sarkoidozun önemli deri lezyonlar› aras›nda olan erite-ma nodosumun %21.5 s›kl›¤›nda görüldü¤ü bildirilmifltir (fiekil 1).[8]
ACCESS çal›flmas›nda, eritema nodosumun ka-d›nlarda ve kuzey Avrupa ülkelerinde daha s›k görüldü¤ü bildirilmifltir.[4] Daha çok akut ve benign seyirli olgularda
görülür. Bilateral hiler lenfadenopati, eritema nodosum, akut artrit veya artraljinin birlikteli¤iyle seyreden akut sar-koidoz tablosu “Löfgren sendromu” olarak da bilinir.
Nörosarkoidoz, hastalar›n %5’inde santral ve periferik sinir sistemi tutulumu fleklinde görülür. Asl›nda nörosar-koidoz s›kl›¤› otopsi serilerinde üç kat daha fazlad›r.[11]
Sar-koid granülomlar›n›n beyin taban›na yerleflme e¤ilimi var-d›r. En s›k yedinci kafa çifti tutulur, bunu üçüncü ve
seki-zinci kafa çifti tutuluflu takip eder. Yedinci kafa çifti tutu-luflu, artrit, üveit, atefl ve parotis büyümesi ile birlikte oldu-¤unda “Heerforth sendromu” olarak adland›r›l›r. Periferik nöropati, nörosarkoidoz hastalar›n›n %8-24’ünde görülür. Leptomeningeal tutulum, hipotalamik ve pitüiter lezyon-lar ve di¤er kafa çifti tutulufllezyon-lar› da görülebilir.[1]
Sarkoidozda daha nadir de olsa, kardiyak, gastrointes-tinal ve renal tutulufl da görülebilir. Semptomatik kardiyak tutulufl s›kl›¤› %5’dir. Kalp kapaklar› hariç, kalbin herhan-gi bir tabakas› ve özellikle sol ventrikül duvar› tutulabilir.[1]
Özafagustan rektuma kadar tüm gastrointestinal sistemde tutulufl görülebilir. Hepatomegali (%3.8), splenomegali (%4.1),[6]
hepatik hiler adenopati, kolestaz ve granüloma-töz kolanjit geliflebilir. Hepatik veya portal venlerin granü-lomatöz flebiti sonucu portal hipertansiyon görülebilir.[1]
Renal tutulufl glomerülonefrit veya granülomatöz intersis-yel nefrit fleklinde olabilir. Hiperkalsemi nedeniyle, hiper-kalsiüri (%40-60), nefrolityazis (%10) ve nefrokalsinozis geliflebilir. Hiperkalseminin nedeni, alveoler makrofajlar-dan 1-alfa hidroksilaz enzim aktivitesinin ve sonuçta 1.25-dihidroksi vitamin D3 üretiminin art›fl›d›r.[1]
Kronik sarko-idozda AA tipi amilodoz da geliflebilir ve bu da böbrek tu-tulufluna neden olabilir. Sarkoidoz seyrinde a¤r›l› periferik lenfadenopati, depresyon, uyku bozukluklar› ve uyku apne sendromu da görülebilir.[7,12]
Sarkoidozun klinik bulgular› ve hastal›k fliddeti, ›rksal ve etnik farkl›l›klar gösterir. Di¤er ›rklara k›yasla, beyaz ›rkta eritema nodozum daha s›k, ekstrapulmoner tutulufl daha az ve mortalite daha düflüktür. Buna karfl›l›k Afrika kökenli Amerikal›lar’da hastal›k fliddeti ve mortalite s›kl›¤› daha fazlad›r. Hastal›k seyrinde ›rk›n önemini gösteren di-¤er bir gözlem de, kardiyak ve oküler tutuluflun Japon-lar’da daha fazla görülmesidir.[1]Klinik aç›dan; akut
poliar-trit, bilateral hiler lenfadenopati ve eritema nodosum bir-likteli¤i s›kt›r. Di¤er yandan sarkoid kemik lezyonlar› da, lupus perniyo ve di¤er granülomatöz deri lezyonlar› ile birliktelik gösterir.
Kas ‹skelet Sistemi Bulgular›
Eklem tutulumu
Olgular›n %25‘inde görülmektedir. En s›k diz ve ayak bile¤i eklemleri tutulursa da; el bile¤i, diz ve metakarpofa-langiyal eklemler de tutulabilir.[13,14]
En s›k görülen eklem tutulufl örne¤i akut poliartrit ve/veya periartrittir. Akut po-liartrit genellikle benign seyreder ve olgular›n ço¤unda haftalar içinde geriler; %10 olguda nüksler görülebilir, an-cak genellikle eklem hasar› yapmaz. Akut romatizmal ate-fle benzer ate-flekilde gezici artrit, palindromik romatizmaya benzer flekilde intermitan artrit veya RA’ya benzer flekilde eklenici bir artrit söz konusu olabilir.[1]Eklem bulgular›na
s›kl›kla atefl, hiler lenfadenopati, eritema nodosum veya
üveit gibi bulgular efllik eder. Akut sarkoid artritin ço¤un-lukla ilkbahar aylar›nda ortaya ç›kmas› ilginç bir gözlem-dir.[13-15]
Tan› an›nda serum ACE düzeyi normal olan olgu-larda artritin daha iyi seyretti¤i bildirilmifltir.[1]
Kronik sarkoid artriti omuz, diz, el-ayak bile¤i ve par-mak eklemlerini tutan ve kal›c› hasar yapmayan oligo veya monoartrit fleklindedir. Akut forma göre daha nadir görü-lür.[1]
Sinsi bafllang›çl› ve yavafl seyirlidir. Nadir de olsa, ek-lem y›k›m›na veya “Jaccoud” deformitesine neden olabilir. Eklemde efüzyon, sinovit ve sinovyumda nodüler prolife-rasyon geliflebilir.[2]Kronik sarkoid artriti, tipik olarak
sis-temik tutulumla seyreden sarkoidoz olgular›nda görülür. Genellikle parankimal akci¤er hastal›¤› ve ACE yüksekli¤i ile birliktelik gösterir. Kronik sarkoid poliartriti, RA’y› taklit edebilir. Nadir de olsa, spondilartritleri taklit eden sakroiliit; ayr›ca daktilit, tenosinovit ve periartiküler infla-masyon görülebilir.[16,17]
Bir çal›flmada sarkoidozda sakroili-it s›kl›¤› %6.6 olarak bildirilmifltir.[18] Ankilozan
spondi-lit’ten farkl› olarak, bilateral ve simetrik olmas› beklenmez; ancak yine de bazan ay›r›m zor olabilir. Spondilartrit gru-bu hastal›klar›n bazan sarkoidoz ile birlikte görülebilmesi, kar›fl›kl›¤› daha da art›r›r. Teorik olarak, biyopside kazefi-ye olmayan granülomlar›n görülmesi ile tan› do¤rulanabi-lir. Sarkoidozda kostokondral bileflke tutulumu (kostokon-drit) nedeniyle gö¤üs kafesinde a¤r› olabilir; genellikle ikinci ve üçüncü kostokondral bileflkeler tutulur.[2]
