T.C.
EGE ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ TEMEL TIP BİLİMLERİ BÖLÜMÜ TIBBİ BİYOKİMYA ANABİLİM DALI
GLUKOZ İNTOLERANSLI HASTALARDA KEMİK İLE YAĞ DOKUSU ARASINDAKİ İLİŞKİ
TIPTA UZMANLIK TEZİ
Dr. Emine BOZKURT
DANIŞMAN
Prof. Dr. Ceyda KABAROĞLU
İZMİR EKİM 2015
Bu çalışma EÜTF Bilimsel Araştırma Projeleri Alt Komisyonu tarafından desteklenmiştir.
i TEŞEKKÜR
Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Biyokimya Anabilim Dalı ve Klinik Biyokimya Bilim Dalı’ndaki uzmanlık eğitimim süresince tecrübe, bilgi ve emeğini hoşgörü ile paylaşan ve bana her konuda destek olan değerli hocam ve tez danışmanım Prof. Dr. Ceyda Kabaroğlu'na, Bilgi, deneyim ve desteklerini özveriyle aktaran değerli hocalarım Prof. Dr. Nevbahar Turgan’a, Prof. Dr. Taner Onat’a, Prof. Dr. Dilek Özmen’e,Prof. Dr. Eser Sözmen’e,Prof. Dr. Sara Habif'e,Prof. Dr. Işıl Mutaf’a, Prof. Dr. Ferhan Sağın’a, Prof. Dr. Gülinnaz Ercan’a, Prof. Dr. Hakan Aydın’a, Prof. Dr. Yasemin Akçay’a, Prof. Dr. Zuhal Parıldar’a, Prof. Dr. Handan Ak’a, Doç. Dr. Burcu Barutçuoğlu’na, Doç. Dr. Güneş Başol’a, Doç. Dr. Ali Mert Özgönül’e ve Doç. Dr. Ebru Sezer’e, ayrıca değerli hocamProf. Dr. H. Oya Bayındır’a,
EÜTF İç Hastalıkları Anabilim Dalı, Geriatri Bilim Dalı’ndan Doç. Dr. Zeliha Fulden Saraç’a, Uzm. Dr. Emine Sumru Savaş'a,
Tezimin laboratuar çalışmaları sırasında büyük yardımlarını gördüğüm Parazitoloji AD çalışanlarına,
Uzmanlık eğitimim boyunca beraber çalıştığım uzman, asistan ve teknisyen arkadaşlarıma ve diğer çalışanlara,
Her zaman yanımda olan aileme, eşime ve hayatımı daha da anlamlandıran biricik oğluma En içten sevgi, saygı ve teşekkürlerimi sunarım.
ii ÖZET
Osteokalsin, osteoblastlardan sentezlenen bir kemik yapım belirtecidir. Hayvan çalışmalarında β hücre proliferasyonu, insülin sekresyonu ve insülin duyarlılığını uyarıcı etkisi gösterilmiştir. Osteokalsin ve glukoz metabolizması arasındaki bu ilişki, kemik ve enerji metabolizması arasındaki bağlantıya işaret etmektedir. Karboksilasyon durumuna göre iki tip osteokalsin bulunmaktadır: ankarboksile (undercarboxylated) osteokalsin ve karboksile osteokalsin. Esas hormon etkisini gösteren aktif form ankarboksile osteokalsindir. Kemiğe düşük afinitesi olan ankarboksile formun büyük çoğunluğu dolaşıma salınırken, kemikteki hidroksiapatite yüksek afinite gösteren karboksile form kemikte depolanmaktadır. Diğer faktörlerin yanı sıra adipoz dokudan salgılanan leptin ve adiponektin sekresyonu osteokalsin sentezini etkilemektedir. Bu çalışmamızda, farklı glukoz toleranslı olgularda serum osteokalsin seviyelerinin insülin duyarlılığı ve adipokinlerle ilişkisini araştırmayı amaçladık.
Çalışmamıza hastanemizin Endokrinoloji polikliniğine başvuran 75 olgu (58 kadın, 17 erkek; 30-65 yaş aralığında) dahil edilmiştir. Tüm olguların boy ve kilo ölçümleri alınarak beden kitle indeksi ( BKİ, kg/m2
) hesaplanmıştır. Tüm olgulara bir gecelik açlık sonrasında 75 gr oral glukoz tolerans testi (75 gr OGTT) yapılmış ve alınan venöz kan örneklerinde osteokalsin (intakt ve ankarboksile), glukoz, insülin, adiponektin ve leptin seviyeleri ölçülmüştür. Karboksile osteokalsin düzeyi hesaplanmıştır. İnsülin duyarlılığı, homeostasis model assessment (HOMA) modeli ile belirlenmiştir. Olgular OGTT sonuçlarına göre normal glukoz toleranslı (n=25), prediyabetik (n=25, bozulmuş açlık glukozu (BAG) ve bozulmuş glukoz toleransı (BGT) olgularını kapsar) ve diyabetik (n=25) olarak ayrılmıştır.
Çalışma öncesinde, Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Araştırma Etik Kurulu’ndan onay alınmış ve tüm olgular bilgilendirilerek yazılı onam formu alınmıştır.
İlk aşamada olgular intakt ve ankarboksile osteokalsin seviyelerine göre tertillere ayrılmıştır. İstatistiksel olarak anlamlı olmamakla birlikte yüksek ankarboksile osteokalsin tertilinde normal glukoz toleranslı olguların, düşük ankarboksile osteokalsin tertilinde ise diyabetik olguların daha fazla sayıda olduğu dikkati çekmiştir. Aynı şekilde yüksek intakt osteokalsin tertilinde de normal glukoz toleranslı olguların daha fazla sayıda olduğu saptanmıştır.
İkinci aşamada olgular OGTT sonuçlarına göre gruplandırılmıştır. Prediyabetik grupta karboksile osteokalsin değerlerinin normal glukoz toleranslı ve diyabetik gruba göre anlamlı olarak daha düşük olduğu saptanmıştır.
iii
Üçüncü aşamada, olgular HOMA-IR kestirim noktası 2.7 alınarak insülin direncine göre gruplandırılmıştır. Dirençli grupta leptin düzeyleri anlamlı daha yüksek, adiponektin düzeyleri ise anlamlı daha düşük saptanmıştır.
Sonuç olarak, çalışma sonuçlarımız düşük karboksile osteokalsin konsantrasyonları ile glukoz homeostazı arasında bir ilişki olduğunu düşündürtmektedir. İnsan glukoz homeostazı ve insülin direnci üzerine farklı osteokalsin formlarının etki mekanizmalarını gösterebilmek için prospektif çalışmalara öncelik verilmelidir.
iv ABSTRACT
Osteocalcin, a marker of bone formation, is synthesized in osteoblasts. Animal studies have demonstrated its role as promoting the proliferation of β cells, insulin secretion, and insulin sensitivity. Osteocalcin appears to be associated with glucose homeostasis creating a link between energy metabolism and bone. According to the carboxylation level, osteocalcin can be divided into two groups; one is called uncarboxylated (undercarboxylated) osteocalcin and the other is carboxylated osteocalcin. The uncarboxylated form is the active form of osteocalcin, as a hormone, which has little affinity to bone so that most of it will circulate with the blood, while most of carboxylated osteocalcin will be stored in the bone because of its strong affinity to hydroxyapatite. Besides other factors, osteocalcin synthesis is affected by leptin and adiponectin secretion from the adipose tissue. In the current study, we aimed to investigate circulating levels of osteocalcin in subjects with different glucose tolerance with respect to insulin sensitivity and adipokines.
Seventy five subjects (58 women and 17 men; age range 30-65 years) were included in this study. All subjects were recruited from the Endocrinology outpatient unit of the hospital. Weight was measured to the nearest 0.5 kg using a balance beam scale and 333height was measured to the nearest 0.1 cm with a manual height board. The calculated Body Mass Index (BMI; kg/m2) was used as an index of relative weight. After an overnight fasting, 75 g oral glucose tolerance test (75 g-OGTT) was performed and venous blood samples were drawn to determine osteocalcin (intact and uncarboxylated), glucose, insulin, adiponektin and leptin concentrations. Carboxylated osteocalcin levels were calculated. Insulin sensitivity was estimated by Homeostasis model assessment (HOMA) model. According to their OGTT results patients were defined as normal glucose tolerant ( n = 25), prediabetic (n = 25) that included impaired fasting glucose (IFG) and impaired glucose tolerance (IGT), and diabetic (n = 25).
The study was approved by the Scientific Ethics Committee of Ege University, Medical School. An informed written consent was obtained from all patients.
In the first step, subjects were divided into tertiles by uncarboxylated and intact osteocalcin concentrations. Subjects in the upper tertile of uncarboxylated osteocalcin showed higher frequency of normal tolerance and lower tertile of uncarboxylated osteocalcin showed higher frequency of diabetes but it did not reach a statistical significance. The upper intact osteocalcin tertile was associated with higher frequency of normal glucose tolerance.
v
In the second step, subjects were divided according to their OGTT values. In the prediabetic group, carboxylated osteocalcin values were significantly lower than than the normal tolerant and diabetic groups.
Finally, patients were grouped using HOMA index ≥ 2.7 as a cut-off for insulin resistance. Serum leptin levels were significantly higher, whereas adiponektin levels were significantly lower in the insulin resistant group.
