Serap Erdoðan1
1Uz.Dr., Gazi Üniversitesi Týp Fakültesi Psikiyatri Anabilim Dalý, Ankara
GÝRÝÞ
Panik bozukluðu (PB) kiþide kendiliðinden ve bek-lenmedik bir anda ortaya çýkan, þiddetli iç sýkýntýsý ile buna eþlik eden bedensel ve biliþsel belirtilerden oluþan ve ataklarla seyreden bir hastalýktýr. Panik ataðýný oluþturan belirtiler pek çok durumda ve hastalýkta görülebildiðinden, panik bozukluðu tanýsýnýn koyulabilmesi için bu ataklarýn kendiliðin-den ve bir anda ortaya çýkýyor olmasý ve yineleyici bir karakter sergilemesi önemlidir. Belirtilerin kýsa sürede en yoðun haline ulaþtýðý ve ardýndan genel-likle 10-15 dakika içinde azalarak kaybolduðu bilin-mektedir. Ancak bu yaþantýnýn yarattýðý tedirginlik ve ruhsal gerginlik hali çok daha uzun sürebilmek-te, kiþi sürekli olarak yeni bir atak yaþayabileceðine dair beklenti anksiyetesi içine girebilmektedir. Ataklar sýrasýnda yaþanan belirtiler kiþide “aklýný kaçýracaðý”, “kalp krizi geçireceði”, “kontrolünü kaybedeceði” gibi olumsuz düþünceler yaratabilir ve kiþi ataklardan ve sonuçlarýndan kaçýnabilmek için bazý davranýþ deðiþiklikleri geliþtirir. DSM-IV (Diagnostic and Statistical Manuel for Mental Disorders) sýnýflamasýnda panik bozukluðu ago-rafobi belirtilerinin eþlik edip etmemesine göre ayrýlmaktadýr. Genel olarak evden ayrýlmaktan, yalnýz kalmaktan ve yardým alýnamayacak bir ortamda bulunmaktan korkma anlamýna gelen ago-rafobide hastalar bu tür koþullarda panik ataðý yaþamaktan korkmaktadýrlar. ICD-10’da (Interna-tional Classification of Diseases) ise agorafobi panik bozukluðundan ayrý olarak fobik bozukluklar grubunda yer almaktadýr.
Etiyolojiyi belirlemeye yönelik çalýþmalarda psiko-dinamik ve biyolojik faktörler üzerinde durulmak-tadýr. Psikoanalitik çalýþmalarda anksiyete idden kaynaklanan dürtüler ve süperego arasýndaki çatýþ-malarla açýklanmaya çalýþýlmýþtýr. Yine erken geliþim dönemlerinde bakým verenle güvenli baðlanma geliþtiremeyen kiþilerde ileriki yaþamda anksiyete duyarlýlýðý geliþebildiði belirtilmektedir. Ataklar kendiliðinden ortaya çýkýyorsa da ayrýntýlý görüþmelerle genellikle hastalýðýn baþlangýcýndan önceki aylarda kiþiyi etkileyen önemli bir yaþam olayýnýn varlýðý tespit edilebilir.
Anksiyete bozukluklarýn nörobiyolojisini araþtýran çalýþmalarda genel olarak genetik etkenler, beyin iþlevlerini düzenleyen nörotransmitter sistemleri ve nöroanatomik oluþumlar üzerinde durulmaktadýr. Panik bozukluðu alanýnda yapýlan çeþitli hayvan deneyleri, genetik araþtýrmalar ve görüntüleme çalýþmalarýndan elde edilen sonuçlar aþaðýda özetlenmeye çalýþýlmýþtýr.
GENETÝK ÇALIÞMALAR
Panik bozukluðunda diðer anksiyete bozukluklarýn-da bozukluklarýn-da görülebildiði gibi ailesel kümelenme söz konusudur. Çeþitli çalýþmalarda farklý rakamlar verilmekle birlikte, hem genetik bir yatkýnlýðýn hem de benzer çevresel koþullara maruz kalmanýn panik bozukluðu olan bireylerin yakýnlarýnda hastalýðýn görülme riski ve ortaya çýkma oranlarýný saðlýklý kontrollere göre yükseltebildiði bilinmektedir. Birinci derece akrabalarda görülme oraný %10.7 ile
%20.5 arasýnda deðiþebilmekte, monozigot ikiz-lerde konkordans %40’lara ulaþabilmektedir (Gorwood ve ark. 1999, Weissman 2000). Mono-zigot ikizlerde oranlarýn çok yüksek olmamasý hastalýðýn sadece genetik etkenlerle belirlen-mediðini göstermektedir. Ailesel kalýtýmýn erken baþlangýçlý ve solunum belirtilerinin eþlik ettiði vakalarda daha fazla görüldüðü belirtilmektedir. Yeni ve alýþýlmadýk uyaranlara karþý korku duyma olarak tanýmlanabilen davranýþsal inhibisyon belir-tileri gösteren çocuklarýn ileriki yaþamlarýnda panik bozukluðu dahil hemen hemen tüm anksiyete bozukluklarýnýn ortaya çýkmasýna daha yatkýn olduklarý gösterilmiþtir (Biederman ve ark. 1990, Goldstein ve ark. 1997).
Genetik çalýþmalarda özellikle bazý kromozom lokuslarý üzerinde durulmaktadýr. 1, 2q, 3, 7, 9, 10q, 11p, 12q13, 15q ve 22. kromozomlar panik bozuk-luðunda çalýþýlmýþ kromozomlar arasýnda yer almaktadýr (Fyer 2006, Ise 2003, Hamilton 2002, Crowe 2001, Gelernter 2001, Smoller 2001, Kennedy 1999, Kvetnansky 2004). Kimi çalýþmalar-da cinsiyet farkýnýn dikkate alýnmasý gerektiði vur-gulanmaktadýr. Panik bozukluðunun etyolojisinde önemli role sahip olan nörotransmitter sistemleri de genetik çalýþmalarda sýkça ele alýnmaktadýr. Panik bozukluðu alanýnda çalýþýlan bazý nörotrans-mitter ve reseptör gen polimorfizmleri Tablo 1’de özetlenmiþtir (Unschuld 2007, Maron 2007, Hettema 2006, Lam 2005, Maron 2005, Domschke 2004, Hosing 2004, Olsson 2004, Rothe 2004, Woo 2004, Woo 2002).