Visser ve ark.’n›n tan›mlad›¤› sarkoid artrit kriterleri Tablo 1’de verilmifltir. Dört kriterin üç tanesinin olmas›
Tablo 1. Visser ve ark.’n›n sarkoid artrit tan› kriterleri.[13] • Eritema nodosum olmas›
• Semptomlar›n 2 aydan daha k›sa sürmesi • Hastan›n 40 yafl›ndan genç olmas› • Simetrik ayak bile¤inde artrit
durumunda sarkoid artrit tan›s› konulabilir; duyarl›l›k %99 ve özgüllük %93 bulunmufltur.[13]
Kemik tutulumu
Literatürde kemik tutulufl s›kl›¤› %3 ile %13 aras›nda bildirilse de,[19]
ço¤u olgu asemptomatik oldu¤u için gerçek prevalans tam olarak bilinmemektedir.[20]
Kad›nlarda ve Afrika kökenli Amerikal›lar’da daha s›k görülür.[1] Genel
kural olarak kemik lezyonlar›, kronik deri lezyonlar› da olan, ilerlemifl ve eski olgularda görülür; prognozun kötü ve mortalitenin yüksek oldu¤unu gösterir.[16,21]
Kemik tutu-luflu en çok parmaklarda görülür ve klinik olarak daktilit tablosuna neden olabilir. Tendon k›l›flar›n›n granülama-töz inflamasyonu da daktilit tablosuna katk›da bulunur. Distal falankslar tutuldu¤unda t›rnaklar kal›nlaflabilir; dis-trofik bir görünüm ve hatta çomak parmak oluflabilir.[22]
Radyolojik olarak falankslarda bilateral kistik ve litik kemik lezyonlar› görülmesi tipiktir. Dantelimsi (permeatif) kemik lezyonlar› da görülebilir. Falankslar›n niçin s›k tutuldu¤u bilinmemektedir.[1] Kemik ili¤indeki granülomatöz
infil-trasyonun trabekül yo¤unlu¤unu azaltt›¤›, Haversian ka-nallar› geniflletti¤i ve kortikal kemikte düzensizlik olufltur-du¤u kabul edilmektedir. Falankslara göre daha nadir olsa da, kafatas›, maksilla ve di¤er yüz kemikleri, vertebralar, kostalar, sternum, pelvik kemikler ve uzun kemiklerin dis-tal uçlar› da tutulabilir.[19,20]
Özellikle lupus perniyolu has-talarda nazal kemikler ve kalkaneus tutulumu görülebilir.[1]
Kemik tutuluflu olan bölgelerde lokal a¤r›, flifllik ve deride eritem de görülebilir.[21] Tutulan kemiklerde radyolojik
olarak, yukarda da bahsedilen z›mba ile delinmifl gibi litik lezyonlar ve dantelimsi lezyonlar d›fl›nda, skleroz da geli-flebilir. Primer veya metastatik kemik tümörleri ile ay›r›c› tan›ya girer. Sarkoid kemik lezyonlar›n›n önemli bir özel-li¤i radyolojik olarak periostit görülmemesidir. Bu bulgu kronik osteomyelitten ay›r›c› tan› yap›lmas›nda yard›mc›-d›r. Sarkoidoz seyrinde osteopeni veya osteoporoz da gö-rülebilir. Bunun bafll›ca nedenleri kalsiyum metabolizmas› bozuklu¤u ve tedavide kullan›lan kortikosteroidlerdir.[1]
Aksiyel iskelet tutulumu nadir de olsa görülebilir ve bel-s›rt a¤r›s›na neden olabilir.[8]Radyolojik olarak üst
dor-sal, alt lomber ve servikal vertebralarda litik, sklerotik veya miks lezyonlar görülebilir.[23] ‹ntervertebral disk aral›klar›
genellikle korunur.[24]
Ay›r›c› tan›da spondilartritler, lenfo-ma, myelom, tüberküloz ve metastatik kanserler akla gel-melidir ve kesin tan› için biyopsi gerekebilir.
Kas tutulumu
Sarkoidozlu hastalar›n %75’inde görülür ve genelde asemptomatiktir.[2]
Bu nedenle tan›s› güçtür. Semptomatik sarkoid miyozit %1-5 s›kl›¤›nda bildirilmifltir[1]ve akut
gra-nülomatöz miyozit, kronik miyopati ve nodüler miyopati olmak üzere üç formda ortaya ç›kar.[25]En s›k görülen form
kronik miyopati olup, özellikle alt ekstremite proksimal kas gruplar›nda sinsi seyirli güçsüzlük, miyalji, derin tendon reflekslerinde azalma ve zay›flama ile kendini gösterir.[1,26]
Kas enzimleri normal veya hafif yüksektir; elektromiyogra-fide (EMG) miyopati bulgular› saptan›r.[1]
Kas biyopsisinde kazeifiye olmayan granülomlar vard›r. Kalp kas› tutuluflu da olabilir. Solunum kaslar› tipik olarak korunur.
Akut granülomatöz miyozit daha seyrek görülür. Has-tal›¤›n erken döneminde ve akut sarkoid artriti de olan 40 yafl›ndan genç hastalarda daha ola¤and›r.[27,28]
Uyluk ve bal-d›rlarda a¤r›, bazen kaslarda kontraktür ve hipertrofi,[29]
na-dir olarak yayg›n kas güçsüzlü¤ü, halsizlik ve atefl yüksek-li¤i görülebilir.[28]Polimyozite benzer flekilde kas
enzimle-ri yükselebilir ve EMG’de miyopati bulgular› görülebilir.[2]
Belirli bir kas grubunu inerve eden sinirlerde granüloma-töz infiltrasyon olmas› kaslarda atrofiye katk›da bulunur. Kas biyopsisinde kazeifiye olmayan granülomlar›n görül-mesi tan›da önemlidir. MRG, bilgisayarl› tomografi (BT) ve pozitron emisyon tomografisi (PET) gibi görüntüleme yöntemleri de hem tan›da (kas içinde y›ld›z fleklinde lez-yonlar), hem de biyopsi yap›lacak kas bölgesinin seçimin-de yard›mc› olabilir.[16,30,26]
Nodüler miyopati ise, kaslarda tümör benzeri ele gelen nodüler lezyonlar ile karakterizedir.[26]
Kesin tan› histolojik olarak konulur.
Sarkoidozlu olgularda, sekonder fibromyaljiye ba¤l› yayg›n kas a¤r›lar› olabilir.[31]
Ancak miyozitte kas a¤r›s›n-dan ziyade kas güçsüzlü¤ünün daha ön planda oldu¤u unu-tulmamal›d›r. Literatürde nadir de olsa, sarkoidoz ile mi-yastenia gravis birlikteli¤i gösteren[32]
ve ayr›ca sarkoidoz ile inklüzyon cisimcikli myozit birlikteli¤i[33,34]
gösteren ol-gu sunumlar› vard›r.