In summary, our data suggest lower carboxylated osteocalsin concentrations are related to glucose homeostasis. Further prospective studies are needed to clarify the mechanism of action of various osteocalcin forms in human glucose homeostasis and insulin resistance.
vi İÇİNDEKİLER Sayfa TEŞEKKÜR ……… i ÖZET ………... ii ABSTRACT ……… iv İÇİNDEKİLER ………... vi KISALTMALAR ……… ix ŞEKİLLER ……….. xi TABLOLAR ………... xii 1.GİRİŞ VE AMAÇ ………... 1 2.GENEL BİLGİLER ……….... 4 2.1. Diyabetes Mellitus ………... 4 2.1.1. Diyabet Tanımı...………... 4 2.1.2. Diyabet Epidemiyolojisi………... 4 2.1.3. Diyabet Tanısı………... 5 2.1.4.Diyabet Sınıflandırması...………... 6 2.1.4.1. Tip 1 Diyabet...……….………...…... 7 2.1.4.2. Tip 2 Diyabet...……….………... 9 2.2. Prediyabet ………...………... 11
2.2.1. Prediyabet Tanımı ve Önemi..……...………... 11
2.2.2. Prediyabet Prevalansı ...………... 12
2.2.3. Prediyabet Patogenezi...………... 13
2.2.4. Prediyabet İçin Risk Faktörleri ve Prediyabetten Korunma... 13
2.3. Adipoz Doku Ve Adipokinler... 15
vii
2.3.1.1. Adiponektin Molekül Yapısı.…………..………... 17
2.3.1.2. Adiponektin Reseptörleri ………... 17
2.3.1.3. Adiponektin Düzeyini Etkileyen Faktörler .………... 17
2.3.1.4. Adiponektin Etki Mekanizması.………..………... 18
2.3.1.5. Adiponektin ve Kemik Metabolizması İlişkisi ...………... 19
2.3.1.6. Adiponektin Ölçüm Yöntemi...………... 19
2.3.2. Leptin ... 19
2.3.2.1. LeptinMolekül Yapısı ve Reseptörleri ... 20
2.3.2.2. Leptin Düzeyini Etkileyen Faktörler ... 21
2.3.2.3. Leptin Etki Mekanizması ... 21
2.3.2.4. Leptin ve Kemik Metabolizması İlişkisi... 23
2.3.2.5. Leptin Ölçüm Yöntemi... 23
2.4. Kemik Doku ...………... 24
2.4.1. Osteokalsin ………... 25
2.4.1.1. Osteokalsin Molekül Yapısı ve Reseptörleri ...………... 25
2.4.1.2. Osteokalsinin Enerji MetabolizmasınaEtkileri...………... 28
2.4.1.3. Osteokalsin Düzenlenmesi...………... 32
2.4.1.4. Osteokalsin Düzeyini Etkileyen Faktörler...……..…... 34
2.4.1.5. Osteokalsinin Tedavi Amaçlı Kullanımı.………... 35
2.4.1.6. Osteokalsin Ölçüm Yöntemleri...……..…... 36
3. ARAÇ, GEREÇ VE YÖNTEMLER ………... 37
3.1. Çalışma Gruplarının Oluşturulması ve Çalışma Düzeni ...………... 37
3.2. Örneklerin Alınması, Saklanması, Hazırlanması ………... 37
3.3. Araç ve Gereçler...……… 38
3.4. Biyokimyasal Analizler. ...………... 39
viii
3.4.2. Adiponektin Ölçümü...………... 39
3.4.3. Leptin Ölçümü...………... 40
3.4.4. İntakt Osteokalsin Ölçümü...………... 41
3.4.5. Ankarboksile Osteokalsin Ölçümü... 43
3.4.6. Karboksile Osteokalsin Seviyesinin Hesaplanması...………. 44
3.4.7. Yüzde Ankarboksile Osteokalsin Seviyesinin Hesaplanması...……….. 44
3.5. İstatistiksel Analiz ………... 44
4. BULGULAR ………... 45
5.TARTIŞMA ………. 55
6. KAYNAKLAR ………... 65
7. EKLER 73
EK 1: Bilgilendirilmiş Gönüllü Olur Formu 73
ix
KISALTMALAR ACRP30 : Adiposit kompleman protein 30
ACTH : Adrenokortikotropik hormon
ADA : Amerikan Diyabet Birliği
AdipoR : Adiponektin reseptörü
A-FABP : Adiposit spesifik yağ asidi bağlayıcı protein
AgRP : Agouti- related peptid
ALP : Alkalen fosfataz
AMI : Akut myokard infarktüsü
AMPK : AMP aktive kinaz
anOK : Ankarboksile osteokalsin
APG : Açlık plazma glukozu
BAG : Bozulmuş açlık glukozu
BÇ : Bel çevresi
BGT : Bozulmuş glukoz toleransı
BKİ : Beden kitle indeksi
CART : Cocaine and amfetamine-related trancript
DCCT : Diyabet Kontrolü ve Komplikasyonları Çalışması
DM : Diyabetes Mellitus
DPP : Diyabet önleme programı
EASD : Avrupa Diyabet Çalışma Birliği
FABP : Yağ asidi bağlayıcı protein
Gla : Glutamik asit
HbA1c : Hemoglobin A1c
hsCRP : Yüksek duyarlıklı C-Reaktif protein
HDL : Yüksek dansiteli lipoprotein
HOMA : Homeostasis model assesment
HPLC : Yüksek performans sıvı kromatografisi
IDF : Uluslararası Diyabet Federasyonu
IGF : İnsülin benzeri büyüme faktörü
IL-6 : İnterlökin 6
IR : İnsülin direnci
x
JAK-STAT3 : Janus kinase 2-signal transducer and activator of transcription 3
JNK : c-jun N-terminal kinaz
KÇ : Kalça çevresi
KGİ : Kombine glukoz intoleransı
KKH : Koroner kalp hastalığı
KVH : Kardiyovasküler hastalık
LepR : Leptin reseptörü
LDL : Düşük dansiteli lipoprotein
MAPK : Mitojen ile aktive olan protein kinaz
NEFA : Non-esterifiye yağ asidi
MEPE : Matriks ekstraselüler fosfoglikoprotein
NGSP : Ulusal Glikohemoglobin Standardizasyon Programı
NPY : Nöropeptid Y
OGTT : Oral glukoz tolerans testi
OK : Osteokalsin
Opg : Osteoprotegerin
Ost-Ptp : Osteotestiküler protein tirozin fosfataz
Pgc1α : PPAR gama-koaktivatör 1α
PPAR-γ : Peroksizom proliferatör-aktive reseptör gama
POCT : Point of care testing
POMC : Proopiomelanokortin
PKOS : Polikistik over sendromu
RANKL : Reseptör aktivatör nükleer kappa B ligand
RIA :Radioimmunassay
TNF-α : Tümör nekroz faktör-α
TURDEP :Türkiye Diyabet Epidemiyoloji Projesi
UCP : Uncoupling protein
xi ŞEKİLLER
Şekil Sayfa
1. Adipoz doku ve pankreas β hücreleri arasındaki ''adipo-insüliner aks'' 15 2. İnsülin direnci, metabolik sendrom ve aterosklerozda adiponektin hipotezi 20
3. Leptinin iştah ve enerji tüketimi üzerindeki etkileri 23
4. Leptinin osteoklast diferansiyasyonu üzerindeki bimodal etkisi 24
5. Osteokalsinin molekül yapısı 26
6. Osteokalsin karboksilasyonu 27
7. Osteokalsin matürasyon ve aktivasyon basamakları 27
8. Ankarboksile osteokalsinin enerji metabolizması üzerine olası etkileri 30
9. Osteokalsinin regülasyonunda insülin ve leptinin rolü 33
10. Osteokalsinin Esp ve insülin tarafından düzenlenmesi 34
11. Ankarboksile osteokalsin tertilleri içinde OGTT ikinci saat glukoz değerleri(a) sütun grafiği ve (b) dağılımı
47
12. Normalglukoz toleransı, prediyabetik ve yeni tanı diyabet gruplarında izlenen açlık insülin değerleri (a) sütun grafiği ve (b) dağılımı
xii TABLOLAR
Tablo Sayfa
1. Diyabet tanı kriterleri 5
2. Diyabetes mellitusun etiyolojik sınıflaması 8
3. Artmış diyabet riski kategorileri (Prediyabet) 12
4. Asemptomatik erişkinlerde diyabet/prediyabet riski değerlendirme kriterleri 14 5. Diyabetes mellitus ve glukoz metabolizmasının diğer bozukluklarında tanı
kriterleri
15
6. Dolaşımdaki leptin seviyesini etkileyen faktörler 22
7. Osteokalsin tertillerine göre demografik bilgiler ve biyokimyasal ölçümler 46 8. Ankarboksile ve intakt osteokalsin tertil içi OGTT sonuç dağılımları 46 9. Normalglukoz toleransı, prediyabetik ve yeni tanı diyabet gruplarına ait
demografik veriler ve antropometrik ölçümler
48
10. Normalglukoz toleransı, prediyabetik ve yeni tanı diyabet gruplarında izlenen karbonhidrat metabolizmasına ait parametre sonuçları
49
11. Normalglukoz toleransı, prediyabetik ve yeni tanı diyabet gruplarında izlenen adipokin sonuçları
51
12. Normalglukoz toleransı, prediyabetik ve yeni tanı diyabet gruplarında izlenen osteokalsin düzeyleri
51
13. İnsülin direncine göre oluşturulan gruplara ait demografik veriler ve biyokimyasal ölçümler
52
14. Normal glukoz toleransı, prediyabetik ve yeni tanı diyabet gruplarında insülin dirençli olgu sayısı ve yüzde dağılımı
53
1
1. GİRİŞ VE AMAÇ
Diyabet Tanı ve Sınıflandırma Uzmanlar Komitesi (Expert Commitee on Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus) tarafından diyabet kriterlerini karşılamayan, ancak normal olarak da tanımlanamayacak kan glukoz düzeylerine sahip yeni bir hasta grubu tanımlanmıştır. ''Prediyabet'' olarak ifade edilen ve gelecekte yüksek oranda diyabet gelişimi için aday olan bu gruba bozulmuş glukoz toleransı (BGT) ve bozulmuş açlık glukozu (BAG) düzeylerine sahip olgular dahil edilmiştir (1). Her iki durum diyabet ve kardiyovasküler hastalık (KVH) açısından önemli risk faktörüdür ve bu gruptaki hastalar yakından takip edilmelidir.