PANÝK BOZUKLUÐUNUN NÖROANATOMÝSÝ Panik bozukluðunda görülebilen belirtilerin bazý durumlarda hayvanlarda da görülebilen korku duy-gusu, kaçýnma ve kaçma gibi davranýþlarla olan iliþkisinden yola çýkýlarak hastalýk belirtilerinin beyinde hangi bölge ve yolaklarla baðlantýlý olduðu açýklanmaya çalýþýlmýþtýr. Her ne kadar hayvanlar-daki belirtilerin insana ait bir hastalýðý birebir karþýlamasý mümkün olmasa da ortak bazý özellik-lerden yararlanýlmaktadýr. Öyle ki hem hayvanlar-da hem de insanlarhayvanlar-da hoþ olmayan bir uyaranýn nötr bir uyaranla birlikte verilmesi, bir süre sonra sadece nötr uyarana karþý da anksiyete belirti-lerinin ortaya çýkmasýný saðlamaktadýr. Koþullu
korku (conditioned fear) adý verilen bu durum anksiyete bozukluklarýnýn araþtýrýlmasýnda temel teþkil etmektedir. Ýlk olarak 1989’da Gorman ve ark. PB etiyolojisinde nöroanatomik hipotezi ortaya atmýþlardýr. Buna göre PB serotonerjik ve noradrenerjik yolaklarý içeren ve solunum kont-rolünün saðlandýðý beyin sapýndaki bozukluktan köken almakta, limbik sistem yapýlarýnýn uyarýl-masýyla beklenti anksiyetesi oluþmakta ve prekor-tikal aktivasyonla da fobik kaçýnma davranýþlarý ortaya çýkmaktadýr (Gorman ve ark. 2000).
Beyinde korku ile ilgili yanýtlardan sorumlu bölge amigdaladýr. Amigdala medial temporal lobda yer-leþim gösteren, ve on üç adet nukleus içeren bir oluþumdur. Özellikle bazal amigdala, lateral amigdala ve santral nukleusu korku ile ilgili olay-larda yer almaktadýr. Duyusal talamustan alýnan uyarýlar lateral amigdalaya, oradan da santral nuk-leusa iletilir ki bu kýsa devre/halka (short loop) olarak bilinir. Bazal amigdala lateral amigdala ve santral nukleus aradýnda baðlayýcý bir iþleve sahip-tir. Uzun devrede ise uyarýlar duyusal korteks, pre-frontal korteks ve insuladan lateral amigdalaya gelmektedir. Lateral amigdalanýn korku koþullan-masýnda bellek oluþumu ve plastisiteden sorumlu olduðu gösterilmiþtir. Bellek oluþumunda rol alan mekanizma LTP’dir (long term potentiation). LTP’de NMDA reseptörleri ve voltaj baðýmlý kalsiyum kanallarýnýn uyarýlmasý önem taþýdýðýndan bu reseptörlerin bloke edilmesinin korku yanýtýný engelleyebileceði düþünülmüþ ve bazý çalýþmalarda bu gösterilmiþtir (Garakani ve ark. 2006). Korku yaratan uyarýlar amigdalaya geldiðinde buradan beyin sapýna ve hipotalamusa uzanan çeþitli yollar aracýlýðýyla hormonal ve davranýþsal yanýtlarýn ortaya çýkmasý saðlanýr. Amigdaladan lokus seruleusa noradrenerjik, Raphe nukleusuna sero-tonerjik, ventral tegmental alana dopaminerjik pro-jeksiyonlar uzanmakta, santral nukleusunda yer alan nöronlarýn ürettiði kortikotropin salgýlatýcý faktör ile de hem bu nöronlar hem de hipotalamus-taki çeþitli bölgeler uyarýlmaktadýr (Gorman ve ark. 2000). Beyindeki “panik devresi”nde hipotala-musun anahtar bir rolü vardýr. Özellikle dorsome-dial hipotalamusun uyarýlmasý kalp atým hýzý, kan basýncý ve solunum hýzýnýn artmasýna, anksiyete duygusu ile birlikte kaçma davranýþýnýn geliþmesine neden olmaktadýr (Shekhar ve ark. 2006).
Hipotalamusun lateral çekirdeðinin uyarýlmasý sempatik deþarja, paraventriküler çekirdeðin uyarýlmasý ise adrenokortikoid salýnýmýnda artýþa yol açmaktadýr. Amigdaladan parabrakial çekir-deðe gelen uyarýlar solunum hýzýný arttýrarak buna baðlý belirtileri ortaya çýkarmakta, periakuaduktal gri alana gelenler ise fobik kaçýnmanýn hayvanlar-daki eþdeðeri olabilen dona kalma ve savunma davranýþlarýnýn oluþmasýný saðlamaktadýr (Gorman ve ark. 2000, Mezzasalma ve ark. 2004).
Periakuaduktal gri alan üzerine serotonerjik sis-temin baskýlayýcý etkisi olduðu belirtilmektedir. Spontan geliþen panik ataklarda dorsal Raphe çekirdeðinin baskýlayýcý etkisinin ortadan kalktýðý düþünülmektedir
Amigdalanýn beyin sapý ve duyusal talamustan doðrudan uyarýlar almasý tehlike yaratan durum-lara hýzlý bir þekilde yanýt verilebilmesini saðlamak-tadýr. Ancak bu yapýlarýn dýþýnda amigdala kortikal bölgelerle de baðlantýlar içermektedir ve duyusal Tablo 1. Panik bozukluðu hastalarýnda genetik çalýþma yapýlan bazý nörotransmitter sistemleri ve olasý iliþkiler
Nörotransmitter/ Gen Ýliþki Cinsiyet farklýlýðý Nörohormon
Serotonin (5-HT) 5-HTR2A(reseptör 2A) tek T allel sayýsý ile (-) nükleotid polimorfizmi belirti þiddeti
5-HTR2A(reseptör 2A) tek AT haplotipi ile düþük (-) nükleotid polimorfizmi PB riski
5-HT2A (reseptör 1A) Agorafobili vakalarla (-) promotor polimorfizmi
5-HTTLPR (transporter) L/L alleli ile yüksek PB riski (-)
TPH21tek nükleotid Eþ taný bulunmayan saf (+) kadýnlarda
polimorfizmi PB vakalarýyla
Katekolaminler COMT2158val Beyaz ýrkta yüksek PB riski (+) kadýnlarda
COMT 158met Sarý ýrkta yüksek PB riski (+) kadýnlarda COMT L/L alleli ile yüksek PB riski ?
ve tedaviye düþük yanýt
MAOA3promotor bölgesi Uzun allel genotipi ile (+) kadýnlarda
agorafobili vakalar arasýnda Dopamin DRD1 (reseptör D1) tek CAA haplotipi düþük
nükleotid polimorfizmi PB riski (-) GABA GAD41 tek nükleotid Anksiyete bozukluklarý ve
polimorfizmi major depresyonla olasý iliþki (-) Periferal benzodiyazepin Olasý PB riski (-) reseptörü
Adenozin ADORA2A (reseptör 2A) Batý toplumunda agorafobili (-) tek nukleotid polimorfizmi ya da agorafobisiz PB
Kolesistokinin (CCK) CCK-B reseptör gen tek Olasý PB riski (-) nukleotid polimorfizmi
Anjiyotensin ACE5I/D polimorfizmi ACE I alleli (+) erkeklerde
bilginin iþlenmesi ve deðerlendirilmesi bu yolla olmaktadýr. Kortikal süreçlerdeki bir bozukluk durumunda uyaranýn yanlýþ deðerlendirilmesi ve buna baðlý olarak da uygunsuz yanýtlarýn görülmesi mümkün olabilir. PB’de ortaya çýkan belirtilerin bir kýsmýnýn kortikal süreçlerle beyin sapý iþlevlerinin düzenlenmesindeki bir bozukluk sonucu amigda-lanýn aþýrý uyarýlmasý ile ortaya çýktýðý düþünülmek-tedir (Mezzasalma ve ark. 2004).