Parotis ve Minör Tükürük Bezi Tutulumu
Sarkoidozda %6 s›kl›¤›nda parotis ve minör tükürük bezi tutuluflu tan›mlanm›flt›r.[35] Sjögren sendromu gibi,
sarkoidoz da sinsi bafllang›çl›, tükürük bezlerini etkileyebi-len ve sikka semptomlar›na yol açabietkileyebi-len kronik inflamatu-var bir hastal›kt›r. Parotis bezinde büyümeye neden olabi-lir.[36]
Romatoid faktör de pozitif olabilece¤i için primer SjS’nu taklit edebilir. Ancak anti-Ro ve anti-La antikor po-zitifli¤i beklenmez.[2]
Vasküler Tutulum
Sarkoidoza ba¤l› vaskülit geliflimi nadirdir, ancak kü-çük ve büyük tüm damarlarda granülomatöz lezyonlar gö-rülebilir. Vaskülitik lezyonlar deriye s›n›rl› olabilece¤i gi-bi, nöropati, pulmoner hipertansiyon veya di¤er sistemik vaskülit bulgular› da görülebilir.[25]
Büyük damar tutuluflu olmas›, Takayasu arteriti ile kar›fl›kl›¤a yol açabilir. Glo-merülonefrit ve geçici serebral iskemi klini¤i görülebilir.[37]
Antisitoplazmik antikor (ANCA) pozitifli¤i olabilir. Ancak ANCA pozitifli¤i, vasküliti olmayan sarkoidoz hastalar›n-da hastalar›n-da görülebilir.[2,37]
Tan›
Sarkoidoz tan›s› klinik, radyolojik ve laboratuar bulgu-lar›n›n birleflmesiyle konulur; ancak alt›n standart histolo-jik tan›d›r. Sarkoidoz olas›l›¤› genellikle rutin veya kuflku üzerine çekilen standart akci¤er grafisi ile gündeme gelir. Çünkü hastalar›n %90-95’inin gö¤üs radyografilerinde patolojik de¤ifliklikler vard›r. Bu patolojik de¤ifliklikler bi-lateral hiler dolgunluk, pulmoner nodüller ve diffüz pul-moner fibrozis fleklinde özetlenebilir. Hiler lenfadenopati genellikle bilateraldir. Parankimal lezyonlar orta ve üst loblara yerleflme e¤ilimi gösterir. Akci¤er radyografisi nor-mal oldu¤unda yüksek rezolüsyonlu bilgisayarl› tomografi (YRBT) ile patolojik de¤ifliklikler daha hassas bir flekilde ortaya konulabilir. Solunum fonksiyon testleri restriktif bir patern gösterir. Scadding isimli araflt›r›c›, akci¤er grafisin-de görülen grafisin-de¤iflikliklere göre, sarkoidozu dört evreye ay›rm›flt›r (Tablo 2).[38]
Sarkoidoz sistemik, otoimmün bir inflamatuvar hasta-l›k oldu¤u için laboratuvar incelemelerinde sistemik infla-masyon varl›¤›n› gösteren testler pozitif bulunacakt›r. Se-dimantasyon ve CRP yüksekli¤i ve %30-80 olguda hiper-gamaglobulinemi görülür. Kronik hastal›k anemisi, lenfo-peni, eozinofili (%25) olabilir. ACE serum düzeyinin yük-selmesi sarkoidozda önemli bir özelliktir ve %40-90 s›kl›-¤›nda bildirilmifltir.[1,6,7]
Hiperkalsemi varl›¤› sarkoidoz tan›s›n› desteklemede önemli bir bulgudur. Artm›fl 1-alfa hidroksilaz aktivitesine ba¤l› olarak alveolar makrofajlardan 1.25-dihidroksi vita-min D3 üretivita-minin artmas› sonucunda oluflur. Hiperkalse-miye ba¤l› hiperkalsiüri de olur. Alkalen fosfataz olgular›n %33’ünde yüksektir; gamaglutamil transferaz yüksekli¤i de görülebilir. Kemik ili¤i etkilenmedikçe, hipersplenizm veya baflka bir otoimmün hastal›k olmad›kça lökosit ve trombosit say›lar› normaldir. Düflük titrede romatoid fak-tör pozitifli¤i ve düflük titrede granüler boyanan antinük-leer antikor pozitifli¤i de görülebilir.[1,6,7]
Radyolojik yöntemler ve di¤er laboratuar yöntemleri ile sarkoidoz kuflkusu olan hastalarda kesin tan› için biyop-si gereklidir. Gerçekten de, tan›n›n do¤rulanmas›nda his-topatoloji alt›n standartt›r. Biyopsi materyali hastal›¤›n tut-mufl oldu¤u herhangi bir organdan veya dokudan al›nabi-lir. Örne¤in servikal veya aksiler lenfadeopati varl›¤›nda bu lenf bezlerinden, deri lezyonu varl›¤›nda bu bölgeden bi-yopsi yap›labilir. Benzer flekilde karaci¤erde granülomatöz lezyonlar nedeniyle karaci¤er fonksiyon testleri bozulmufl olan bir hastada yap›lacak karaci¤er biyopsisi sarkoidoz ta-n›s› koydurabilir. Akci¤er lezyonlar›na yönelik histolojik tan›da ise, transbronfliyal biyopsiler önemlidir. Bu aç›dan,
endobronflial ultrasonografi (EBUS) son y›llarda önem ka-zanm›flt›r. Sarkoidozda bronfllara komflu alanlardaki lenf bezleri s›kl›kla büyür; EBUS ile bu lenf bezlerine ulafl›labi-lir ve i¤ne biyopsisi yap›labiulafl›labi-lir. Ülkemizde de beulafl›labi-lirli mer-kezlerde uygulanabilen bu yöntem sayesinde, sarkoidoz hastalar›n›n ço¤unda daha ileri bir iflleme gerek kalmadan tan›ya ulafl›lmaktad›r. Ancak bu yöntemle tan›ya ulafl›lama-yan s›n›rl› say›daki hastada ameliyathane koflullar›nda genel anestezi ile mediastinoskopi yap›larak, mediastendeki lenf bezlerinden biyopsi al›nabilir. Tipik histopatolojik bulgu, iyi s›n›rl› epiteloid tipte nonkazeifiye granülomlard›r.[1]
Bronkoalveoler lavaj s›v›s›nda CD4/CD8 hücre oran›-n›n 3.5’dan ve lenfosit oraoran›-n›n›n %30-50’den yüksek olma-s› da sarkoidoz tan›olma-s›n› destekler, fakat mutlak tan›sal de-¤ildir.[20]Tüberkülin deri testi özellikle aktif hastal›¤› olan
hastalarda anerjik bulunur.[1]
Seçilmifl olgularda galyum 67 sintigrafisi de tan›ya yar-d›mc› olabilir. Parotis ve lakrimal bezlerde aktivite tutulu-ma ba¤l› geliflen görünüm nükleer t›p terminolojisinde “panda bulgusu” olarak adland›r›l›r. Benzer flekilde parat-rakeal ve her iki yandaki hiler lenf bezlerinde aktivite tutu-lumuna ba¤l› geliflen sintigrafik görüntü, “lambda (Ï)” har-fine benzedi¤i için, “lambda bulgusu” olarak adland›r›l›r. “Panda” ve “lambda” bulgular›, sarkoidoz tan›s›n› destek-leyen sintigrafik bulgular olarak klasik kitaplara geçmifltir.[1]
MRG ve direk radyografiler kemik lezyonlar›n›n tespi-tinde yararl›d›r; fakat henüz özgün tan›sal bir algoritma ta-n›mlanmam›flt›r. Teknesyum-99 difosfat sintigrafisi de, kemik tutuluflunun tespitinde kullan›labilir. Sarkoid kas tutuluflunun gösterilmesinde MRG, BT ve PET yard›mc› olabilir. Asl›nda PET birçok dokuda sarkoid lezyonlar›n varl›¤›n› araflt›rmada kullan›labilir. Eklem ultrasonografisi de, periartrit ay›r›c› tan›s›nda yard›mc› olabilir.[22,24]
Kveim-Siltzbach deri testi hastalar›n %50-70’inde has-tal›¤›n erken döneminde pozitiftir. Ancak iyi standardize edilmedi¤i ve %5 oran›nda yanl›fl pozitiflik gösterdi¤i için günümüzde pek kullan›lmamaktad›r.[1,6,7]
Ay›r›c› Tan›
Sarkoidozda granülomlar birçok sistemi tutabildi¤i ve çok farkl› bulgular ortaya ç›kabildi¤i için, ay›r›c› tan› listesi Tablo 2. Sarkoidozda akci¤er grafisi bulgular›na göre Scadding
evre-lemesi.