Prediyabet, obezite (özellikle abdominal veya viseral), dislipidemi (yüksek trigliserid, düşük HDL düzeyi) ve hipertansiyon ile yakından ilişkilidir (2). Toplum sağlığı ve kamusal açıdan tip 2 diyabetin önemli yükler getirmesi ve diyabet semptomlarının ortaya çıkışından önce uzun bir sessiz dönemin olması nedeniyle asemptomatik riskli bireylerde bile prediyabet ve diyabet taramasının yapılması önerilmektedir. Riskli bireylerde ve prediyabet saptanan hastalarda yaşam tarzı değişiklikleri ve farmakolojik ajanlar diyabet gelişimini önleyebilmekte veya geciktirebilmektedir.
Yağ dokusu, bağ dokusunun özel bir tipidir ve adipositlerden oluşur. Son yıllarda yapılan çalışmalarla adipoz dokudan salgılanan leptin ve diğer sitokinlerin (adiponektin, rezistin gibi) tanımlanmasından bu yana adipoz doku aktif bir endokrin organ olarak kabul edilmektedir (3). Adipokin veya adipositokin olarak adlandırılan tüm bu moleküller otokrin, parakrin veya endokrin etkiyle farklı metabolik fonksiyonları kontrol ederler. Bu adipokinlerin bazıları hedef dokularda insülin duyarlılığını değiştirerek veya adipoz dokuda proinflamatuar yolakları aktifleyerek insülin direnci oluşumuna katkıda bulunur (4). Pankreas ve adipoz doku arasındaki ilişki yıllardır bilinmektedir. Artmış kan glukozuna yanıt olarak pankreas beta hücrelerinden salgılanan insülin, adipositlerde insülin bağlayıcı reseptör yoluyla glukozun hücre içine alınmasına neden olur. Bu bağlamda adipoz dokuda izleneninsülin direnci beta hücre yetmezliğine ve tip 2 diyabetin ortaya çıkışına katkıda bulunmaktadır (5).
Adiponektin, beyaz yağ dokusundan eksprese edilen ve vücutta insülin duyarlılığını arttıran bir adipokindir. Diğer adipokinlerin aksine insülin duyarlılığını arttırmak ve vasküler fonksiyonu düzenlemek gibi yararlı etkilerinden dolayı antidiyabetik ve antiaterojenik bir molekül olarak kabul edilmektedir (6).
2
Leptin, adipoz doku tarafından salgılanan ve santral sinir sistemi aracılığıyla iştah kontrolü, enerji homeostazisi, nöroendokrin ve immun fonksiyonlar, glukoz, lipid, kemik metabolizması gibi birçok fizyolojik sürecin düzenlenmesinde rol alan bir hormondur. Dolaşımdaki leptin seviyesi, vücut yağ kitlesi ve enerji durumu ile yakından ilişkilidir (7). Leptinin insülin sekresyonu üzerinde iki yönlü etkisi olduğu düşünülmektedir. Düşük konsantrasyonlarında insülin salınımını inhibe edici, yüksek konsantrasyonlarında ise göreceli olarak uyarıcı etkisi bulunmaktadır (8). Osteoblast ve kondrositlerde leptin reseptörünün bulunması kemik büyümesi ve metabolizmasında leptinin etkileri olduğunu desteklemektedir.
Hareket sistemimizin temel bileşeni olan kemik dokusunda remodelling safhaları için yüksek enerji gerekliliği bilgisinden yola çıkılarak kemik hücrelerinin endokrin bir mekanizmayla enerji metabolizmasını düzenlediği hipotezi öne sürülmüştür. Bu hipotez üzerinden yapılan çalışmalarda osteoblastlardan salgılanan ve yıllardır kemik yapım belirteci olarak bilinen bir hormon olan osteokalsinin enerji metabolizmasındaki yeni rolü tanımlanmaya çalışılmaktadır (9).
Osteokalsin kemik dokusunda en fazla bulunan nonkollagenöz proteindir ve 3 adet glutamik asit rezidüsü (Gla rezidüleri) içerir. Bu rezidüler K vitamini bağımlı gamma karboksilasyon ile karboksillenerek posttranslasyonel modifikasyona uğrar. Bu modifikasyon nedeniyle osteokalsin ''kemik Gla protein'' olarak da bilinmektedir (10). İnsan kemik matriksinde ağırlıklı olarak bulunan karboksile osteokalsin osteoklastlar tarafından gerçekleştirilen kemik matriks rezorbsiyonu sırasında oluşan asidik pH'ın etkisiyle dekarboksilasyona uğrar. Yapısındaki Gla rezisülerini kaybeden bu moleküle ankarboksile osteokalsin (undercarboxylated, uncarboxylated osteokalsin) adı verilmektedir. İnsan ve farelerde dolaşımda osteokalsinin hem karboksile hem de ankarboksile formlarının bulunduğu gösterilmiştir. Yapılan çalışmalar osteokalsinin biyoaktif formunun ankarboksile formu olduğunu düşündürtmektedir. Lee ve arkadaşlarının 2007 yılında, genetiği değiştirilmiş farelerde (osteokalsin knock-out) ankarboksile osteokalsinin yağ metabolizmasını, enerji kullanımını ve pankreas insülin sekresyon kapasitesini arttırdığı, ayrıca artmış adiponektin sekresyonu ile insülin duyarlılığını arttırdığını göstermeleriyle ilk kez kemik dokusunun glukoz ve enerji metabolizması arasındaki olası rolüne dikkat çekilmiştir (11). Bu ilk çalışmadan sonra yapılan deneysel ve insan çalışmalarında osteokalsinin enerji metabolizması içindeki etkileri gösterilmeye çalışılmıştır. Özellikle tip 2 diyabetik olgularda düşük serum
3
osteokalsin düzeyleri saptanmış, osteokalsin düzeyleri ile açlık glukozu, HbA1c, açlık insulin ve insülin direnci arasında negatif korelasyonlar elde edilmiştir (12).
Bu çalışmamızda, insanlarda kemik metabolizmasında önemli bir yere sahip olan farklı osteokalsin formları ile (intakt ve ankarboksile) ilk kez tanı alan prediyabetik ve diyabetik hastalarda insülin duyarlılığı, glukoz homeostazı, adiponektin ve leptin düzeyleri arasındaki ilişkinin araştırılması hedeflenmiştir.
4
2. GENEL BİLGİLER
2.1. DİYABETES MELLİTUS
2.1.1.Diyabet Tanımı
Diyabet, insülin eksikliği veya insülin etkisindeki defektler sebebiyle organizmanın karbonhidrat, yağ ve proteinlerden yeterince yararlanamadığı kronik bir metabolizma hastalığıdır ve hiperglisemi ile karakterizedir (13). Kontrolsüz diyabetin neden olduğu hiperglisemi akut komplikasyonlar ile ölüme yol açabilirken, uzun dönemde gelişen kronik komplikasyonlar ile de yaşam kalitesini önemli ölçüde bozar. Kronik hiperglisemi, özellikle göz, böbrek, sinir sistemi, kalp ve kan damarları üzerinde ciddi hasar ve yetmezliğe neden olaraksağlık sistemi üzerinde büyük bir yük meydana getirmektedir (14).
2.1.2. Diyabet Epidemiyolojisi
Dünyada diyabet görülme sıklığı her geçen gün artmaktadır. 2014 yılında 387 milyon olan diyabet sıklığının (prevalans%8.3) 2035 yılında %53 artışla 592 milyona ulaşacağı ve bu olguların 439 milyonunun tip 2 diyabetli olacağı tahmin edilmektedir. Diyabet en sık 40-59 yaş aralığında ortaya çıkmaktadır. 2014 yılında yapılan istatistikler 60 yaş altındaki ölümlerin %50'sinden diyabetin sorumlu olduğunu göstermektedir. Yaşlanan nüfusla beraber, kentleşme, değişen yaşam tarzları ve obezitenin artması diyabet epidemisini de hızla arttırmaktadır (15).
Ülkemizde diyabet sıklığını belirleme amaçlı, uluslararası standartlarda bir çalışma olan ve toplum genelini yansıtan Türkiye Diyabet, Hipertansiyon, Obezite ve Endokrinolojik Hastalıklar Prevalans Çalışması (TURDEP Çalışması)’nda 1998 yılında %7 olan tip 2 diyabetes mellitus sıklığının 2010 yılında %13.7’ye ulaştığı görülmüştür. Bu çalışmada, kadınlarda ve kentsel bölgelerde yaşayanlarda diyabet oranının daha yüksek olduğu, ayrıca diyabet riskinin yaşlanma, obezite, hipertansiyon, ailede diyabet varlığı, gelir düzeyi, eğitimsizlik ve hayat tarzı ile ilişkili olduğu saptanmıştır. Bu sonuçlar ile diyabetes mellitusun önümüzdeki yıllarda Türkiye için de daha öncelikli bir sağlık sorunu olacağı görülmektedir (16, 17).
5 2.1.3. Diyabet Tanısı
Diyabet tanı kriterlerinin belirlenmesinde ilk olarak plazma glukoz değerleri ile retinopati arasındaki lineer ilişki göz önünde bulundurulmuştur (13). Günümüzde Amerikan Diyabet Birliği (ADA), Uluslararası Diyabet Federasyonu (IDF), Avrupa Diyabet Çalışma Birliği (EASD) ve Dünya Sağlık Örgütü (WHO) diyabet tanı kriterlerini belirlemekte ve belli dönemlerde güncellemektedir.
2015'te ADA tarafından yayınlanmış diabetes mellitus tanı kriterleri tablo 1'de yer almaktadır (2).
Tablo 1. Diyabet tanı kriterleri (2)
1. HbA1c ≥ % 6.5 (NGSP sertifikalı ve DCCT’ye göre standardize yöntem ile ölçüm yapılmalı)* veya
2. Açlık plazma glukozu (APG) ≥ 126 mg/dl (7.0 mmol/L)(Kalori alımı en az 8 saat önce kesilmeli)* veya
3. Oral glukoz tolerans testi (OGTT) 2. saatinde plazma glukozu ≥200 mg/dl (11.1 mmol/L).(OGTT, WHO’nun önerdiği şekilde 75 g anhidroz glukoz ile yapılmalı)* veya
4.Klasik hiperglisemi semptomları (poliüri, polidipsi, kilo kaybı) veya hiperglisemi krizi olan hastada random plazma glukozu ≥200 mg/dl (11.1 mmol/L)
(*)Belirgin hiperglisemi yokluğunda, bu kriterler farklı bir günde tekrarlanan testle doğrulanmalıdır.