PROVOKASYON ÇALIÞMALARI
Bazý maddelerin panik bozukluðu olan hastalarda ataklarý baþlatýcý etkilere sahip olduðu bilinmekte-dir. Provokasyon çalýþmalarýnýn temelinde bu mad-delerle deneysel olarak panik ataklarýnýn oluþturul-masý yatmaktadýr. Panik oluþturucu bir madde ataðýn hem fiziksel hem emosyonel belirtilerini oluþturabilmeli, her uygulandýðýnda benzer sonuçlar verebilmeli, hastalarda saðlýklý kontrollere göre daha düþük dozlarda etki gösterebilmeli ve tedavide kullanýlan ajanlarla etkileri ortadan kaldýrýlabilmelidir.
Provokasyon ajanlarý iki grupta incelenebilir. Solunumsal panik oluþturucularýn herhangi bir nörotransmitter sistemi ile özgül olarak iliþkileri yoktur ve HPA eksenini etkilemezler (ör: sodyum (D, L) laktat, sodyum D-laktat, sodyum bikarbo-nat, karbondioksit). Uygulandýklarýnda nefes dar-lýðý ve boðuluyor olma duygusuna yol açarlar. Ýkin-ci grup provokasyon ajanlarý ise, solunumla iliþkili belirtilere neden olmazlarken, HPA ekseninin etkinliðinde artýþ yaratýrlar (örn. yohimbin, M-klo-rofenil piperazin, fenfluramin). HPA ekseni ile iliþkili anksiyete oluþturucularýn beklenti anksiyete-si ya da duruma baðlý panik ataklarýný incelemek için daha uygun modeller olduklarý düþünülmekte-dir (Topçuoðlu ve ark. 2005). Bazý panikojenlerinse etki mekanizmalarý tam olarak bilinmemekte ya da her iki grupta da yer alabilecekleri düþünülmekte-dir (doksapram, kafein, CCK).
Bilinen bazý panikojen maddelerin özellikler aþaðý-da özetlenmektedir.
Sodyum D, L ve D laktat
Provokasyon çalýþmalarýnda kullanýlan maddelerin baþýnda gelmektedir. Panik bozukluðu hastalarýnda sodyum laktat ile %65-85 arasýnda deðiþen
oranlar-da panik ataðý oluþtuðu belirtilmekte, öyküsünde panik ataðý olmayan kiþilerde ise atak yaratma oranýnýn oldukça düþük olduðu görülmektedir (Gorman ve ark. 2000, Cowley ve Arana 1990). Sodyum laktatýn panik belirtilerini hangi mekaniz-malar üzerinden oluþturduðu pek çok çalýþmada incelenmiþtir fakat henüz kesinlik kazanan bir açýk-lama yoktur. Laktatýn kan beyin bariyerini geçen bir madde olduðu bilinmektedir. Beyinde laktatýn karbondioksite dönüþtüðü, bu þekilde oluþan hiperkapnik ortamýn kemoreseptörleri uyararak panik ataðýný baþlattýðý düþünülmektedir. Bununla birlikte sodyum D laktatýn karbondioksite metabo-lize olmamasý, bu açýklamayý da yetersiz býrakmak-tadýr. Hipotalamus-hipfiz-adrenal (HPA) ekseni üzerinde de durulmuþ ancak etkileþim belirlene-memiþtir (Topçuoðlu ve ark. 2005). Beyinde sub-fornikal organýn da sodyum laktatýn panik ataðý oluþturucu etkilerine aracýlýk ettiði düþünülmekte-dir. Bu bölge anjiyotensin II içermekte ve hipotala-musa yaygýn projeksiyonlar göndermektedir (Shekhar ve ark. 2006).
Sodyum bikarbonat da bir diðer panikojen madde olarak ele alýnmaktadýr. Sodyum laktatýn PB hasta-larýnda, metabolizmasý sonucu oluþan bikarbonat üzerinden etki ettiði düþünülmüþ ancak sodyum laktatýn bikorbonata göre daha potent bir paniko-jen olduðu sonucuna varýlmýþtýr (Gorman ve ark. 2000).
Karbondioksit
Panik ataklarý sýrasýnda kalp ve solunum hýzýnda artýþ gözlenmesi karbondioksitle (CO2) ilgili çalýþ-malara hýz kazandýrmýþtýr. PB bulunan bireylerin CO2 düzeyindeki deðiþimlere karþý saðlýklý bireylere göre daha duyarlý olduðu düþünülmekte-dir. Donald Klein’ýn öne sürdüðü yanlýþ boðulma alarmý görüþüne göre PB hastalarýnda santral kemoreseptörlerin artmýþ duyarlýlýðý nedeniyle CO2’in fazla yükselmediði durumlarda bile bu alarm devreye girebilmekte ve hastalar hiperventi-lasyonla CO2düzeylerini düþürmeye çalýþmaktadýr (Yüksel 2002). Ancak hiperventilasyonla saðlanan hipokapni kan damarlarýnda daralmaya ve böyle-likle kan akýmýnda azalmaya neden olmakta, bunun sonucunda da nöronlarda anaerobik glikoliz kul-lanýlarak laktat oluþturulmaktadýr. Bu da
belirti-lerin daha da artmasýna neden olarak kýsýr döngü yaratabilmektedir. Yine hipokapninin neden olduðu baþ dönmesi, mide bulantýsý, titreme gibi belirtiler de kiþinin kötü bir þey yaþadýðýna dair yan-lýþ inancýný pekiþtirmekte ve belirtileri þid-detlendirmektedir. Bununla birlikte beyin santral korku devresinin kemoreseptör duyarlýlýðýndan daha önemli bir rolü olduðunu ve CO2ile geliþen panik belirtilerinin genel bir korku yanýtýndan daha geniþ anlamda, amigdaladaki nöral korku devrelerini de içerdiðini öne süren araþtýrmacýlar da vardýr (Gorman ve ark. 2001).
Coryell ve ark. (2006) yaptýklarý bir çalýþmada sadece PB hastalarýnýn deðil, birinci derece akra-balarýnda PB bulunan bireylerin de CO2 inhalas-yonu sonrasý kontrol grubuna göre daha yüksek oranlarda anksiyete belirtileri geliþtirdiklerini göstermiþtir (Coryell ve ark. 2006). Ancak CO2 duyarlýlýðýnýn PB geliþiminde ailesel bir risk faktörü olarak görülemeyeceði de belirtilmektedir (Pine ve ark. 2005).
Doksapram
Doksapram hem PB hastalarýnda panik ataðýný tetikleyebilen, minimal santral sinir sistemi etkile-rine sahip bir maddedir. Saðlýklý kontrollerle ve PB hastalarýyla yapýlan bir karþýlaþtýrma çalýþmasýnda doksapram her iki grupta da prolaktin ve kortizol düzeylerinde benzer seviyelerde artýþa neden olmuþ ancak sadece PB hastalarýnda panik ataðý gözlen-miþtir (Gutman ve ark. 2005). Hiperventilasyona neden olan doksapramýn hayvan modellerinde amigdalada özellikle de santral nukleustaki nöron-larda aktivasyona yol açtýðý gösterilmiþtir (Sullivan ve ark. 2003).