Evre 0: Normal
Evre 1: Bilateral hiler adenopati, normal akci¤er parankimi Evre 2: Pulmoner infiltrasyonla birlikte hiler adenopati Evre3: Hiler adenopati olmaks›z›n pulmoner ‹nfiltrasyon Evre 4: Pulmoner fibrozis
oldukça genifltir. Sistemik inflamasyon bulgular› ile seyret-ti¤i için öncelikle sistemik enfeksiyonlar, di¤er otoimmun hastal›klar ve maligniteler ile ay›r›c› tan› yap›lmal›d›r. Eri-tema nodosum ve artrit birlikteli¤inde, hiler lenfadenopati yok ise, sarkoidoz ay›r›c› tan›s›nda inflamatuvar barsak has-tal›klar›, ilaç reaksiyonlar› ve koksiidomikozis, histoplaz-mozis, psittakozis gibi sistemik mantar enfeksiyonlar› d›fl-lanmal›d›r. Yap›sal semptomlar ve periferik, a¤r›s›z lenfa-denopatiler nedeniyle lenfomalar ile ay›r›c› tan› yap›lmal›-d›r. Gastrointestinal sistemde granülomatöz ülserler veya kitleler nedeniyle gastrointestinal sistem maligniteleriyle kar›flabilir. Hepatosplenomegali, kolestaz ve portal hiper-tansiyon nedeniyle de kronik karaci¤er hastal›klar› ile kar›-flabilir. Tiroid bezi, pankreas, periton ve böbrek tutulufllar› da kar›fl›kl›klara yol açabilir. Sarkoidozun litik ve/veya skle-rotik kemik lezyonlar›n›n ay›r›c› tan›s›nda özellikle multip-le myelom, multip-lenfoma ve kemik metastazlar› ak›lda bulundu-rulmal›d›r. Ay›r›c› tan›da histolojik tan› önemlidir.[1,2,7]
Serum ACE yüksekli¤inin, sarkoidoz d›fl›nda Gaucher hastal›¤›, lepra, silikozis, karaci¤er sirozu, histoplazmozis, aspergillozis, diabetes mellitus ve HIV enfeksiyonu gibi hastal›klarda da olabilece¤i unutulmamal›d›r.[1]
Sarkoidozun periferik artriti, romatoid faktör pozitifli-¤i de oldu¤u için RA ile kar›flabilir. Ayak bilepozitifli-¤i artriti, ak-siyal tutulufl, sakroiliit ve sosis parmak gibi bulgular nede-niyle, spondilartrit grubu hastal›klarla kar›flabilir. Artritli bir sarkoidoz olgusunda, sarkoid deri lezyonlar› da oldu-¤unda, psoriyazis ve psoriyatik artrit tan›lar› akla gelebilir.[2]
Sarkoidoz seyrinde baz› olgularda tükürük bezleri tutu-labildi¤i, parotis bezinde büyüme olabildi¤i ve sikka semp-tomlar› ortaya ç›kabildi¤i için, SjS ile de ay›r›c› tan› gerek-lidir. Baz› ipuçlar› ayr›mda yard›mc› olabilir. Örne¤in üve-it varl›¤› sarkoidoz lehine; anti-Ro ve anti-La antikor pozi-tifli¤i SjS lehine kabul edilebilir. Minör tükürük bezi biyop-sisi de ay›r›c› tan›da önemli olabilir. Hem sarkoidozda, hem de SjS’da parotis bezinin uyar›lm›fl salg› fonksiyonu azal›r; fakat bezde globüler siyalektazi olmas› ve azalm›fl salg›da sodyum yo¤unlu¤unun yüksek olmas› SjS lehinedir.[39]
Sarkoidoza ba¤l› vaskülitin, primer granülomatöz vas-külitlerden ay›rt edilmesi çok zordur. Çünkü histolojik olarak ikisinde de granülomatöz lezyonlar görülecektir. Gerçekten de, sarkoidozun oral, faringeal ve nazal muko-za tutuluflu, s›n›rl› Wegener granülomatozu (granüloma-töz polianjiitis) ile kar›flabilir Damar duvar›nda nekroz olup olmamas›, anjiyografik bulgular, di¤er sistemlerle il-gili klinik ve laboratuar bulgular ay›r›mda yard›mc› olabi-lir. Özellikle pANCA pozitifli¤inin vasküliti olmayan sar-koidoz hastalar›nda da görülebilece¤i unutulmamal›d›r.[2,37]
Multisistemik tutulufl ve özellikle deri lezyonlar› nede-niyle, sarkoidoz SLE ile de kar›flabilir. Ancak SLE serolo-jisi ay›r›c› tan›da yard›mc› olacakt›r. Bunun da ötesinde,
SLE ve sarkoidoz birlikte de görülebilir. Sarkoidozlu has-talarda yüzde kelebek deri döküntüsü ve diskoid lezyonlar birlikte görüldü¤ü zaman bu olas›l›k akla gelmelidir.[40]
Sarkoid artrit ve gut artriti birlikte olabilece¤i gibi, sar-koid artrit gut artritini taklit de edebilir. Sarsar-koidoz ile gut artritinin kar›flabilmesinin en önemli nedeni hiperürisemi-dir ve muhtemelen sarkoidozda ürat metabolizmas›nda bo-zukluk olmas›na ba¤l›d›r. Eklem ponksiyonuyla al›nacak si-noviyal s›v›da fagosite edilmifl monosodyum ürat kristalle-rinin varl›¤› akut gut artriti tan›s›nda k›ymetlidir. Asl›nda sarkoid artrit ve gut artriti aras›ndaki iliflki ilk defa 120 y›l önce Jonathon Hutchinson taraf›ndan bir olgu sunumunda ortaya konulmufltur. Bu olguda hastan›n böbrek yetmezli-¤inin gut hastal›¤›na ba¤l› olabilece¤i bildirilmifltir. Ancak sarkoidozda, hiperürisemi, hiperkalsemi ve böbrek tafllar› nedeniyle böbrek yetmezli¤i de geliflebilir.[2,25,26,41]
Sarkoid myopati, polimyozit klini¤i ile karfl›m›za gele-bilir. Sarkoid myopatide de, EMG anormallikleri ve kas enzim yüksekli¤i görülebildi¤i için, ay›r›c› tan›da alt›n standart kas biyopsisidir.[2,25,26]
Etyopatogenez
Birçok otoimmun hastal›kta oldu¤u gibi, sarkoidoz da genetik yatk›nl›¤› olan bireylerde uygun çevresel faktörle-rin eklenmesiyle ortaya ç›kar. Havayolu ile al›nan çam po-leni, yer f›st›¤› tozu ve berilyum gibi çeflitli unsurlar›n ve ayr›ca baz› enfeksiyöz ajanlar›n etiopatogenezde önemli ol-du¤u düflünülmektedir. Özellikle Ebstein-Barr, Herpes ve Adenovirüs gibi çeflitli viral ajanlar ve ayr›ca mikobakteri-ler bu konuda daha ön plana ç›kmaktad›r.[1]
Newman ve ark.’n›n çal›flmas›nda; tar›mla u¤raflanlarda, küflü ortamlar-da çal›flanlarortamlar-da ve böcek ilaçlar›yla temas öyküsü olanlarortamlar-da sarkoidozun daha çok görüldü¤ü bildirilmifltir. Buna karfl›-l›k, sigara içimi ile sarkoidoz aras›nda negatif bir iliflki ol-du¤u iddia edilmifltir.[42]
Musellim ve ark.’n›n çal›flmas›nda da, sarkoidoz hastalar›n›n %75’inin sigara içmedi¤i göste-rilmifltir.[3]
Sarkoidozdan sorumlu tek bir gen gösterilememifltir. HLA-A1, B8, DR3 haplotipi ve DR17 beyazlarda; DRw52 Japon’larda; DPB1*0201 Afrika kökenli Amerika’l› hasta-larda, artm›fl sarkoidoz riski ile iliflkili bulunmufltur. DR3 ve DQ2 ile Löfgren sendromu aras›nda ve HLA-DR5 ile kronik hastal›k aras›nda iliflki gösterilmifltir.[13]