Buna göre diyabet tanısı dört kriterden herhangi birisi ile konulabilir. Tanının daha sonraki bir gün, tercihen aynı yöntemle doğrulanması gerekir. Eğer başlangıçta iki farklı test yapılmış ve test sonuçları uyumsuz ise sonucu eşik değerin üstünde çıkan test tekrarlanmalı ve sonuç yine tanısal ise diyabet tanısı konulmalıdır. Anormal olan test tekrarlandığında eşik değerin altında çıkıyorsa preanalitik/analitik hatalar söz konusu olabileceğinden hasta takip edilmeli ve 3-6 ay içinde test tekrarı yapılmalıdır (2).
2-3 aylık kan glukoz düzeyini gösteren, diyabetin mikrovasküler daha az olarak da makrovasküler komplikasyonları ile iyi korele olan A1C (HbA1c) düzeyleri, diyabet tedavisinin takibinde yaygın olarak kullanılmaktadır. Yakın zamana kadar diyabet tanısında kullanılmayan A1C'nin, 2009'da Uluslararası Diyabet Uzmanlar Komitesi'nin yayınladığı
6
raporla (uluslararası ölçüm standardizasyonu sağlandığı için) diyabet tanısında yeni bir kriter olarak kullanılabileceği belirtilmiştir (18). Bu karar 2010 yılında ADA tarafından da onaylanmış ve tanı kriteri olarak ≥%6.5 eşik değeri kabul edilmiştir. Bu noktada dikkat edilmesi gereken koşul, tanı amaçlı yapılacak A1C ölçümünün Ulusal Glikohemoglobin Standardizasyon Programı (NGSP: National Glycohemoglobin Standardization Program) tarafından sertifikalandırılmış bir yöntem ile yapılması ve ölçüm yönteminin Diyabet Kontrolü ve Komplikasyonları Çalışmasında(DCCT: Diabetes Control and Complications Trial) kullanılan ve altın standart olarak kabul edilen HPLC (yüksek performanslı likid kromatografi) yöntemine göre standardize edilmiş olmasıdır. Point of care testing (POCT) yöntemle ölçülen A1C değerleri diyabet tanısı için kullanılamaz (13).
A1C testinin açlık gerektirmemesi, preanalitik stabilitesinin daha yüksek olması, stres ve hastalık gibi durumlardan etkilenmemesi gibi avantajlarına rağmen daha pahalı olması, bazı durumlarda kan glukoz düzeyi ile yetersiz korelasyonu gibi dezavantajları da bulunmaktadır. Ayrıca bazı anemi ve hemoglobinopati durumlarında yanıltıcı olabilir. Özellikle eritrosit turnoverinin arttığı hemoliz, demir eksikliği, kan kaybı, kan veya eritropoetin transfüzyonu, gebelik gibi durumlarda A1C yanıltıcı olacağından diyabet tanısı için glukoz kriterlerinin kullanılması önerilmektedir (2, 19). Ayrıca çocuk ve adolesanlarda A1C'nin kullanımı ve eşik değeri ile ilgili çalışmalar net olmadığından bu gruplarda diyabet tanısında A1C kullanımı önerilmemektedir (20).
Diyabet tanı kriterleri venöz plazmada hekzokinaz yöntemi ile yapılan ölçümlere dayanmaktadır. Son yıllarda kapiller tam kanda glukoz düzeyini ölçen cihazların plazma glukoz düzeylerine göre kalibre edilerek kullanılması benimsenmektedir (21). Venöz, kapiller ve serum glukoz düzeylerinin plazma glukoz düzeyleri ile ilişkisini gösteren formüller aşağıda verilmiştir.
Plazma glukoz (mg/dl) = 0.558 + [20.254 X tam kan glukoz (mg/dl) / 18]
Plazma glukoz (mg/dl) = 0.102 + [19.295 X kapiller kan glukoz (mg/dl) / 18]
Plazma glukoz (mg/dl) = -0.137 + [18.951 X serum glukoz (mg/dl) / 18]
2.1.4. Diyabet Sınıflandırması
Güncel diyabet sınıflamasında hiperglisemiye yol açan etiyolojik süreçler esas alınmaktadır. Tablo 2'de yer alan diyabet sınıflamasında tip 1 DM, tip 2 DM ve gestasyonel DM primer,
7
diğerleri (spesifik diyabet tipleri) ise sekonder diyabet formları olarak tanımlanmaktadır (13). Tip 1 diyabet tam veya tama yakın insülin eksikliği sonucu ortaya çıkarken tip 2 diyabet değişen derecelerde insülin direnci, bozulmuş insülin sekresyonu ve artmış glukoz üretimi ile karakterizedir. Diyabetin diğer spesifik tipleri insülin sekresyonu ve etkisindeki genetik ve metabolik anormallikleri ve glukoz toleransını bozan çeşitli defektleri içerir (14).
2.1.4.1. Tip 1 Diyabet
Tip 1 diyabet beta hücre yıkımı sonucu mutlak insülin eksikliği ile karakterize kronik bir hastalıktır. β hücre hasarlanmasından genetik, çevresel ve immünolojik faktörler sorumludur. Çoğunlukla 30 yaşın altında ortaya çıkmasına rağmenher yaşta görülebilir. Okul öncesi (6 yaş civarı), puberte (13 yaş civarı) ve genç adolesan dönemde (20 yaş civarı) görülme sıklığı artar. Son yıllarda daha ileri yaşlarda ortaya çıkabilen ''latent otoimmun diyabet'' formunun, çocukluk çağı (15 yaş altı) tip 1 diyabete yakın oranda görüldüğü bildirilmektedir. Çocukluk çağında en sık görülen kronik hastalıklardan biridir ve dünyadaki sıklığı gittikçe artmaktadır (22).
Tip 1 diyabet etiyolojik olarak immun aracılı ve idiyopatik olarak sınıflandırılmaktadır. İdiyopatik tip 1 diyabet nadir görülür, etiyoloji bilinmemektedir ve kalıtımsaldır. İmmun aracılı tip 1 diyabet, tip 1 diyabetli hastaların yaklaşık %90'ını oluşturur ve genellikle tip 1 diyabet terimi, immun aracılı tip için kullanılır. Patogenezden uygun genetik zeminde çevresel faktörlerin etkisiyle beta hücrelerine yönelik otoimmun yıkım ve bunu izleyen inflamatuar olaylar (insülitis) sorumludur. Bu kişilerde diğer otoimmün hastalıkların görülme sıklığı da artmıştır (13).
Tip 1 diyabetin ailesel yatkınlığı saptanmasına rağmen spesifik bir genetik geçiş şekli saptanamamıştır. Tip 1 diyabet riskini arttıran 20'den fazla gen bulunmuştur. 6. kromozomun kısa kolu üzerindeki (6p21.3) HLA bölgesinde lokalize olan IDDM-1 geni tip 1 diyabete en güçlü yatkınlık oluşturan gendir. Tip 1 diyabete yatkınlık özellikle DQA1*0301, DQB1*0302 ve DQB1*0201 haplotipleri ile ilişkilidir. DRB1*1501 ve DQB1*0602 birçok etnik grupta koruyucu allellerdir (23). Monozigot ikizlerde yapılan çalışmalarda kardeşinde tip 1 diyabet olan çocuğun aynı genetik yapıya sahip olan diğer kardeşinde diyabet görülme olasılığının %30-50 olduğunu göstermiştir (24). Bu oran sadece genetik zeminin yeterli olmadığını, otoimmun aktivasyonu tetikleyen virüs, toksin ve gıda maddeleri gibi çevresel faktörlerin de önemli olduğunu göstermektedir. Tip 1 DM gelişimi ile ilişkili diğer çevresel faktörler arasında streptozotosin, aloksan, vakor gibi bakteriyel toksinler, bazı gıda maddelerinin
8
korunmasında kullanılan nitrozamin türevleri, içme suyundaki nitritler ve inek sütü bulunmaktadır (25).
Tablo 2.Diyabetes mellitusun etiyolojik sınıflaması(13)
I. Tip 1 Diyabet (Genellikle mutlak insülin eksikliğine neden olan β hücre yıkımı vardır.) A. İmmun aracılı (% 90) B. İdiyopatik (% 10)
II. Tip 2 Diyabet (İnsülin direnci zemininde ilerleyici insülin salınım kusuru ile karakterizedir.) III. Gestasyonel Diyabetes Mellitus
IV. Diğer spesifik diyabet tipleri
A. β-hücre fonksiyonlarının genetik defekti 20. Kromozom, HNF-4α (MODY1) 7.Kromozom,Glukokinaz(MODY2) 12. Kromozom, HNF-1α(MODY3) 13. Kromozom, IPF-1 (MODY4) 17. Kromozom, HNF-1β (MODY5) 2. Kromozom, NeuroD1(MODY6) Mitokondriyal DNA
Neonatal diyabet (Örn. Kir6.2 mutasyununa bağlı diyabet)
Diğerleri
B. İnsülin etkisindeki genetik defektler Leprekonizm
Lipoatrofik diyabet
Rabson-Medenhall sendromu Tip A insülin direnci
Diğerleri
C. Pankreasın ekzokrin doku hastalıkları Fibrokalkulöz pankreopati Hemokromatoz Kistik fibrozis Neoplazi Pankreatit Travma/pankreatektomi Diğerleri D. Endokrinopatiler Akromegali Aldosteronoma Cushing sendromu Feokromositoma Glukagonoma Hipertiroidi Somatostatinoma Diğerleri
E. İlaç veya kimyasal ajanlar Atipik anti-psikotikler Anti-viral ilaçlar Β-adrenerjik agonistler Diazoksid Fenitoin Glukokortikoidler Α-İnterferon Nikotinik asit Pentamidin Proteaz inhibitörleri Tiyazid grubu diüritikler Tiroid hormonu Vacor Diğerleri F. İnfeksiyonlar Konjenital rubella Sitomegalovirüs Diğerleri
G. İmmun aracılıklı nadir diyabet formları
Anti-insülin reseptör antikorları Stiff-man sendromu
Diğerleri
H. Diyabetle ilişkili genetik sendromlar (Monogenik diyabet formları)
Alström sendromu Down sendromu Friedreich tipi ataksi Huntington korea Klinefelter sendromu Laurence-Moon-Biedl sendromu Miyotonik distrofi Porfiria Prader-Willi sendromu Turner sendromu Wolfram(DIDMOAD) sendromu Diğerleri
9 2.1.4.2. Tip 2 Diyabet
Diyabet hastalarının %90-95'i tip 2 diyabettir. Hastalar sıklıkla obez yada kiloludur. Çoğunlukla 30 yaş sonrasında ortaya çıkar, ancak son yıllarda obezite görülme sıklığının artması ile çocuk ve adolesanlarda tip 2 diyabet sıklığı artmaya başlamıştır. Hastalık genellikle sinsi başlangıçlıdır ve başlangıçta hiçbir semptom görülmez. Bazı hastalarda ise başvuru nedenleri el ve ayaklarda uyuşma, bulanık görme, tekrarlayan mantar enfeksiyonları, yara iyileşmesinde gecikme olabilir (13).