M-klorofenil piperazin ve fenfluramin
M-klorofenil piperazin (mCPP) ve fenfluramin serotonerjik sistem üzerinden etki eden ve bu sis-temin anksiyete bozukluklarýndaki yerine iþaret etmektedir. mCPP 5-HT1 ve 5-HT2 reseptör ago-nisti etkili bir madde olup anksiyete bozukluðu bulunana hastalarda panik ataklarýna neden ola-bilmektedir. Van Veen ve ark.’nýn (2007) yaptýðý bir çalýþmada 0.1 mg/kg mCPP’nin hýzlý intravenöz uygulamasýnýn ardýndan PB hastalarýnda %85, sosyal anksiyete bozukluðu hastalarýnda %14
oran-larýnda panik ataklarý izlenirken saðlýklý kont-rollerde anksiyete belirtisi geliþmemiþtir. Fenfluramin ise serotonin salgýlatýcý bir ajandýr. Mortimore ve ark.’nýn yaptýðý bir çalýþmada fenflu-ramin uygulanmasýnýn anksiyete belirtilerine yol açtýðý ancak %7 CO2 ardýndan verilen fenflu-raminin anksiyete belirtilerini azalttýðý, buradan da serotoninin patolojik anksiyetede iki yönlü bir role sahip olduðu sonucuna varýldýðý belirtilmektedir (Mortimore ve ark. 2000). Her iki maddenin de anksiyete oluþturmalarýnýn postsinaptik 5-HT reseptörlerindeki aþýrý duyarlýlaþma üzerinden olduðu düþünülmektedir (Kent ve ark. 2000). Yohimbin
Yohimbin noradrenerjik sistemde otoreseptör olarak iþ gören α2 reseptörlerinin antagonistidir. Bu reseptörlerin baskýlanmasý noradrenalin üzerindeki inhibisyonu kaldýrarak noradrenalin miktarýný arttýrýr. Bu da PB hastalarýnda daha fazla olmak üzere anksiyete belirtilerinin, kalp atým hýzý ve kortizol düzeylerinin artýþýna neden olmaktadýr (Yüksel 2002).
Kafein
Adenozin reseptör antagonizmasý etkisine sahip kafeinin anksiyete belirtileri ortaya çýkarmasýnda bu mekanizmanýn ve laktat düzeylerinde yarattýðý yükselmenin etkili olduðu düþünülmektedir. Adenozinin noradrenalin üzerindeki baskýlayýcý etkisinin kafeinle ortadan kaldýrýlmasý lokus seruleus aktivitesini arttýrmaktadýr. Ayrýca solu-numu uyarýcý etkisi ve kortizol salgýlanmasýný art-týrýcý etkileri de vardýr. 480 mg kafeinle yapýlan bir çalýþmada bu dozda PB hastalarýnýn %58.6’sýnda, panik ataklarý olan major depresyon hastalarýnýn %44.4’ünde, saðlýklý kontrollerin ise sadece %1’inde atak izlendiði belirtilmiþtir (Nardi ve ark. 2007).
Flumazenil
Benzodiazepin reseptör antagonisti olan flumaze-nilin PB hastalarýnda panik ataklarýný tetiklediði bilinmektedir. Normalde tek baþýna verildiðinde etkili olmadýðý, benzodiazepin varlýðýnda etki gös-terdiði düþünülen flumazenilin anksiyolitik ya da
anksiyojenik etki gösterebilmesi, endojen benzodi-azepin reseptörlerine ligand olarak baðlanma ya da çevresel strese baðlý olarak benzodiazepin resep-törlerinin aktivitesini deðiþtirme gibi mekaniz-malarla açýklanmaya çalýþýlmýþtýr. PB hastalarýnda-ki panikojen ethastalarýnda-kisinin GABA reseptörlerine olan ters agonistik etki ile gerçekleþtiði belirtilmiþtir (Nutt ve ark. 1990, Graeff ve ark. 2005).
NÖROTRANSMÝTTER SÝSTEMLERÝ Noradrenalin
Lokus seruleus beyinde noradrenalinden (NA) en zengin olan bölgedir. Hayvan deneylerinde lokus seruleusun hayvanýn çevresinden gelen yeni, bek-lenmedik ve aðrýlý olmayan bir uyaranla en aktif hale geldiði, hayvanýn uyarýlmamýþ durumda, sadece oturur ve sakin bir þekilde etrafýný izlerken ise en az aktif durumda olduðu gösterilmiþtir. Bu bölgenin deneysel uyarýmý anksiyeteye neden olmaktadýr. PB hastalarýnda NA metaboliti olan 3-metoksi-4-hidroksi fenilglikol (MHPG) düzey-lerinin saðlýklý kontrollere göre yüksek ya da farklý olmadýðýný gösteren çalýþmalar vardýr (Garvey ve ark. 1990). PB hastalarýnda presinaptik α2 otore-septörlerinde duyarlýlýk artýþý olduðu düþünülmek-tedir. α2 reseptör antagonisti bir madde olan yohimbin bu hasta grubunda panik ataklarýný tetik-lerken, agonist etkili klonidinin anksiyolitik etki gösterdiði bilinmektedir. Klonidin büyüme hor-monu salgýlanmasýný uyarýcý özeliðe sahiptir ancak bu özelliðin PB hastalarýnda çoðunlukla küntleþmiþ olduðu bildirilmektedir (Cameron ve ark. 2004). PB hastalarýnda tedavi öncesi ve altý aylýk klomipramin tedavisi sýrasýnda NA’le oluþan platelet agregasyonu, platelet α2 reseptör yoðun-luðu ve lemfosit β reseptör yoðunyoðun-luðunda saðlýklý kontrollere göre anormalliklerin izlendiði belir-tilmiþtir (Butler ve ark. 1992). Bu hasta grubunda istirahat halinde katekolamin düzeylerinin normale göre yüksek olduðu ve bu yüksekliðin β reseptör duyarlýlýðýnda azalmaya neden olduðu düþünülmektedir (Yüksel 2002).
Yapýlan çalýþmalarda PB hastalarýnda ataklarýn olmadýðý dönemlerde iskelet kasýndaki sempatik aktivitenin normal olduðu ancak bu hasta grubun-da ataklar sýrasýngrubun-da kalpte adrenalin salýnýmýnýn olduðu gösterilmiþtir (Wilkinson ve ark. 1998).
Ataklar sonucunda oluþan tekrarlayan kortizol yanýtýnýn noradrenalinin adrenaline dönüþümünü saðlayan feniletanolamin N-metiltransferaz (PNMT) enzimini indükleyebileceði düþünül-müþtür (Kvetnansky ve ark. 2004).