Son çal›flmalarda annexin 11 geni üzerinde de durulmaktad›r.[43]
Birinci dereceden akrabalarda sarkoidoz riskinin artm›fl oldu¤u ve monozigotik ikizlerdeki konkordans›n (0.148), dizigotik ikizlerden (0.012) daha yüksek oldu¤u gözlen-mifltir.[44]
Ailesel birliktelik %1-3 olarak bildirilmifltir.[3,4]
Sarkoidoz TH1 a¤›rl›kl› bir hastal›kt›r. Antijenin CD4 pozitif T lenfositleri taraf›ndan tan›nmas› hastal›¤›n tetik-lenmesinde kritik basamakt›r. ‹nflamatuvar süreç
esnas›n-da TNF-α, INF-γ, IL-2, TGF-β, IL-8, IL-12, IL-10 ve IL-23 gibi sitokinlerin üretimi artar.[20]
Bu sitokinler ara-s›nda özellikle IL-1β, INF-γ ve TNF-α granülom oluflma-s›nda ve idamesinde önemli sitokinlerdir. IL-12 düzeyi de, hem hasta serumlar›nda, hem de bronko alveoler lavaj ma-yilerinde yüksek bulunmufl olup, hastal›¤›n patogenezinde önemli yeri oldu¤u gösterilmifltir.[45]
Tedavi
Sarkoidozun kesin sebebi bilinmedi¤inden tedavisi de ampiriktir. Kortikosteroidler dahil, sarkoidoz tedavisinde kullan›lan hiçbir ajan için FDA onay› yoktur.[1] Bununla
paralel olarak, sarkoidoz tedavisinde kontrollü çal›flmalar ve kan›ta dayal› t›p verisi de azd›r. Bu nedenle tedavi plan-lanmas›nda uzman görüflü ve bilgi birikimi önemlidir. Te-daviyi planlarken hastal›¤›n bafllang›ç flekli, ilerlemesi, or-gan tutulumlar› ve mevcut semptomlar göz önünde bulun-durulmal›d›r. Hastal›k bafllang›c›nda fliddetli semptomlar› ve ciddi organ tutuluflu olan hastalarda tedaviye hemen bafllanmal›d›r. Bu ba¤lamda semptomatik pulmoner tutu-lufl, malign hiperkalsemi, üveit, nörosarkoidoz, ciddi kar-diyak tutulufl, lupus perniyo gibi kutanöz bulgular, karaci-¤er ve dalak tutuluflu, fliddetli üst hava yolu tutuluflu ve cid-di lokomotor system tutuluflu gibi bulgular›n varl›¤›nda ilaçs›z izlem süreci olmamal›d›r. Di¤er yandan baz› yazar-lar iyi prognozlu hastayazar-lar›n spontan remisyona girme ihti-mali oldu¤undan, yaflamsal organ tutuluflu ve önemli ya-k›nmas› olmayan hastalar›n 3-6 ay süreyle tedavisiz izlene-bilece¤ini öne sürmektedir.[46]
Bu nedenle asemptomatik, radyolojik olarak akci¤er tutuluflu olan hastalarda tedaviye karar vermek için hastalar›n belirli bir süre izlenmesi öne-rilmektedir.[46]
Örne¤in ACCESS kohort’unda iki y›l takip edilen hastalar›n sadece %16’s›nda gö¤üs radyografisinde progresyon ve %11’inde spirometrik de¤erlerde bozulma görülmüfltür.[47]Önerilen iki y›ll›k izlem süresi, yeni organ
tutuluflunu tespit etmek aç›s›ndan da önemlidir. ACCESS çal›flmas›nda 2 y›ll›k izlem süresince %23 oran›nda yeni organ tutulumu saptanm›flt›r.[47]
Sarkoidozda tedaviye erken bafllanmas›n›n, remisyon aç›s›ndan bir avantaj olup olmad›¤›yla ilgili veriler de çelifl-kilidir. Afrika kökenli Amerika’l› hastalarda yap›lan bir ça-l›flmada KS ile remisyon sa¤lanan hastalar›n %74’ünde; spontan remisyon sa¤lanan hastalar›n ise %8’inde relaps görüldü¤ü ortaya konulmufltur.[48]
Sarkoidoz tedavisinde genel kabul gören bir tedavi al-goritmas› ve tedavide kullan›lan ilaçlar›n uygun doz ve kul-lan›m süresi ile ilgili tam bir fikir birli¤i yoktur. Kortikos-teroidler bu hastal›k için ilk basamakta ve en yayg›n kulla-n›lan ajanlard›r. Pulmoner tutulumda hastalar›n %70’in-den fazlas› KS tedaviye olumlu yan›t verir. Fakat doz azal-t›m›nda veya kesme durumunda %25-50 oran›nda nüks bildirilmifltir.[1]
Kullan›lacak KS dozu ve konusunda tam bir
fikir birli¤i olmamas›na ra¤men, günlük 20-40 mg predni-zolon tedavisi ile bafllanabilir.[38]
Pulmoner tutulumlu has-talarda günlük 20 mg üzerinde dozlar genellikle gerekme-mesine ra¤men, kardiyak ve nörolojik tutulumlarda günlük prednizolon doz gereksinimi 20 mg üstüne ç›kabilir. Son-ras›nda, semptomlar› kontrol alt›na tutacak en düflük KS dozuna inmek hedeflenmelidir. Önerilen KS tedavi süresi ve doz azaltma flemalar› farkl›d›r. Baz› yazarlar tedavinin bafllamas›ndan sonra 6 ay içinde KS dozunun azalt›larak kesilmesini önerirken, baz› yazarlar ise relaps riskine karfl› tedavinin en az 1 y›l sürdürülmesini önermektedir.[46,49]
Kortikosteroid tedavisi ile hastal›k aktivitesi ve bulgu-lar› kontrol alt›na al›namayan, KS dozunun azalt›lma afla-mas›nda sarkoidozun alevlendi¤i ve KS tedavisine ba¤l› yan etkilerin ön planda oldu¤u hastalarda, ikinci basamak ilaçlar kullan›labilir. Bu grup ilaçlar aras›nda klorokin (KQ), hidroksiklorokin (HKQ), metotreksat (MTX), aza-tiyopirin (AZA), leflunomid (LEF), mikofenolat mofetil (MMF), siklosporin (CSA), pentoksifilin ve minosiklin sa-y›labilir. Tedaviye dirençli ve daha a¤›r olgularda siklofos-famid (CYP), anti-TNF ajanlar, rituksimab (RTX) ve tali-domid kullan›m› da bildirilmifltir.[50]
Antimalaryal ilaçlardan KQ ve HKQ’in etkinli¤i kuta-nöz sarkoidoz ve hiperkalsemi tedavisinde gösterilmifl-tir.[51,52]
Ciddi pulmoner, kutanöz, hepatik, nörolojik, okü-ler ve kardiyak sarkoidoz olgular›nda MTX tedavisi etkili bulunmufltur.[53-55]
Pulmoner sarkoidozlu 11 hastada yap›-lan bir çal›flmada, AZA ve KS kombinasyon tedavisine olumlu yan›t al›nd›¤› bildirilmifltir.[56]Sarkoid üveitli yedi
hastada, MMF tedavisine olumlu yan›t bildirilmifltir.[57]
Bir baflka çal›flmada da, pulmoner ve oküler tutulumu olan 32 sarkoidoz hastas›na tek bafl›na veya MTX ile birlikte LEF tedavisi verilmifltir. Sadece LEF verilen 17 hastan›n 12’sin-de; MTX + LEF kombinasyonu verilen 15 hastan›n 13‘ün-de remisyon saptanm›flt›r.[58]
Siklofosfamid tedavisinin nö-rosarkoidozda,[59]
minosiklin tedavisinin ise kutanöz sarko-idozda[60]etkili oldu¤u bildirilmifltir.