Tip 2 diyabet patogenezinde genetik yatkınlık ön plandadır. Monozigot ikizlerde konkordans %70-90, dizigot ikizlerde ise %37 bulunmuştur. Her iki ebeveyni de tip 2 diyabetik olan bireylerde diyabet görülme riski %40 civarındadır (26). Genetik yatkınlığın yanısıra obezite, beslenme ve fiziksel aktivite gibi çevresel faktörlerin de patogenezde rolü bulunmaktadır. Bu nedenle hastalık poligenik ve multifaktöriyeldir. Hastalığa yol açan kesin bir gen tanımlanamamıştır. Son yıllarda yapılan genom çalışmalarında saptanan transkripsiyon faktör 7- benzeri 2 geni, intestinal yağ asidi bağlayıcı protein 2 (FABP2), peroksizom proliferatör-aktive reseptör gama (PPAR-γ), calpain 10 ve β adrenerjik reseptör mutasyonlarının hastalığa zemin hazırladığı gösterilmiştir (14).
İnsülin direnci
İnsülin direnci, insülinin hedef dokuları olan karaciğer, kas ve yağ dokusunda insüline karşı yanıtın bozulmasıdır. Tip 2 diyabet patogenezinde insülin direnci, insülin sekresyonunda bozulma ve aşırı hepatik glukoz üretimi rol oynamaktadır. Primer defekt ile ilgili tartışmalar bulunmakla birlikte çalışmaların çoğu insülin sekresyon kusurundan önce insülin direncinin var olduğunu desteklemektedir. Diyabetin erken dönemlerinde insülin direncine yanıt olarak pankreas beta hücre sayısı ve fonksiyonu artar ve pankreas insülin yapımını arttırarak yüksek kan glukozunu kompanse etmeye çalışır. Bu nedenle erken dönemde glukoz toleransı normal kalarak tanının yıllarca gecikmesine neden olur. Hastalık ilerledikçe bu kompansasyon sürdürülemez ve kişide postprandiyal glukoz düzeyinde yükselme ile karakterize olan bozulmuş glukoz toleransı (BGT) gelişir. İnsülin sekresyonunda daha da azalma ve hepatik glukoz üretiminde artış ile birlikte aşikar diyabet ortaya çıkar (14).
İnsülin direnci hücresel olarak prereseptör, reseptör ve postreseptör olmak üzere üç düzeyde sınıflandırılmaktadır. Reseptör ve özellikle postreseptör düzeyindeki defektler daha sık izlenmektedir (27).
10
Tip 2 diyabete eşlik eden özellikle santral veya viseral yerleşimli obezitenin patojenik sürecin bir parçası olduğu düşünülmektedir. Artmış adiposit kitlesi, dolaşımdaki serbest yağ asitlerinin ve diğer adiposit kaynaklı maddelerin seviyesinin artmasına neden olur. Adipositler çok sayıda ürün (esterleşmemiş serbest yağ asitleri, retinol bağlayıcı protein 4, leptin, TNF-α, rezistin, adiponektin) sekrete ederler. Adipokin olarak adlandırılan bu moleküller vücut ağırlığı, iştah ve enerji kullanımını düzenledikleri gibi insülin duyarlılığı üzerine de etkilidirler. Artmış serbest yağ asit düzeyi, hepatik glukoz üretimini arttırarak iskelet kasında glukoz kullanımını ve beta hücre fonksiyonunu bozar (14).
İnsülin direncinin belirlenmesi
İnsülin direncini belirlemede birçok dolaylı ve dolaysız yöntem kullanılmaktadır. Bunlar içinde en yaygın kullanılanlar şunlardır:
1. Dolaylı yöntemler:
-Açlık insülin düzeyi
-Açlık insülin / glisemi oranı
-Açlık insülin / c-peptid oranı
-Oral glukoz tolerans test uygulaması 1. saat insülin düzeyi
-Oral glukoz tolerans test uygulaması 1. saat insülin / glisemi oranı
2. Dolaysız yöntemler:
-Homeostasis Model Assesment (HOMA)
-Continuous infusion of glucose with model assesment (CIGMA)
-Minimal model yöntemi (Sık aralıklı intravenöz glukoz tolerans testi)
-Öglisemik hiperinsülinemik klemp tekniği
İnsülin direncini belirlemede altın standart olarak kabul edilen öglisemik hiperinsülinemik klemp tekniği ilk defa 1979'da DeFonzo ve arkadaşları tarafından tanımlanmıştır. Bu yöntemde dışarıdan sabit bir hızda insülin infüzyonu yapılırken 5 dakikalık aralarla plazma glukoz düzeyi ölçülür. Plazma glukoz düzeyini sabit tutabilmek için değişken hızlarda glukoz
11
infüzyonu yapılır. Belli zamanda infüze edilen toplam glukoz miktarı insülin etkisinin bir göstergesi olarak kabul edilir. İnsülin direnci (IR) olan olgular, bazal plazma düzeylerini devam ettirebilmek için daha az glukoz infüzyonuna ihtiyaç duyarlar. Altın standart olmasına rağmen uygulamanın zor ve zaman alıcı olması nedeniyle bu tekniğin kullanımı kısıtlıdır. Bu yöntemle β hücre duyarlılığı saptanamamaktadır (28).
Günümüzde klinik ve epidemiyolojik çalışmalarda Matthews ve arkadaşları tarafından 1985'de tanımlanan, daha ucuz ve pratik bir yöntem olan Homeostasis Model Assesment (HOMA) kullanılmaktadır. HOMA testi, hem insülin direnci hem de β hücre fonksiyonunu gösterebilmektedir (29).
HOMA yönteminde açlık kan glukoz ve insülin düzeyleri kullanılarak insülin direnci aşağıdaki şekilde hesaplanır:
HOMA-IR: [insülin (mU/L) x glukoz (mmol/L)] / 22.5
Bu formül var olan glukoz düzeyi için salgılanan insülin seviyesinin, insülin duyarlılığını yansıttığı varsayımına dayanır.
Formülün hiperinsülinemik öglisemik klemp testi ile çok güçlü korelasyon göstermesi HOMA-IR kullanımını arttırmıştır. Sağlıklı insanlarda HOMA-IR değerleri 2.1-2.7'dir(30).
2.2. PREDİYABET
2.2.1. Prediyabet Tanımı ve Önemi
Diyabet Tanı ve Sınıflandırma Uzmanlar Komitesi (Expert Commitee on Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus) tarafından diyabet kriterlerini karşılamayan, ancak normal olarak da tanımlanamayacak kan glukoz düzeylerine sahip yeni bir hasta grubu tanımlanmıştır. ''Prediyabet'' olarak ifade edilen ve gelecekte yüksek oranda diyabet gelişimi için aday olan bu gruba bozulmuş glukoz toleransı (BGT) ve bozulmuş açlık glukozu (BAG) düzeylerine sahip olgular dahil edilmiştir (1, 31). BAG ve BGT'nin birarada bulunduğu duruma da kombine glukoz intoleransı (KGİ) denmektedir. KGİ glukoz metabolizmasının daha ileri bozukluğunu ifade etmektedir.
Diyabet olarak tanımlanamayan tüm bu prediyabetik durumlar diyabet ve kardiyovasküler hastalıklar (KVH) açısından önemli risk oluşturmaktadır ve yakından takip edilmelidir (2).
12
Diyabet Tanı ve Sınıflandırma Uzmanlar Komitesi'nin artmış diyabet riskini (prediyabet) değerlendirmede kabul ettiği değerler tablo 3'te özetlenmiştir (1, 31). World Health Organization (WHO) 2006 yılı raporunda, BAG tanısı için açlık kan glukozu kestirim değerinin 110 mg/dl olarak kabul edilmesi gerektiğini belirtmiştir. Ancak ADA, prediyabetik kişilerin daha erken safhada saptanabilmesi için bu değeri 100 mg/dl olarak korumuştur.
Uluslararası Diyabet Uzmanlar Komitesi A1C düzeyi %5.7-6.4 aralığında bulunan bireylerin prediyabetik olarak tanımlanabileceğini öne sürerek bu kişilerin diyabet açısından yüksek riskli olarak kabul edilmesini önermiştir (2). Büyük gruplarla yapılan çalışmalarda A1C değeri %6.0-6.5 arasındaki bireylerde, A1C değeri %5.0 olanlarla karşılaştırıldığında beş yıl içinde diyabet gelişme riskinin 20 kat daha yüksek olduğu belirlenmiştir (32). Bu hastaların aynı zamanda kardiyovasküler hastalıklar açısından da yüksek riskli oldukları ve koruma programlarına alınmaları gerektiği bildirilmiştir (2).