CO2 inhalasyonu ile ortaya çýkan anksiyete atak-larýnýn da noradrenerjik mekanizma ile karþýlýklý etkileþim içinde oluþtuðu düþünülmektedir. Lokus seruleustaki noradrenerjik nöronlarýn santral ve periferik kemoreseptörlerden iletiler aldýðý ve lokus seruleusun beyinde bir tür kemo-alarm siste-mi gibi bir görevi olduðu belirtilmektedir (Bailey ve ark. 2003). Laktat infüzyonu ve kafeinin oluþtur-duðu panik ataklarýnda da lokus seruleusta aktivite artýþýnýn rol aldýðý düþünülmektedir (Lingjaerde 1985, Sahun ve ark. 2006).
Serotonin
Serotonin (5-HT) içeren nöronlarýn büyük kýsmý Raphe nükleusunda yer almaktadýr. Beyin sapýný orta kýsmýnda yer alan bu oluþum aslýnda dokuz çekirdek içerir ve her birinden sinir sisteminin fark-lý bölgelerine uzanan yollar çýkar. Korteks, talamus, bazal gangliyonlar, amigdala, hipokampus, septum ve tegmentum serotonerjik nöronlarla inerve edilmektedir. Limbik sistem, serebellum ve spinal korda giden projeksiyonlar da mevcuttur. Serotonerjik sistemin anksiyete oluþumunda önem-li rolü olduðu biönem-linmektedir ancak farklý mekaniz-malar üzerinden etki etmektedir. Öyle ki sero-toninin hem anksiyolitik hem de anksiyojenik özel-likleri mevcuttur. Serotonindeki akut artýþ korku ve kaçma davranýþýný arttýrýr. 5-HT reseptör agonisti olan mCPP ve 5-HT salýnýmýný aktive eden fenflu-ramin, panikojen ajanlar olarak bilinmektedir. Bununla birlikte PB dahil olmak üzere genel olarak tüm anksiyete bozukluklarýnýn tedavisinde seçici serotonin gerialým inhibitörleri (SSGÝ) baþarýlý sonuçlar vermektedir. 5-HT1A parsiyel agonisti olan buspiron anksiyolitik etkili bir ilaçtýr ancak PB hastalarýnda tedavi edici rolü bulunmamaktadýr. Yine bir 5-HT1A agonisti olan ipsapironun akut uygulamasý ise panikojen etki göstermektedir. Bir SSGÝ olan paroksetin ve serotonin geri alýmýný art-týran bir ajan olan tianeptinin PB hastalarýndaki etkinliðini karþýlaþtýran bir çalýþmada ise her iki ilacýn da %35 CO2’e karþý olan duyarlýlýðý azalttýðý belirlenmiþtir (Schruers ve Griez 2004). Bu farklý
sonuçlardan yola çýkýlarak PB etyolojisinde 5-HT’nin rolüne iliþkin iki farklý hipotez öne sürülmüþtür: 5-HT fazlalýðý ya da aþýrý aktivitesi ile 5-HT miktarýnda yetersizlik ya da iþlev yetersizliði. Ýlkinde postsinaptik 5-HT reseptörlerindeki duyarlýlýk artýþýnýn da etkili olabileceði düþünülmektedir. SSGÝ antidepresanlarla tedavinin baþlangýç evrelerinde görülen anksiyete belirtilerini de içeren yan etkilerin geliþmesinden de bu mekanizmanýn sorumlu olabileceði düþünülmüþtür. 5-HT yetersizliði hipotezinde ise özellikle periakuaduktal gri alanda bu yetersizliðin panik ataklarýný kolaylaþtýrdýðý öne sürülmektedir. Yine 5-HT öncülü triptofan ve 5-HT salgýlatýcý fen-fluraminle anksiyete belirtilerinin yatýþabilmesi de eksiklik hipotezini destekler görünmektedir (Maron ve Shlik 2006).
Beynin en yaygýn projeksiyon sistemi olan seroto-nerjik sistem diðer nörotransmitter sistemleri ile de etkileþim içindedir. Lokus seruleustan uzanan noradrenerjik yolaklar serotonin nöronlarýndaki postsinaptik α1 reseptörlerine etkiyerek 5-HT salýnýmýný arttýrdýklarý gibi, presinaptik α2 hete-roreseptörleri üzerinden de 5-HT salýnýmýný azaltýrlar. Raphe nükleusundan lokus seruleusa giden yolaklar ise NA salýnýmýný azaltmaktadýr. Serotonerjik sistem glutamaterjik talamik ve kor-tikal yollarda da inhibisyon yapmaktadýr. Kontrol ettiði diðer maddeler arasýnda kortizol, prolaktin, renin, oksitosin, vazopressin ve GH sayýlabilir. Akut 5-hidroksitriptofan uygulamasýnýn ardýndan kortizol düzeyleri artmakla birlikte, uzun süreli SSGÝ kullanýmýnýn kortikotropin salgýlatýcý faktör miktarýný azalttýðý, bunun da anksiyolitik etkilerden sorumlu olduðu düþünülmektedir.
Dopamin
PB’nda dopaminerjik sistemin rolüne iliþkin kesin kanýtlar yoktur. Literatürdeki bir vaka bildiriminde dopamin agonisti bir madde olan pramipexol uygu-lamasýnýn ardýndan panik benzeri belirtilerin görüldüðü, bir baþka bildirimde ise dopamin anta-gonisti metaklopromid teadvisi baþladýktan kýsa bir süre sonra geliþen yaygýn anksiyete bozukluðu anlatýlmýþtýr (Alanso ve Jimenez 2007, Kluge ve ark. 2007). Hayvan deneylerinde dopamin D2 reseptör blokajýnýn koþullu korkunun sönmesini (extinction) kolaylaþtýrdýðý, bunu bellek üzerine
olan etkileri aracýlýðýyla yaptýðý öne sürülmekte, anksiyete bozukluklarýnýn tedavisinde dopamin antogonistlerin etkili olabileceði söylenmektedir (Ponnusamy 2005).
γγ-aminobutirik asit ve glutamat
γ-aminobutirik asit (GABA) beynin en yaygýn inhibitör nörotransmitteridir. Bu nedenle GABA iþlev bozukluðunun bir çok anksiyete bozukluðunda ortak mekanizmanýn bir parçasý olduðunu düþündürmektedir. GABA reseptörleri (GABA-A reseptörü) pek çok madde için baðlanma bölgeleri içermektedir. Anksiyolitik etkileri iyi bilinen ben-zodiazepinler de bu reseptörler üzerinden etki ederler. GABA varlýðýnda reseptöre baðlanan ben-zodiazepinler hücredeki klor kanallarýný açarak hücre membranýnýn uyarýlmasýný güçleþtirirler. Bu mekanizmanýn anksiyolitik etkiden sorumlu olduðu düþünülmektedir. Panik olgularýnda tüm beyinde benzodiazepin baðlanma bölgelerinde genel bir azalma izlenmekte, azalmanýn daha belirgin olarak sað orbitofrontal korteks ve sað insulada olduðu belirtilmektedir (Yüksel 2002). GABA-A reseptör-lerinin yaný sýra GABA-B reseptörreseptör-lerinin de anksiyete oluþumunda rolü olduðu belirtilmektedir. Sýçanlarda periakuaduktal gri alana GABA-B reseptör agonisti baklofen uygulanmasýnýn da ben-zodiazepinler gibi kaçma davranýþýný inhibe ettiði gösterilmiþtir (Bueno ve ark. 2005). Yapýsal olarak GABA’ya benzeyen bir antikonvülzan olan gabapentinin PB tedavisinde kullanýmýnýn olumlu sonuçlar verdiðini gösteren çalýþmalar da vardýr (Pande ve ark. 2000).