Sarkoidozun lokomotor sistem tutuluflunun tedavisine göz at›ld›¤›nda, akut sarkoid artritinin seyrinin iyi oldu¤u ve tedavide genellikle indometazin gibi NSA‹‹’lar›n yeter-li oldu¤u söylenebiyeter-lir. Baz› olgularda kolflisin tedavisinin de atak süresini k›saltt›¤› bildirilmifltir.[1]Kronik sinovit
varl›-¤›nda ise, ek olarak düflük doz KS tedavisi gerekebilir. KS tedavisine de direnç gösteren artrit varl›¤›nda, baflta MTX ve antimalaryal ajanlar olmak üzere, LEF ve AZA gibi te-mel etkili ve ‹S ajanlar kullan›labilir.[2]
Sweiss ve ark. sarkoid artritli hastalarda, ilk aflamada NSA‹‹ ve KS tedavisinin bafllanmas›n›, yan›t al›n›rsa bu fle-kilde devam edilmesini, direnç veya yan etki varl›¤›nda MTX tedavisine geçilmesini, gerekirse KS dozunun art›r›l-mas›n› ve MTX etkisiz kal›rsa veya sorun ç›karsa di¤er bir temel etkili ilac›n kullan›lmas›n› önermifltir.[2]Bu da sonuç
Osteosarkoidozun tedavisi ise daha zordur. Kortikoste-roidler fliflli¤i geriletse de, kemik y›k›m›n› tamamen düzel-temezler. Baz› olgularda MTX ve antimalaryal ajanlar›n yararl› olabildi¤i bildirilmifltir.[1]
Akut sarkoid miyozit KS tedavisine, kronik ve nodüler miyopatilere göre daha iyi yan›t vermektedir. Akut sarko-id miyozit tedavisinde MTX’›n etkili oldu¤u gösterilmifl-tir.[25] fiiddetli ve semptomatik kronik ve nodüler myozit
tedavisinde de MTX ve AZA kullan›lmaktad›r, fakat ideal bir tedavi stratejisi henüz oluflturulamam›flt›r.[61]
Eritema nodosum tedavisinde indometazin gibi NSA‹‹’lar, kolflisin ve düflük doz KS’ler yararl› olur. Sar-koid vaskülitinin tedavisinde KS’ler ilk seçenektir, fakat doz ve kullan›m süresi hakk›nda kesin bir veri yoktur.[2]
Relaps s›k görülmektedir. Dirençli olgularda AZA, CYP gibi ‹S ajanlar ve RTX denenebilir.[62]
TNF-α sarkoidozda granülom oluflmas›nda ve granü-lomun varl›¤›n›n sürdürülmesinde önemli bir stokindir. Anti TNF-α tedaviler, dirençli olgularda kullan›lmaktad›r. ‹nfliximab konvansiyonel tedaviye dirençli deri, kalp, göz, eklem ve nörolojik tutulumlu hastalarda etkili bulunmufl-tur.[63,64]
Etanersept ile yap›lan çal›flmalarda sonuçlar çok iyi olmamas›na ra¤men, olgu bildirimlerinde tedaviye direnç-li sarkoid artrit[65]
ve sarkoid vaskülit[66]
tedavisinde baflar›l› oldu¤u bildirilmifltir. Adalimumab ile sarkoid vaskülitli bir olguda[67] ve multisitemik tutulumla seyreden sarkoidozlu
üç hastada baflar›l› sonuçlar bildirilmifltir.[68]Alveoler
mak-rofajlardan TNF sal›n›m›n› bask›layan talidomid deri sar-koidozunda;[69]
TNF üretimini bask›layan pentoksifilin ise pulmoner sarkoidozda kullan›lm›fl ve etkili bulunmufltur.[70]
RTX tedavisinin etkinli¤ini gösteren klinik bir çal›flma yoktur; veriler olgu sunumlar› ile s›n›rl›d›r.[71,72]
Sarkoidoz tedavisinde umut verici görünen di¤er biyolojik tedavi ajanlar› aras›nda ustekinumab, apremilast, certolizumab, golimumab ve bir fosfodiesteraz 4 inhibitörü olan apremi-last say›labilir.[73,74]
Sonuç olarak; sarkoidozun tedavisi bireyseldir; semp-tomlara ve organ tutufluna göre belirlenir. Asemptomatik hastalar›n bir süre izlenmesi önerilir. Baz› olgularda spon-tan remisyon geliflebilece¤i unutulmamal›d›r. Sarkoidozda standardize edilmifl tedavi protokolleri de yoktur. Tedavi alan veya almayan tüm hastalar, yeni organ tutulumlar› aç›-s›ndan izlenmelidir.
‹laca ba¤l› sarkoidoz
Anti-TNF ajanlar tedaviye dirençli sarkoidoz hastalar›-n›n tedavisinde baflar›yla kullan›lsa da, sarkoidoz hastal›¤› olmayan ve baflka nedenlerle anti-TNF ajanlar› kullanan baz› hastalarda bu tedaviye ba¤l› sarkoidoz geliflebildi¤i de bildirilmifltir.[75]
Bunun mekanizmas› tam olarak bilinmese de, anti-TNF tedavisi sonucunda TNF-α ile IFN-α
sito-kinleri aras›ndaki dengenin bozulmas› ve sonuçta IFN-· düzeyinin yükselmesi ile ilgili oldu¤u düflünülmektedir. Gerçekten, IFN-α tedavisinde de sarkoidoz ortaya ç›kabil-mektedir. Anti-TNF tedavisi zemininde geliflen sarkoido-zun, patogenetik süreç aç›s›ndan anti-TNF tedaviye ba¤l› psoriyazis veya lupus tablosu ile de benzerlik gösterdi¤i düflünülmektedir.[76]
Prognoz
Ço¤u hastada spontan remisyon görülür (%60). Akut sarkoidozlu hastalar spontan remisyona girme olas›l›klar› daha fazlad›r. Löfgren sendromlu hastalar genellikle teda-visiz ve spontan remisyona girerler; prognoz iyidir.[46]
Sar-koidoz hastalar›n›n %10-20’sinde KS tedavisi gerekir. %10-30 olgu kronikleflir. Mortalite oran› %1-5 oran›nda bildirilmifltir.[77]
Tüm ölümlerin yar›s› ilerleyici pulmoner hastal›k, di¤er yar›s› kardiyak/nörolojik hastal›k kaynakl›-d›r. Tablo 3’te sarkoidozda kötü prognoz ile iliflkili özel-likler gösterilmifltir.[50]
Kaynaklar
1. West SG. Sarcoidosis. In: Hochberg MC, Silman AJ, Smolen JS, Weinblatt ME, Weisman MH, editors. Rheumatology. Edinburgh: Mosby; 2011:1641-51.