Tablo 3. Artmış diyabet riski kategorileri (Prediyabet) (2)
Açlık plazma glukozu 100 mg/dl (5.6 mmol/L)-125 mg/dl (6.9 mmol/L) (BAG) veya
75 gr OGTT'de 2.saat plazma glukozu 140 mg/dl (7.8 mmol/L) -199 mg/dl (11.0 mmol/L) (BGT) veya
A1C % 5.7-6.4
2.2.2. Prediyabet Prevalansı
Yaşam boyu izlenen prediyabetli hastaların yaklaşık %70’i hayatlarının ileriki dönemlerinde diyabet hastası olmaktadır. Yapılan çalışmalarda prediyabetiklerin yılda %5-10 oranında diyabet aşamasına geçtiği gösterilmiştir. Diyabet insidansı izole BGT için %4-6, izole BAG için %6-9 ve KGİ için %15-19 olarak belirtilmiştir (33).
Tüm dünyada diyabet ve prediyabet prevalansının hızla arttığı izlenmektedir. Amerika Birleşik Devletleri’nde yapılan son çalışmalar yetişkin populasyonda BAG prevalansını % 26 ve BGT prevalansını ise % 15 olarak göstermektedir (34).
13
Türkiye’de diyabet ve prediyabet prevalansı için yapılan en geniş kapsamlı çalışma olan TURDEP-1 (1997-1998) çalışmasına göre BGT prevalansı % 6.7 olarak saptanmıştır (16). 2010 yılında yapılan TURDEP-2 çalışmasında ise izole BAG prevalansının %14.7, izole BGT prevalansının %7.9, KGİ prevalansının ise % 8.2'ye ulaştığı görülmüştür (17). Bu artışın başlıca nedenleri arasında nüfus artışı, uzun yaşam ile değişen yaşam ve beslenme tarzı sonucu artan obezite ve fiziksel inaktivite olduğu öne sürülmektedir.
2.2.3. Prediyabet Patogenezi
Prediyabet, yüksek insülin seviyelerine rağmen izlenen yüksek kan glukoz seviyeleri ile giden ve doku insülin direnci ile ilişkilendirilen bir durumdur. BAG ve BGT insülin direnciyle ve insülin sekresyonunda bozukluklarla karakterize olmakla birlikte bu iki durum arasında bazı farklılıklar vardır.
BAG’lı bireylerde yapılan OGTT’de erken faz insülin yanıtı azalmış, geç faz insülin yanıtı ise normal kalmıştır. Bu bireylerde iskelet kası insülin duyarlılığı normalken, hepatik insülin direnci mevcuttur. Sonuç olarak bu durum izole BAG’da hepatik glukoz üretiminin aşırı derecede artmasına ve açlık kan glukoz düzeyinin yükselmesine neden olur.
İzole BGT’li bireylerde ise OGTT’de esas olarak geç faz insülin yanıtında ileri derecede bozulma izlenmektedir. Bununla birlikte kas ve kısmen de karaciğer seviyesinde insülin direnci bulunmaktadır. Bu durum glukoz alımını takiben uzun süren hiperglisemiye neden olmaktadır.
KGİ olan bireylerde ise hem karaciğer hem de kas insülin direnci söz konusudur (35).
2.2.4. Prediyabet İçin Risk Faktörleri ve Prediyabetten Korunma
Tip 2 diyabet semptomlarının ortaya çıkışından önce uzun bir sürecin olması ile hastalığın toplum sağlığı ve kamusal açıdan önemli mali yükler getirmesi nedeniyle asemptomatik riskli bireylerde prediyabet ve diyabet taraması yapılması önerilmektedir (Tablo 4). Riskli bireylerde ve prediyabet saptanan hastalarda yaşam tarzı değişiklikleri ve farmakolojik ajanlar diyabet gelişimini önleyebilmekte veya geciktirebilmektedir (2). The Diabetes Prevention Program (DPP)'da yaşam tarzı değişikliklerinin (diyet ve günde 30 dk, haftada 5 gün egzersiz) BGT'li bireylerde tip 2 DM gelişimini kontrol grubuna göre %58 oranında önlediği veya geciktirdiği gösterilmiştir. Bu etkiler yaş, cinsiyet ve etnik gruplardan bağımsız olarak görülmüştür. Aynı çalışmada metformin plaseboya göre %31 oranında diyabeti önlemiş veya
14
geciktirmiştir. Çalışmada üç yıl boyunca yaşam stili değişiklikleri yapılan grup, vücut ağırlıklarının %5-7'sini kaybetmişlerdir (36, 37). Fin ve Çin toplumlarında yapılan çalışmalarda da benzer sonuçlar elde edilmiştir (38).
Sonuç olarak diyabet açısından aile öyküsü olan ve diyabet gelişme riski yüksek olan bireylerin normal vücut kitle indeksine sahip olmaları ve düzenli olarak fiziksel aktivite yapmaları tavsiye edilmektedir.
Tablo4. Asemptomatik erişkinlerde diyabet/prediyabet riski değerlendirme kriterleri (2) 1. Fazla kilolu (BKİ≥25 kg/m2
veya Asyalı Amerikanlarda BKİ≥23 kg/m2 ) ve ek olarak aşağıdaki risk faktörlerine sahip bireyler diyabet riski açısından mutlaka değerlendirilmelidir:
Fiziksel inaktivite
Birinci derece yakınlarında diyabet öyküsü
Etnik olarak yüksek risk taşıyanlar (örneğin Afrikalı Amerikan, Latin, yerli Amerikan, Asyalı Amerikan, Pasifik Adalılar)
Gestasyonel diyabet veya 4.1 kg'ın üstünde bebek doğurma öyküsü Hipertansiyon (≥140/90 mmHg)
HDL kolesterol < 35 mg/dl (0.90 mmol/L) ve/veya trigliserid> 250 mg/dl (2.82 mmol/L)
Polikistik over sendromu (PKOS) öyküsü
Eski testlerinde A1C ≥ %5.7, BGT veya BAG öyküsü
İnsülin rezistansı ile ilişkili diğer klinik durumlar (obezite, akantozis nigrikans vs) Kardiyovasküler hastalık öyküsü
2. Başta fazla kilolu ve obezler ( özellikle santral obezite) olmak üzere tüm hastalar için 45 yaşından sonra tarama testleri yapılmalıdır.
3. Eğer testler normalse 3 yılda bir tekrarlanmalıdır. Prediyabet saptanmışsa kontroller yılda bir yapılmalıdır.
Hem ülkemiz hem de dünyada sıklığı giderek artan, önemli bir sağlık sorunu haline gelen, adeta ''salgın'' olarak tanımlanan, kronik bir hastalık olan diyabetes mellitus için kişi semptomatik hale gelmeden çok önce kısaca prediyabetik evredeyken saptanmalıdır. Erken tanının konulup koruyucu önlem ve tedavilere erken başlanması bu hastalıkların ortaya çıkmasını önleyecek veya geciktirecektir.
Diyabet ve glukoz metabolizmasının diğer bozuklukları için ADA 2013 kriterleri ile uyum içinde olan ve Türkiye Endokrinoloji ve Metabolizma Derneği tarafından kullanılması önerilen güncel tanı kriterleri tablo 5’de özetlenmiştir.
15
Tablo 5. Diyabetes mellitus ve glukoz metabolizmasının diğer bozukluklarında tanı kriterleri (21)
Aşikar DM İzole BAG İzole BGT BAG+BGT Yüksek DM
Riski APG (≥8 saatlik açlık) ≥126 mg/dl 100-125 mg/dl <100 mg/dl 100-125 mg/dl - OGTT 2. saat plazma glukozu (75 gr glukoz) ≥200 mg/dl <140 mg/dl 140-199 mg/dl 140-199 mg/dl - Rastgele plazma glukozu ≥200 mg/dl + Diyabet semptomları - - - - A1C(*) ≥%6.5(≥48 mmol/mol) - - - ≥% 5.7- 6.4 (39-46 mmol/mol)
(*)Standardize metotlarla ölçülmelidir.
2.3. ADİPOZ DOKU VE ADİPOKİNLER
Yağ dokusu, adipositlerden oluşan bağ dokusunun özel bir tipidir. Yetişkinlerde ağırlıklı olarak beyaz yağ dokusu bulunurken termogenik etkili kahverengi yağ dokusu özellikle yenidoğanlarda mevcuttur. Yağ dokusu normal ağırlıkta yetişkin bir erkekte vücut ağırlığının % 15-20’sini, kadında ise vücut ağırlığının % 20-25’ini oluşturmaktadır.
Adipoz doku geleneksel olarak, içerdiği triaçilgliserollerin gerektiğinde enerji amacıyla kullanılmak üzere depolandığı bir doku olarak tariflenmektedir. Adipoz doku organizmadaki en büyük enerji deposudur ve adipositler lipogenez ve lipoliz oluşumu için gerekli tüm enzimleri içerirler (39). Adipoz dokudan salgılanan leptin ve diğer sitokinlerin (adiponektin, rezistin gibi) tanımlanmasından bu yana adipoz doku aktif bir endokrin organ olarak kabul edilmektedir (3, 40). Adipokin veya adipositokin olarak adlandırılan tüm bu moleküller otokrin, parakrin veya endokrin etkiyle farklı metabolik fonksiyonları kontrol ederler. Bu adipokinlerin bazılarının insülin direnci ile ilişkili olduğu gösterilmiştir. Başlıca iki mekanizma ile etkili olmaktadırlar: hedef dokularda insülin duyarlılığını değiştirerek veya adipoz dokuda proinflamatuar yolakları aktifleyerek (4, 41).
Pankreas beta hücre yetmezliği ve insülin direnci, tip 2 diyabet gelişimindeki anahtar noktalardır (42). Pankreas ve adipoz doku arasındaki ilişki yıllardır bilinmektedir. Adipokinler vücut ağırlığı, iştah ve enerji kullanımını düzenlemekle birlikte insülin duyarlılığını da etkilerler. Fizyolojik koşullarda artmış kan glukozuna yanıt olarak pankreas
16
beta hücrelerinden salgılanan insülin, adipositlerde insülin bağlayıcı reseptör yoluyla glukozun hücre içine alınarak triaçilgliserol sentez ve depolanmasına neden olur. Ancak serbest yağ asitleri ve bazı adipokinlerin üretiminin artması, iskelet kası ve karaciğerde insülin direncine yol açabilir. Dolaşımda yüksek miktarda bulunan serbest yağ asitleri iskelet kasında glukoz kullanımını ve beta hücre fonksiyonunu bozar ve karaciğer glukoz üretimini arttırır. Bu etkiler lipotoksisite olarak adlandırılır. Yağ dokusu kitlesinin artışı ile karakterize obezitede adipositlerden insülin duyarlılaştırıcı bir peptid olan adiponektin üretimi azalarak hepatik insülin direncine katkıda bulunur (14).