Sýçanlarda dorsomedial hipotalamusta (DMH) GABA sentezinin inhibisyonunun ardýndan intra-venöz olarak uygulanan sodyum laktatýn anksiyete belirtilerine yol açmasý üzerine oluþturulmuþ panik bozukluðu modelleri mevuttur (Shekhar ve ark. 2006). Glutamat eksitatör etkili bir nörotransmitter olup, panik belirtilerinin oluþmasýnda GABAerjik sistemle karþýlýklý bir iliþki içinde olduklarý düþünülmektedir. Bazal durumda DMH’taki nöronlarýn glutamaterjik uyarýlmýþlýðýnýn GABAerjik inhibisyonla dengelendiði bilinmekte-dir. GABA sentez inhibitörü bir madde olan L-allyglisin verilerek GABA miktarý azaltýldýðýnda glutamaterjik uyarý baskýn hale gelmekte ve
anksiyete belirtileri ortaya çýkmaktadýr. Presinaptik metabotropik glutamat otoreseptörlerinin aktive edilemesi ile glutamat miktarýnýn azaltýlmasý ise bu etkiyi tersine çevirebilmektedir. DMH’ta GABA sentez inhibisyonunun ardýndan verilen laktatla geliþtirilen panik modelinde glutamatýn NMDA reseptörlerinin rol aldýðý belirtilmektedir (Jhonson ve Shekhar 2006).
Kolesistokinin
Mide barsak sisteminden salgýlanan ve doygunluðu haber veren bir hormon olan kolesistokinin beyinde de nörotransmiter olarak iþ görür. Kolesistokininin G proteinleriyle çalýþan CCK-A ve CCK-B adý verilen reseptörleri vardýr, CCK-A daha çok çevre dokularda ve hipotalamusta bulunurken CCK-B korteks, amigdala, hipokampus ve nükleus akumbenste yoðun olarak bulunmaktadýr. Anksiyete bozukluklarýnda CCK-B reseptörlerinin aþýrý duyarlý olduðu bildirilmiþtir. CCK-B reseptör agonisti olan CCK-4 ve sentetik bir CCK-4 analoðu pentagastrin uygulanan PB hastalarýnda panik ataklarý izlendiði bilinmektedir. Yine PB hasta-larýnda saðlýklý kontrollere göre lemfosit CCK düzeylerinin daha düþük olduðu izlenmektedir (Kennedy ve ark. 1999). CCK-B reseptör antago-nisti olan L-365,260’ýn ise CCK-4 ve pentagastrin ile oluþturulan anksiyete ataklarýný engellediði belirtilmektedir. Bir diðer CCK-B antagonisti olan Cl-988’in ise anksiyolitik etkilerinin sýnýrlý olduðu düþünülmektedir (Topçuoðlu ve ark. 2005). CCK-B ile yapýlan çalýþmalarýn yaný sýra CCK-A’nýn da anksiyete oluþumundaki rolü üzerinde durul-maktadýr. CCK-A reseptörünün bulunmayýþýnýn sýçanlarda anksiyojen etkiye sahip olduðu göste-rilmiþtir. Bununla birlikte Ise ve ark.’nýn (2003) yaptýklarý bir çalýþmada CCK-A reseptör geninin Pst I polimorfik bölgesi saðlýklý kontroller ve PB hastalarý arasýnda karþýlaþtýrýlmýþ ve istatistiksel olarak anlamlý bir farklýlýk bulunmadýðý sonucuna varýlmýþtýr.
GÖRÜNTÜLEME ÇALIÞMALARI
Beyin görüntüleme çalýþmalar hastalýklarýn nöro-biyolojik temellerini aydýnlatmada önemli bir yere sahiptir. Bununla birlikte PB’nin doðasý nörogörüntüleme çalýþmalarýna bazý kýsýtlýlýklar
getirmektedir. Öyle ki, spontan ataklarý öngörerek çalýþma yapmak olanaklý olmadýðýndan, genellikle provokasyon ajanlarý ile oluþturulan anksiyete ataklarý sýrasýnda ya da ataksýz dönemlerde görün-tüleme alýnmaktadýr. Bu alanda yapýlan pek çok çalýþma mevcut olup, burada literatürdeki genel bulgularla uyumlu birkaç çalýþmadan bahsedilecek-tir.
SPECT (single photon emission computerised tomography) çalýþmalarý bölgesel kan akýmý deðiþiklilerini saptamakta kullanýlmaktadýr. Yapýlan bir çalýþmada PB hastalarýnda beynin tem-poral bölgelerindeki kan akýmýnda azalma olduðu ve bu azalmanýn belirtilerin þiddeti ile korele ola-bileceði belirtilmiþtir (Lee ve ark. 2006). Bir baþka SPECT çalýþmasýnda bilateral inferior frontal böl-gelerde perfüzyon azalmasý, sað medial ve superior frontal bölgelerde ise kanlanmada göreceli bir artýþ olduðu; parietal, superior temporal ve lateral tem-poral bölgelerde görülen asimetrini panik belirti-leri ile korelasyon gösterdiði bu korelasyonun özel-likle sað beyin aktivasyonu ile ilgili deðiþiközel-liklere dikkat çektiði vurgulanmýþtýr. Amigdala aktivas-yonu ve lokus seruleus hiperaktivasaktivas-yonunun inferi-or frontal bölgelerdeki kan akýmý azalmasýný açýk-layabileceði öne sürülmüþtür (Eren ve ark. 2003). PET (positron emission tomography) beyin meta-bolizma deðiþikliklerini göstermede önem taþýmak-tadýr. PET ile yapýlan bir çalýþmada PB hastalarýn-da orbitofrontal korteksteki kan akýmýnýn az olmasý ile doksaprama verilen anksiyete yanýtý arasýnda bir korelasyon olduðu belirtilmiþtir (Kent ve ark. 2005). Meyer ve ark.’nýn (2003) yaptýðý bir çalýþma-da ise PB hastalarýnçalýþma-da ataksýz dönemde kontrol grubuna göre sol posterior parietal-superior bölgede PET ile ölçülen kan akýmý deðerleri düþük-lük gösterirken, D-fenfluramin ile oluþturulan atak sýrasýnda yine ayný bölgede hasta grubunda kontrol grubuna göre artmýþ bir kanlanma olduðu göste-rilmiþ, bu bölgenin anormal serotonin modülas-yonu ile ilgili olabileceði öne sürülmüþtür.
Beyin kanlanma oranlarýný belirten bir diðer yön-tem olan NIRS (Near-infrared reflection spec-troscopy) tekniðinin kullanýldýðý bir çalýþmada ölçülen oksihemoglobin oranlarýna göre PB hasta-larýnda olumsuz durumlarda sol frontal bölgede önemli miktarda aktivite azlýðýnýn oluþtuðu belir-lenmiþtir (Akiyoshi ve ark. 2003).