2. Sweiss NJ, Patterson K, Sawaqed R, et al. Rheumatologic mani-festations of sarcoidosis. Semin Respir Crit Care Med 2010;31: 463-73.
3. Musellim B, Kumbasar OO, Ongen G, et. al. Epidemiological features of Turkish patients with sarcoidosis. Respir Med 2009; 103:907-12.
4. Baughman RP, Teirstein AS, Judson MA, et al.; Case Control Etiologic Study of Sarcoidosis (ACCESS) research group. Clinical characteristics of patients in a case control study of sar-coidosis. Am J Respir Crit Care Med 2001;164:1885-9. Tablo 3. Sarkoidozda kötü prognoz göstergeleri.
• 40 yafl üzeri
• Afrika kökenli Amerikal›lar • Steroid tedavisi ihtiyac› olanlar • Ekstra pulmoner tutulumu olanlar
- Kardiyak - Nörolojik - Lupus Pernio - Splenomegali - Hiperkalsemi - Kemik tutulumu • Pulmoner tutulum olanlar
- Evre 3-4 gö¤üs radyografi bulgular› - Pulmoner Hipertansiyon
- Belirgin akci¤er fonksiyon bozuklu¤u - Dispne (orta-fliddetli)
5. Baughman RP. Pulmonary sarcoidosis. Clin Chest Med 2004;25: 521-30.
6. Newman LS, Rose CS, Maier LA. Sarcoidosis. N Engl J Med 1997;336:1224-34.
7. Cox CE, Davis-Allen A, Judson MA. Sarcoidosis. Med Clin North Am 2005;89:817-28.
8. Okumus G, Musellim B, Cetinkaya E, et al. Extrapulmonary involvement in patients with sarcoidosis in Turkey. Respirology 2011;16:446-50.
9. Rothova A. Ocular involvement in sarcoidosis. Br J Ophthalmol 2000;84:110-6.
10. English JC 3rd, Patel PJ, Greer KE. Sarcoidosis. J Am Acad Dermatol 2001;44:725-43.
11. Gullapalli D, Phillips LH 2nd. Neurologic manifestations of sar-coidosis. Neurol Clin 2002;20:59-83.
12. Baughman RP, Lower EE. Six-minute walk test in managing and monitoring sarcoidosis patients. Curr Opin Pulm Med 2007; 13:439-44.
13. Visser H, Vos K, Zanelli E, et.al. Sarcoid arthritis: clinical char-acteristics, diagnostic aspects, and risk factors. Ann Rheum Dis 2002;61:499-504.
14. Spilberg I, Siltzbach LE, McEwen C. The arthritis of sarcoido-sis. Arthritis Rheum 1969;12:126-37.
15. Gran JT, Bøhmer E. Acute sarcoid arthritis: a favourable out-come? A retrospective survey of 49 patients with review of the literature. Scand J Rheumatol 1996;25:70-3.
16. Chatham W. Rheumatic manifestations of systemic disease: Sarcoidosis. Curr Opin Rheumatol 2010;22:85-90.
17. Anandacoomarasamy A, Peduto A, Howe G, Manolios N, Spencer D. Magnetic resonance imaging in Löfgren’s syndrome: demonstration of periarthritis. Clin Rheumatol 2007;26:572-5. 18. Erb N, Cushley MJ, Kassimos DG, Shave RM, Kitas GD. An
assessment of back pain and the prevalence of sacroiliitis in sar-coidosis. Chest. 2005;127:192-6.
19. Wilcox A. Bharadwaj P, Sharma OP. Bone sarcoidosis. Curr Opin Rheumatol 2000;12:321-30.
20. Bargagli E, Mazzi A, Rottoli P. Markers of inflammation in sar-coidosis: blood, urine, BAL, sputum and exhaled gas. Clin Chest Med 2008;29:445-58.
21. Ugwonali OF, Parisien M, Nickerson KG, Scully B, Ristic S, Strauch RJ. Osseous sarcoidosis of the hand: pathologic analysis and review of the literature. J Hand Surg Am 2005;30:854-8. 22. Shorr AF, Murphy FT, Kelly WF, Kaplan KJ, Gilliland WR,
Shapeero LG. Osseous sarcoidosis clinical, radiographic, and therapeutic observations. J Clin Rheumatol 1998;4:186-92. 23. Binicier O, Sari I, Sen G, et al. Axial sarcoidosis mimicking
radi-ographic sacroiliitis. Rheumatol Int 2009;29:343-5.
24. Koyoma T, Ueda H, Togashi K, Umeoka S, Kataoka M, Nagai S. Radiologic manifestations of sarcoidosis in various organs. Radiographics 2004;24:87-104.
25. Torralba KD, Quismorio FP Jr. Sarcoidosis and the rheumatol-ogist. Curr Opin Rheumatol 2009; 21:62-70.
26. Zisman DA, Shorr AF, Lynch JP 3rd. Sarcoidosis involving the musculoskeletal system. Semin Respir Crit Care Med 2002;23: 555-7.
27. Le Roux K, Streichenberger N, Vial C, et al. Granulomatous myositis: a clinical study of thirteen cases. Muscle Nerve 2007; 35:171-7.
28. Fayad F, Lioté F, Berenbaum F, Orcel P, Bardin T. Muscle involvement in sarcoidosis: a retrospective and followup studies. J Rheumatol 2006;33:98-103.
29. Sève P, Zénone T, Durieu I, Pillon D, Durand DV. Muscular sarcoidosis: apropos of a case. Rev Med Interne 1997;18:984-8. 30. Moore SL, Teirstein AE. Musculoskeletal sarcoidosis: spectrum
of appearances at MR imaging. Radiographics 2003;23:1389-9. 31. Hoitsma E, De Vries J, van Santen-Hoeufft M, Faber CG,
Drent M. Impact of pain in a Dutch sarcoidosis patient popula-tion. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis 2003;20:33-9. 32. Kurukumbi M, Weir RL, Kalyanam J, Nasim M, Jayam-Trouth.
A rare association of thymoma, myasthenia gravis and sarcoido-sis: a case report. J Med Case Rep 2008 25;2:245.
33. Vattemi G, Tonin P, Marini M, et al. Sarcoidosis and inclusion body myositis. Rheumatology (Oxford) 2008;47:1433-5. 34. Larue S, Maisonobe T, Benveniste O, Chapelon-Abric C,
Lidove O, Papo T, et al. Distal muscle involvement in granulo-matous myositis can mimic inclusion body myositis. J Neurol Neurosurg Psychatry 2011;82:674-7.
35. Ramos-Casals M, Brito-Zeron P, Garcia-Carrasco M, Font J. Sarcoidosis or Sjögren’s syndrome? Clues to defining mimicry or coexistence in 59 cases. Medicine 2004;83:85-95.
36. Rudralingam M, Nolan A, Macleod I, Greenwood M, Heath N. A case of sarcoidosis presenting with diffuse, bilateral swelling of the salivary glands. Dent Update 2007;34:439-42.
37. Fernandes SR, Singsen BH, Hoffman GS. Sarcoidosis and sys-temic vasculitis. Semin Arthritis Rheum 2000;30:33-46. 38. Statement on sarcoidosis. Joint Statement of the American
Thoracic Society (ATS), the European Respiratory Society (ERS) and the World Association of Sarcoidosis and Other Granulomatous Disorders (WASOG) adopted by the ATS Board of Directors and by the ERS Executive Committee. Am J Respir Crit Care Med 1999;160:736-55.