Adipoz dokudan salgılanan adipokinlerin büyük çoğunluğu peptid/protein yapıdadır. Obezitede adipoz doku kütlesinin artması adipokin sekresyonunun bozulmasına yol açar. Adipokinlerin adipo-insüler akstaki rolü dikkate alındığında obezite ve tip 2 diyabet gelişimi arasındaki bağlantı açıkça görülebilmektedir (şekil 1) (6).
Şekil 1.Adipoz doku ve pankreas β hücreleri arasındaki ''adipo-insüliner aks''. IGF1: insülin büyüme faktörü 1, NEFA: non-esterifiye yağ asidi, TNFα: tümör nekroz faktör α (6).
2.3.1. Adiponektin
Beyaz yağ dokusundan eksprese edilen ve vücutta insülin duyarlılığını arttıran bir adipokindir (3). Diğer adipokinlerin aksine insülin duyarlılığını arttırmak ve vasküler fonksiyonu
düzenlemek gibi yararlı etkilerinden dolayı antidiyabetik ve antiaterojenik bir molekül olarak bilinmektedir (6). Adipoz doku Pankreas β hücresi Pozitif regülasyon Negatif regülasyon
17 2.3.1.1. Adiponektin Molekül Yapısı
247 aminoasitten oluşan ve 30 kDa büyüklüğündeki adiponektin ilk defa 1995'te tanımlanmıştır. İlk bulunduğunda bir kompleman proteini olan C1q fraksiyonuna benzerliği ve molekül ağırlığından dolayı adipocytes complement protein 30 (ACRP30) olarak adlandırılmıştır. Başka araştırmacılar tarafından AdipoQ, adipose most abundant gene transcript 1 (apM1), gelatin binding protein 28 (GBP 28) gibi farklı isimler de verilmiştir. 1999'da genomik organizasyonu, içerdiği üç ekson ve 3q27 lokalizasyonunun tanımlanmasından sonra adiponektin olarak isimlendirilmiştir (43). Karboksi terminal globüler alan ve amino terminal kollajen alan içermektedir.
Başlıca adipoz dokudan daha az olarak da plasentadan salgılanan adiponektin, total plazma proteinin %0.01'ini oluşturur. Dolaşıma ilk olarak multimerik yapıda (trimerik-düşük molekül ağırlıklı, heksamerik-orta molekül ağırlıklı ve oligomerik-yüksek molekül ağırlıklı komponentler içerir) salgılanan adiponektin hedef dokuda proteolitik yıkımla globüler (trimerik) forma dönüşür ve etki gösterir (44).
2.3.1.2. Adiponektin Reseptörleri
Adiponektin reseptörleri (AdipoRs) üç formda eksprese edilir. AdipoR1 kas dokusunda, AdipoR2 ise karaciğerde, T-cadherin ise kalp, aort, karotis, iliak ve renal arterlerde daha yoğun eksprese edilir.AdipoR1 ve R2transmembran proteinlerdir. Adiponektinin AdipoR1'e afinitesi daha yüksektir.
T-cadherin ise transmembran veya sitoplazmik yapılar içermez, glikozilfosfatidilinozitol (GPI) sayesinde hücre membranına bağlanır. Bu reseptörün heksamerik ve yüksek molekül ağırlıklı (HMW) adiponektin formlarına affinitesi yüksek olmasına rağmen trimerik forma bağlanmaz (45).
Adiponektinhücre içindeki etkilerini AMP-activated kinase (AMPK), peroxisome proliferator activated receptor α (PPARα) ve p38 MAPK aracılığıyla gösterir (46).
2.3.1.3. Adiponektin Düzeyini Etkileyen Faktörler
Kadınlarda östrojen etkisiyle erkeklere göre daha yüksek seviyelerde bulunur. Bu durum kadınların erkeklere göre insülin etkisine neden daha hassas olduğunu açıklamaktadır (47, 48). Soya proteini, balık yağı, linoleik asit gibi gıdaların tüketimiyle plazma adiponektin
18
seviyelerinin yükseldiği görülmüştür. Bu gıdaların diyabet açısından koruyucu olduğu bilinmektedir (49-51). Karbonhidrattan zengin beslenme ise plazma adiponektin seviyesini düşürmektedir (52).
Obezitede izlenen düşük adiponektin düzeylerinin, adipoz dokuda artmış oksidatif strese bağlı sentez inhibisyonu ile ilişkili olduğunu gösteren çalışmalar mevcuttur (53).
2.3.1.4. Adiponektin Etki Mekanizması
Adiponektinin insülin duyarlılığını arttırıcı etkisi ilk defa 2001 yılında yapılan çalışmalarda gösterilmiştir. Obeziteye bağlı tip 2 diyabet ve metabolik sendrom geliştirilmiş olan fare modellerinde yüksek yağlı diyet ile beslenmede diğer adipokinlerin aksine plazma adiponektin seviyelerinin düştüğü gözlemlenmiştir. Hipertrofik adipositlerin daha az adiponektin salgıladığı gösterilmiştir. Adiponektin düzeyleri ile obezite arasında ters bağıntı bulunmuştur. Bu farelere adiponektin replasmanı yapıldığında insülin direnci ve hipertrigliseridemide düzelme görülmesi ile adiponektinin insülin duyarlılığını arttırıcı bir adipokin olduğu sonucuna varılmıştır (54). Diğer bir çalışmada normal ve tip 2 diyabetik farelerde plazma adiponektin seviyesinde akut yükselme sağlandığında hepatik glukoneogenez enzimlerinin inhibisyonu ve endojen glukoz üretiminin inhibisyonu ile bazal glukoz düzeyinin düştüğü gözlemlenmiştir (55).
İnsan çalışmalarında adiponektinin özellikle karaciğer ve iskelet kasında AMPK üzerinden insülin duyarlılığını arttırıcı etkisi gösterilmiştir. Ayrıca adiponektinin AMPK üzerinden yağ asidi yıkımını arttırdığı da gözlenmiştir (56). Kilo kaybının hem diyabetik hem de diyabetik olmayan olgularda plazma adiponektin konsantrasyonunu yükselttiği gösterilmiştir. Obezite ile ilişkili insülin direnci, tip 2 diyabet ve metabolik sendrom gibi durumlarda da adiponektin konsantrasyonlarının normalden düşük olduğu gösterilmiştir (3). Sonuç olarak adiponektinin glukoz metabolizmasını ve insülin duyarlılığını düzenlediği düşünülerek bir antidiyabetik hormon olabileceği öne sürülmüştür (57-60).
Yüksek adiponektin düzeylerinin beta hücre fonksiyon ve sağ kalımı üzerine koruyucu etkisi olduğu hücre kültürü çalışmalarında gösterilmiştir. Bu etkinin beta hücre apoptozunu engelleyerek mi yoksa proliferasyonunu arttırarak mı olduğu açık değildir. Elde edilen sonuçlar obezite ve tip 2 diyabetik hastalarda elde edilen düşük adiponektin düzeyleri ile uyumludur (6).
19
Adiponektinin kardiyovasküler hastalıklar ile ilişkisini gösteren çalışma sonuçları çelişkilidir. Bazı çalışmalarda adiponektinin antiaterojenik etkisi gösterilirken bazı çalışmalarda önemli bir ilişki bulunamamıştır. 2013 yılında diyabetik hastalarda adiponektinin kardiyovasküler hastalıklar üzerindeki etkilerini değerlendirmek için yapılan beş prospektif kohort ve bir vaka kontrollü çalışmanın dahil edildiği meta analizde herhangi bir ilişki saptanamamıştır (61).
Adiponektinin insülin direnci, metabolik sendrom ve aterosklerozla olan ilişkisini açıklamaya çalışan ''adiponektin hipotezi'' şekil 2'de özetlenmiştir. Adiponektin düzeylerindeki azalmanın insülin direnci, tip 2 diyabet ve metabolik hastalık gelişimindeki önemli nedensel rolü bu hipotezde vurgulanmaktadır.
2.3.1.5. Adiponektin ve Kemik Metabolizması İlişkisi
Temel olarak enerji metabolizması ve yağ dokusu ile ilişkili olan adiponektin reseptörünün osteoblastlarda da mevcut olduğunu gösteren çalışmalar bulunmaktadır. Bu çalışmaların sonuçları adiponektinin adipoz dokudan kemik dokuya bir sinyal iletmekte olduğunu düşündürmektedir. Luo ve arkadaşları yapmış oldukları çalışmada adiponektinin, c-jun N-terminal kinaz (JNK) yolağı üzerinden osteoblast proliferasyonunu, p38 mitogen-activated protein kinaz (MAPK) yolağı üzerinden osteoblast diferansiyasyonunu indüklediğini göstermişlerdir. Araştırıcılar adiponektin uyarısı ile alkalen fosfataz (ALP) aktivite artışı, osteokalsin ve tip 1 kollajen üretim artışı ve artmış matriks mineralizasyonu olduğunu rapor etmişlerdir. Bu çalışma osteoblastların adiponektinin direkt hedef hücresi olduğunu göstermesi açısından önemlidir (62).
2.3.1.6. AdiponektinÖlçüm Yöntemi
Adiponektin ölçümü için kullanılan ticari ELİSA ve RİA kitleri bulunmaktadır.
2.3.2. Leptin
Leptin, adipoz doku tarafından salgılanan ve santral sinir sistemi aracılığıyla iştah kontrolü, enerji homeostazisi, nöroendokrin ve immun fonksiyonlar, glukoz, lipid, kemik metabolizması gibi birçok fizyolojik sürecin düzenlenmesinde rol alan bir hormondur. Dolaşımdaki leptin seviyesi, vücut yağ kitlesi ve enerji durumu ile yakından ilişkilidir (7). Hipotalamik amenore ve lipodistrofi gibi konjenital leptin eksikliği durumlarında tedavi amaçlı kullanılmaktadır.