Çalýþma sonuçlarýna genel olarak bakýldýðýnda, PB’nin patofizyolojisinde rol aldýðý düþünülen amigdala, lokus seruleus, periakuaduktal gri alan, hipotalamus gibi bölgeler ve bunlarýn etkileþim içinde bulunduðu oluþumlarla ilgili veriler dikkati çekmektedir. Çalýþmalarda hastalarda özellikle frontal, temporo-limbik devrelerde iþlev bozukluðu bulunduðuna dair ortak verilere rastlanmaktadýr. Bu bozukluðun altýnda bu bölgelerin amigdala ve lokus seruleusla olan iliþkilerinin yatýyor
olabile-ceði, PB hastalarýndaki hiperventilasyon ile norad-renerjik sistemin ve perakuaduktal gri alanýn uyarýmý sonucu geliþen vazokonstrüksiyonun, kan-lanma azlýðýndan sorumlu olabileceði düþünülmek-tedir (Eren ve ark. 2003, Yüksel 2002).
Yazýþma adresi: Dr. Serap Erdoðan, Gazi Üniversitesi Týp Fakültesi Psikiyatri Anabilim Dalý, Ankara, mirage-ser@yahoo.com
KAYNAKLAR
Akiyoshi J, Hieda K, Aoki Y ve ark. (2003) Frontal brain hypoactivity as a biological substrate of anxiety in patients with panic disorders. Neuropsychobiology, 47(3):165-170.
Alanso-Navarro H, Jimenez-Jimenez FR (2007) Panic attack like episodes possibly associated with pramipexole therapy in Parkinson's disease. Eur J Neurol, 14(5):e1.
Bailey JE, Argyropoulos SV, Lightman SL ve ark. (2003) Does the brain noradrenaline network mediate the effects of the CO2 challenge? J Psychopharmacol, 17(3): 252-259.
Biederman J, Rosenbaum JF, Hirshfeld DR ve ark. (1990) Psychiatric correlates of behavioral inhibition in young children of parents with and without psychiatric disorders. Arch Gen Psychiatry, 47: 21-26.
Bueno CH, Zangrossi H Jr, Nogueira RL ve ark. (2005) Panicolytic-like effect induced by the stimulation of GABAA and GABAB receptors in the dorsal periaqueductal grey of rats. Eur J Pharmacol, 516(3): 239-246.
Butler J, O'Halloran A, Leonard BE (1992) The Galway Study of Panic Disorder. II: Changes in some peripheral markers of noradrenergic and serotonergic function in DSM III-R panic disorder. J Affect Dis, 26(2):89-99.
Cameron OG, Abelson JL ve Young EA (2004) Anxious and depressive disorders and their comorbidity: effect on central nervous system noradrenergic function. Biol Psychiatry, 56(11): 875-83.
Coryell W, Pine D, Fyer A ve ark. (2006) Anxiety responses to CO2 inhalation in subjects at high-risk for panic disorder. J Affect Dis, 92(1): 63-70.
Cowley DS, Arana GW (1990) The diagnostic utility of lactate sensitivity in panic disorder. Arch Gen Psychiatry, 47(3): 277-284.
Crowe RR, Goedken R, Samuelson S ve ark. (2001) Genomewide survey of panic disorder. Am J Med Genet, 105(1): 105-109.
Deakin JFW, Graeff FG (1991) 5-HT and mechanisms of defence. J Psychopharmacol; 5: 305-315.
Domschke K, Deckert J, O'donovan MC ve ark. (2007) Meta-analysis of COMT val158met in panic disorder: Ethnic hetero-genity and gender specificity. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet, Mar 13.
Fyer AJ, Hamilton SP, Durner M ve ark. (2006). A third-pass genome scan in panic disorder: evidence for multiple suscepti-bility loci. Biol Psychiatry, 60(4): 388-401.
Eren I, Tükel R, Polat A ve ark. (2003) Evaluation of regional cerebral blood flow changes in panic disorder with Tc99m-HMPAO SPECT. Psychiatry Res., 30;123(2): 135-143.
Garakani A, Mathew SJ, Charney DS (2006) Neurobiology of anxiety disorders and implications for treatment. Mt Sinai J Med, 73(7): 941-949.
Garvey M, Noyes R, Cook B (1990) Comparison of panic disor-dered patients with high versus low MHPG. J Affect Dis, 20: 7–12.
Gelernter J, Bonvicini K, Page G ve ark. (2001) Linkage genome scan for loci predisposing to panic disorder or agoraphobia. Am J Med Genet, 105(6): 548-557.
Goldstein RB, Wickramarathe P, Horwath E ve ark. (1997) Familial aggregation and phenomenology of eatly onset panic disorder. Arch Gen Psychiatry, 54: 271-278.
Gorman J M, Kent J, Martinez J ve ark. (2001) Physiological changes during carbon dioxide inhalation in patients with panic disorder, major depression and premenstrual dysphoric disor-der. Arch Gen Psychiatry, 58: 125–131.
Gorman J M, Kent J, Sullivan GM (2000) Neuroanatomical Hypothesis of Panic Disorder, Revised. Am J Psychiatry, 157: 493–505.
Gorwood P, Feingold J, Ades J (1999) Genetic epidemiology and psychistry (I): scope and limitations of family studies. Case of panic disorder. Encephale, 25(1): 21-29.
Graeff FG, Leal CG, Ben CMD ve ark. (2005) Does the panic attack activate the hypothalamic-pituitary-adrenal axis? Annals of the Brazilian Academy of Sciences, 77(3): 477-491.
Gutman DA, Coplan J, Papp L ve ark. (2005) Doxapram-induced panic attacks and cortisol elevation. Psychiatry Res, 133(2-3): 253-261.
Hamilton SP, Slager SL, Heiman GA ve ark. (2002) Evidence for a susceptibility locus for panic disorder near the catechol-O-methyltransferase gene on chromosome 22. Biol Psychiatry, 51(7): 591-601.
Hettema JM, An SS, Neale MC ve ark. (2006) Association between glutamic acid decarboxylase genes and anxiety
disor-ders, major depression, and neuroticism. Mol Psychiatry, 11(8): 752-762.
Hosing VG, Schirmacher A, Kuhlenbaumer G ve ark. (2004) Cholecystokinin and cholecystokinin-B-receptor gene polymor-phisms in panic disorder.J Neural Transm Suppl., 68: 147-56. Ise K, Akiyoshi J, Horinouchi Y ve ark. (2003) Association Between the CCK-A Receptor Gene and Panic Disorder. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet, 118(1):29-31.
Jhonson PL, Shekhar A (2006) Panic-prone state induced in rats with GABA dysfunction in the dorsomedial hypothalamus is mediated by NMDA receptors. J Neurosci , 26(26): 7093–7104. Kennedy JL, Bradwejn J, Koszycki D (1999) Investigation of cholecystokinin system genes in panic disorder. Mol Psychiatry, 4(3): 284-285.