39. van de Loosdrecht A, Kalk W, Bootsma H, Henselmans JM, Kraan J, Kallenberg CG. Simultaneous presentation of sarcoido-sis and Sjögren’s syndrome. Rheumatology (Oxford) 2001;40: 113-5.
40. Maples CJ, Counselman FL. Lupus pernio. J Emerrg Med 2007; 33:187-9.
41. Baughman RP, Iannuzzi MC. Diagnosis of sarcoidosis: when is a peek good enough? Chest 2000;117:931-2.
42. Newman LS, Rose CS, Bresnitz EA, et al.; ACCESS Research Group. A case control etiologic study of sarcoidosis: environ-mental and occupational risk factors. Am J Respir Crit Care Med 2004;170:1324-30.
43. Hofmann S, Franke A, Fischer A, et al. Genome-wide associa-tion study identifies ANXA11 as a new susceptibility locus for sarcoidosis. Nat Genet 2008;40:1103-6.
44. Sverrild A, Backer V, Kyvik KO, et al. Heredity in sarcoidosis: a registry-based twin study. Thorax 2008;63:894-6.
45. Shigehara K, Shijubo N, Ohmichi M, et al. IL12 and IL18 are increased and stimulated IFNγ production in sarkoid lungs. J Immunol 2003;166:642-9.
46. Hunninghake GW, Gilbert S, Pueringer R, et al. Outcome of the treatment for sarcoidosis. Am J Respir Crit Care Med 1994; 149:893-8.
47. Judson MA, Baughman RP, Thompson BW, et al. ACCESS Research Group. Two year prognosis of sarcoidosis: the ACCESS experience. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis 2003; 20:204-11.
48. Gottlieb JE, Israel HL, Steiner RM, Triolo J, Patrick H. Outcome in sarcoidosis. The relationship of relapse to corticos-teroid therapy. Chest 1997;111:623-31.
49. Winterbauer RH, Kirtland SH, Corley DE. Treatment with corticosteroids. Clin Chest Med 1997;18:843-51.
50. Lazar CA, Culver DA. Treatment of sarcoidosis. Semin Respir Crit Care Med 2010;31:501-18.
51. Zic JA, Horowitz DH, Arzubiaga C, King LE Jr. Treatment of cutaneous sarcoidosis with chloroquine. Review of the literature. Arch Dermatol 1991;127:1034-40.
52. Adams JS, Diz MM, Sharma OP. Effective reduction in the serum 1,25-dihydroxyvitamin D and calcium concentration in sarcoidosis-associated hypercalcemia with short-course chloro-quine therapy. Ann Intern Med 1989;111:437-8.
53. Baughman RP, Lower EE. Alternatives to corticosteroids in the treatment of sarcoidosis. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis 1997;14:121-30.
54. Lower EE, Baughman RP. Prolonged use of methotrexate for sarcoidosis. Arch Intern Med 1995 24;155:846-51.
55. Dev S, McCallum RM, Jaffe GJ. Methotrexate treatment for sar-coid-associated panuveitis. Ophthalmology 1999;106:111-8. 56. Müller-Quernheim J, Kienast K, Held M, Pfeifer S, Costabel U.
Treatment of chronic sarcoidosis with an azathioprine/pred-nisolone regimen. Eur Respir J 1999;14:1117-2.
57. Bhat P, Cervantes-Castañeda RA, Doctor PP, Anzaar F, Foster CS. Mycophenolate mofetil therapy for sarcoidosis-associated uveitis. Ocul Immunol Inflamm 2009;17:185-90.
58. Baughman RP, Lower EE. Leflunomide for chronic sarcoidosis. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis 2004;21:43-8.
59. Doty JD, Mazur JE, Judson MA. Treatment of corticosteroid-resistant neurosarcoidosis with a short-course cyclophosphamide regimen. Chest 2003;124:2023-6.
60. Bachelez H, Senet P, Cadranel J, Kaoukhov A, Dubertret L. The use of tetracyclines for the treatment of sarcoidosis. Arch Dermatol 2001;137:69-73.
61. Nemoto I, Shimizu T, Fujita Y, et al. Tumour-like muscular sar-coidosis. Clin Exp Dermatol 2007;32:298-300.
62. Stone JH, Merkel PA, Spiera R, et al. Rituximab versus cyclophosphamide for ANCA-associated vasculitis. N Engl J Med 2010;363:221-32.
63. Agarwal S, Bhagat S, Dasgupta B. Sarcoid sacroillitis: succesfull treatment with infliximab. Ann Rheum Dis 2009;68:283. 64. Sodhi M, Pearson K, White ES, Culver DA. Infliximab therapy
rescues cyclophosphamide failure in severe central nervous sys-tem sarcoidosis. Respir Med 2009;103:268-7.
65. Hobbs K. Chronic sarcoid arthritis treated with intraarticular etanercept. Arthritis Rheum 2005;52:987-8.
66. Sweiss NJ, Welsch MJ, Curran JJ, Ellman MH. Tumor necrosis factor inhibition as a novel treatment for refractory sarcoidosis. Arthritis Rheum 2005;53:788-91.
67. Bejerano C, Blanco R, González-Vela C, Agüero R, Carril JM, González-Gay MA. Refractory polymyalgia rheumatica as pre-senting manifestation of large-vessel vasculitis associated to sar-coidosis. Successful response to adalimumab. Clin Exp Rheumatol 2012;30(1 Suppl 70):94-7.
68. Lahmer T, Knopf A, Lanzl I, Heemann U, Thuermel K. Using TNF-alpha antagonist adalimumab for treatment of multisystem sarcoidosis: a case study. Rheumatol Int 2012;32:2367-70. 69. Carlesimo M, Giustini S, Rossi A, Bonaccorsi P, Calvieri S.
Treatment of cutaneous and pulmonary sarcoidosis with thalido-mide. J Am Acad Dermatol 1995;32(5 Pt 2):866-9.
70. Zabel P, Entzian P, Dalhoff K, Schlaak M. Pentoxifylline in treatment of sarcoidosis. Am J Respir Crit Care Med 1997;155: 1665-9.
71. Lower EE, Baughman RP, Kaufman AH. Rituximab for refrac-tory granulomatous eye disease. Clin Ophthalmol 2012;6:1613-8.
72. Dasilva V, Breuil V, Chevallier P, Euller-Ziegler L. Relapse of severe sarcoidosis with an uncommon peritoneal location after TNF-alpha blockade. Efficacy of rituximab, report of a single case. Joint Bone Spine 2010;77:82-3.
73. Bargagli E, Olivieri C, Rottoli P. Cytokine modulators in the treatment of sarcoidosis. Rheumatol Int 2011;31:1539-44. 74. Baughman RP, Judson MA, Ingledue R, Craft NL, Lower EE.
Efficacy and safety of apremilast in chronic cutaneous sarcoido-sis. Arch Dermatol 2012;148:262-4.
75. Gifre L, Ruiz-Esquide V, Xaubet A Gómez-Puerta JA, Hernández MV, Sanmartí R. Lung Sarcoidosis induced by TNF antagonists in rheumatoid arthritis: a case presentation and a literature review. Arch Bronchoneumol 2011;47:208-212.
76. Fok KC, Ng WW, Henderson CJ, Connor SJ. Cutaneous sar-coidosis in a patient with ulcerative colitis on infliximab. J Crohns Colitis 2012;6:708-12.
77. Dempsey OJ, Paterson EW, Kerr KM, Denison AR. Sarcoidosis. BMJ 2009;339:b3206.