20
Obezlerde izlenen yüksek leptin seviyesine rağmen adeta bir leptin direnci söz konusudur. Bu nedenle obez hastalarda leptin tedavisi kullanılamamaktadır (63).
Şekil 2.İnsülin direnci, metabolik sendrom ve aterosklerozda adiponektin hipotezi (3).
2.3.2.1. Leptin Molekül Yapısı ve Reseptörleri
Başlıca beyaz adipoz dokudan daha az olarak da plasenta, meme dokusu, over, iskelet kası, mide, hipofiz bezi, lenfoid doku gibi farklı dokulardan salgılanan 167 aminoasitlik bir peptiddir. Etkisini santral sinir sistemindeki özgül reseptörlerine (LepR) bağlanarak gösterir (63). İnsanlarda beyin, beyin sapı ve periferik organlarda dört farklı LepR formu tanımlanmıştır. En önemlileri uzun ve kısa formudur.
Uzun LepR, hipotalamus ve diğer beyin bölgelerinde ağırlıklı olarak eksprese edilen formdur. Enerji homeostazisi ve nöroendokrin fonksiyonları düzenleyentemel reseptördür.
Kısa LepR, leptinin kan beyin bariyerindengeçerek hipotalamusa ulaşmasına aracılık eder.
Genetik faktör
Adiponektin gen polimorfizmi
Yaşam tarzı değişikliği
Yüksek yağlı diyet (obezite), sedanter yaşam tarzı
İnsülin direnci
Hiperlipidemi Tip 2 DM Hipertansiyon Hipoadiponektinemi
Ateroskleroz
21
Leptin, reseptörüne bağlandığında Janus kinase 2- signal transducer and activator of transcription 3 (JAK-STAT3) sinyal yolağını aktifler (64). Leptin sinyal kaskadının sonlanması ise suppressor of cytokine signaling 3 (SOCS3) indüksiyonu ile gerçekleşmektedir (7).
2.3.2.2. Leptin Düzeyini Etkileyen Faktörler
Leptin primer olarak adipoz doku ve vücut yağ kitlesi miktarı, sekonder olarak da gıda alımındaki değişikliklere göre salgılanmaktadır. Ayrıca obezite, insülin seviyesi, alkol alımı gibi faktörler de leptin salınımını uyarmaktadır (65).
Leptin salınımı sirkadyen ritm göstermektedir. Öğlen saatlerinde en düşük seviyede iken akşam saatlerinde en yüksek seviyelerine ulaşmaktadır. Leptinin pulsatil salınım paterni obez ve zayıf bireylerde benzer iken salınım amplitüdü obezlerde daha yüksektir (66).
Menapozdan sonra ciddi bir düşme eğilimine karşın kadınlarda leptin seviyeleri erkeklere göre her zaman daha yüksektir. Subkutan yağ dokusu, viseral yağ dokusuna göre daha fazla leptin salgılamaktadır. Bu durum kadınlardaki daha yüksek leptin seviyelerini açıklamaktadır. İnsülin, glukokortikoidler, katekolamin ve sitokinler de leptin seviyelerinin regülasyonunda görevlidir (67). Tablo 6'da kan leptin düzeylerini etkileyen faktörler özetlenmiştir.
Obez bireylerde adipoz dokuda leptin ekspresyonu artması sonucu dolaşımdaki leptin seviyesi yüksektir, ancak leptin direnci söz konusudur. Bu direncin mekanizması için olası hipotezler: hipotalamik ve santral sinir sistemindeki leptin sinyalizasyonunun bozulması, kan-beyin bariyerinden leptin transportunun azalması, hipotalamik inflamasyon veya endoplazmik retikulum stresi.
Obezlerde leptin direnci nedeniyle ekzojen leptin tedavisinin etkisi çok azdır ve obezite tedavisinde yer bulamamıştır (68).
2.3.2.3. Leptin Etki Mekanizması
Leptinin primer etkisi hipotalamus arkuat nukleus üzerinden gıda alımını (iştah) düzenlemesidir. Neuropeptide Y (NPY) ve agouti-related peptide (AgRP) etkisini azaltıp proopiomelanokortin (POMC) ve cocaine and amphetamine-related transcript (CART) etkisini arttırarak iştahı azaltmaktadır. Kronik pozitif enerji dengesinde adipoz doku ve adipoz dokudan leptin salınımı da artmaktadır. Leptin artışı iştahı azaltmakta, enerji kullanımını ve
22
lipid oksidasyonunu arttırmaktadır. Böylece kişinin daha fazla kilo alımı önlenmektedir (Şekil 3) (65).
Tablo 6. Dolaşımdaki leptin seviyesini etkileyen faktörler (69)
Arttıran faktörler Azaltan faktörler
Fazla enerji doposu (obezite)
Fazla yemek yeme
Glukoz
İnsülin
Östrojen
Proinflamatuar sitokinler (TNF-α, IL-6)
Düşük enerji deposu (zayıflık, lipodistrofi)
Açlık
Soğuk maruziyeti
Adrenerjik agonistler
Tiroid hormonu
Testosteron
Leptin tiroid, gonadal, kortizol ve büyüme hormonu aksı gibi çok sayıda hipotalamik- pitüiter-periferal (HPP) nöronedokrin aksın regülasyonunda da görev almaktadır.Hipotalamik yolaklar üzerinden üreme ve gelişimin düzenlenmesinde görevlidir. Konjenital veya edinsel leptin eksikliği olan bireylerde morbid obezite, hipotiroidi, gecikmiş puberte, amenore, hipogonadizm, infertilite izlenmektedir. Leptin ile serum kortizol, ACTH ve IGF1 seviyeleri arasında ters bağıntı bulunmaktadır. Leptin yerine koyma tedavisi ile hastalık bulgularında düzelme gözlemlenmektedir (65, 70).
Leptinin insülin sekresyonu üzerine iki yönlü etkisi olduğu gösterilmiştir. Düşük konsantrasyonlarında insülin salınımını inhibe edici, yüksek konsantrasyonlarında rölatif olarak stimüle edici etkisi bulunmaktadır. Günümüzde genel olarak leptinin in vivo ve in vitro olarak pankreas beta hücrelerinden insülin salınımının potent bir inhibitörü olduğu ve aynı zamanda pre-proinsülin gen ekspresyonunu azalttığı kabul edilmektedir (8).
Ayrıca leptin, adiponektine benzer şekilde pankreasta uncoupling protein 2 (UCP2) ekspresyonunu azaltarak beta hücrelerini apoptozdan korumaktadır (6).
23
Şekil 3. Leptinin iştah ve enerji tüketimi üzerindeki etkileri. PVN: paraventriküler nöron, ARC: arkuat nukleus, NTS: soliter trakt nukleusu, HPP aks: hipotalamus- pitüiter- periferik aks, AGRP: agouti-related peptide, NPY: neuropeptide Y, POMC: proopiomelanocortine, CART: cocaine and amphetamine related transcript (65).
2.3.2.4. Leptin ve Kemik Metabolizması İlişkisi
Osteoblast ve kondrositlerde leptin reseptör varlığı, kemik büyümesi ve metabolizmasında leptinin etkilerinin olduğunu desteklemektedir (71). Leptin iki farklı hipotalamik yolla kemik remodellingini düzenlemektedir (Şekil4).
Anti-osteogenik etki: Leptin osteoblastlardaki β2 adrenerjik reseptörleri uyarır. Bu sempatik sinyalizasyon ile bir osteoklast diferansiyasyon faktörü olan receptor activators of NF-kappa B ligand (RANKL) up-regülasyonu sağlanır. Sonuç olarak osteoklast diferansiyasyonu uyarılmış olur (72).
Osteogenik etki: Leptin, cocaine and amphetamine-regulated transcript (CART) salınımını arttırmaktadır. Artmış CART düzeyleri RANKL ekspresyonunu da azaltarak osteoklast diferansiyasyonunda inhibe eder. Dolayısıyla kemik rezorbsiyonu engellenmiş olur (73) .
HPP aksı: -Tiroid (TSH, T4)
-Gonadal (LH,östrojen, androjen) -Adrenal (ACTH, kortizol) -Büyüme hormonu (GH, IGF-1)
3. ventrikül NTS nöronları (beyin sapı):
Sempatik aktivite (enerji tüketimi) Gıda
alımı
Gıda alımı
24 2.3.2.5. Leptin Ölçüm Yöntemi
Leptin ölçümü için kullanılan ticari ELİSA ve RİA kitleri bulunmaktadır.
Şekil4. Leptinin osteoklast diferansiyasyonu üzerindeki bimodal etkisi.SNS: sempatik sinir sistemi, CART: cocaine and amphetamine related transcript, RANKL: receptor activators of NF-kappa B ligand (74).
2.4. KEMİK DOKU
Vücudumuzun iskelet sistemini oluşturan kemikler, hareket sistemine bir dayanıklılık kazandırdığı gibi, kalsiyum, magnezyum, fosfor, sodyum ve diğer iyonlar için bir depo görevi görürler. Kemik dokusu sürekli bir yenilenme içindedir. Kemik remodellingi olarak adlandırılan bu süreçte osteoklastlar tarafından mineralize kemik matriksin rezorpsiyonu sağlanırken osteoblastlar tarafından yeniden kemik formasyonu gerçekleştirilir.
Çocukluk ve adolesan dönemde daha etkin olan kemik remodellingi, hayat boyu devam eden bir süreçtir. Bu yıkım ve formasyon süreçleri büyük miktarda enerji gerektirmektedirler. Kemik remodellingi için yüksek enerji gerekliliği ve leptinin kemik remodellinginde düzenleyici rolünden yola çıkılarak kemik hücrelerinin endokrin bir mekanizmayla enerji metabolizması ile ilişkili olduğu öne sürülmüştür. Bu hipotez üzerinden yapılan çalışmalarda
CART Adiposit
Hipotalamus