Kent JM, Coplan JD, Mawlawi O ve ark. (2005) Prediction of panic response to a respiratory stimulant by reduced orbitofrontal cerebral blood flow in panic disorder. Am J Psychiatry, 162(7): 1379-1381.
Kent JM, Sullivan GM, Rauch SL (2000) The neurobiology of fear: relevance to panic disorder and posttraumatic stress disor-der. Psychiatr Ann, 30:733-742.
Kluge M, Schussler P, Steiger A (2007) Persistent generalized anxiety after brief exposure to the dopamine antagonist meto-clopramide. Psychiatry Clin Neurosci, 61(2): 193-195.
Kvetnansky R, Micutkova L, Rychkova N ve ark. (2004) Quantitative evaluation of catecholamine enzymes gene expres-sion in adrenal medulla and sympathetic ganglia of stressed rats. Ann NY Acad Sci, 1018: 356-369.
Lam P, Hong CJ, Tsai SJ (2005) Association study of A2a adeno-sine receptor genetic polymorphism in panic disorder. Neurosci Lett, 378(2): 98-101.
Lee YS, Hwang J, Kim SJ, ve ark. (2006) Decreased blood flow of temporal regions of the brain in subjects with panic disorder. J Psychiatr Res, 40(6): 528-534.
Lingjaerde O (1985) Lactate-induced panic attacks: possible involvement of serotonin reuptake stimulation. Acta Psychiatr Scand., 72(2): 206-208.
Maron E, Toru I, Must A ve ark. (2007) Association study of tryptophan hydroxylase 2 gene polymorphisms in panic disorder. Neurosci Lett, 411(3): 180-184.
Maron E, Shlik J (2006) Serotonin function in panic disorder: Important, but why? Neuropsychopharmacology, 31:1-11. Maron E, Nikopensius T, Koks S ve ark (2005) Association study of 90 candidate gene polymorphisms in panic disorder. Psychiatr Genet, 15(1): 17-24.
Maron E, Lang A, Tasa G ve ark. (2005) Associations between serotonin-related gene polymorphisms and panic disorder. Int J Neuropsychopharmacol, 8(2): 261-266.
Meyer JH, Swinson R, Kennedy SH ve ark. (2000) Increased left posterior parietal-temporal cortex activation after D-fenflu-ramine in women with panic disorder. Psychiatry Res, 15;(3): 133-143.
Mezzasalma MA, Valença MA ve ark. (2004) Neuroanatomy of panic disorder Rev Bras Pisquiatr, 26(3): 202-206.
Mortimore C, Anderson IM (2000) d-Fenfluramine in panic dis-order: a dual role for 5-hydroxytryptamine. Psychopharmaco-logy (Berl). 149(3): 251-258.
Nardi AE, Lopes FL, Valenca AM ve ark. (2007) Caffeine chal-lenge test in panic disorder and depression with panic attacks. Compr Psychiatry., 48(3): 257-263.
Nutt DJ, Glue P, Lawson C, Wilson S (1990) Flumazenil provo-cation of panic attacks: Evidence for altered benzodiazepine receptor sensitivity in panic disorder. Arch Gen Psychiatry, 47: 917-925.
Olsson M, Annerbrink K, Westberg L ve ark. (2004) Angiotensin-related genes in patients with panic disorder. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet, 127(1):81-84.
Pande AC, Pollack MH, Crockatt J ve ark. (2000) Placebo-cont-rolled study of gabapentin treatment of panic disorder. J Clin Psychopharmacol, 20(4):467-471.
Pine DS, Klein RG, Roberson-Nay R ve ark. (2005) Response to 5% carbon dioxide in children and adolescents: relationship to panic disorder in parents and anxiety disorders in subjects. Arch Gen Psychiatry, 62(1): 73-80.
Ponnusamy R, Nissim HA, Barad M (2005) Systemic blockade of D2-like dopamine receptors facilitates extinction of condi-tioned fear in mice. Learn Mem, 12(4):399-406.
Rothe C, Gutknecht L, Freitag C ve ark. (2004) Association of functional 1019C>G 5-HT1A receptor gene polymorphism with panic disorder with agoraphobia. Int J Neuropsychopharmacol., 7(2):189-192.
Sahun I, Gallego X, Gratacos M ve ark. (2006) Differential responses to anxiogenic drugs in a mouse model of panic disor-der as revealed by Fos immunocytochemistry in specific areas of the fear circuitry. Amino Acids, 20.
Schruers K, Griez E (2004) The effects of tianeptine or paroxe-tine on 35% CO2 provoked panic in panic disorder. J Psychopharmacol, 18(4): 553–558.
Shekhar A, Johnson PL, Sajdyk TJ ve ark. (2006) Angiotensin-II Is a Putative Neurotransmitter in Lactate-Induced Panic-Like Responses in Rats with Disruption of GABAergic Inhibition in the Dorsomedial Hypothalamus. J Neurosci, 26(36): 9205–9215. Smoller JW, Acierno JS Jr, Rosenbaum JF ve ark. (2001) Targeted genome screen of panic disorder and anxiety disorder proneness using homology to murine QTL regions. Am J Med Genet, 105(2):195-206.
Sullivan GM, Apergis J, Gorman JM ve ark. (2003) Rodent doxapram model of panic: behavioral effects and c-Fos immunoreactivity in the amygdala. Biol Psychiatry, 15;53(10):863-870.
Topçuoðlu V, Karabekiroðlu A, Yazgan Ç (2005) Panik bozuk-luðu provokasyon çalýþmalarý ve provokasyon ajanlarýnýn fark-lýlýklarý. Anadolu Psikiyatri Dergisi, 6:197-205.
Unschuld PG, Ising M, Erhardt A ve ark. (2007) Polymorphisms in the serotonin receptor gene HTR2A are associated with quantitative traits in panic disorder. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet, 144B(4): 424-429.
Van Veen JF, Van der Wee NJ, Fiselier J ve ark. (2007) Behavioural effects of rapid intravenous administration of
meta-chlorophenylpiperazine (m-CPP) in patients with generalized social anxiety disorder, panic disorder and healthy controls. Eur Neuropsychopharmacol,
Weissman MM (2000) Family genetic studies of panic disorder. Am J Psychiatry, 157: 493-505.
Wilkinson DJC, Thompson JM, Lambert GW ve ark. (1998) Sympathetic activity in patients with panic disorder at rest,
under laboratory mental stress, and during panic attacks. Arch Gen Psychiatry, 55: 511-520.
Woo JM, Yoon KS, Yu BH ve ark. (2004) Catechol O-methyl-transferase genetic polymorphism in panic disorder. Am J Psychiatry, 159(10): 1785-1787.
Yüksel N (2002) Panik bozukluðunun nörobiyolojisi. Klinik Psikiyatri Dergisi, 4(Ek 3):14-21.
![[Nermidil Erner Binark'ın "Şakir Paşa Köşkü-Ahmet Bey ve Şakirleri" adlı kitabının tanıtım haberi]](data:image/gif;base64,R0lGODlhAQABAIAAAP///wAAACH5BAEAAAAALAAAAAABAAEAAAICRAEAOw==)