T.C.
DÜZCE ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ
RUH SAĞLIĞI VE HASTALIKLARI ANABİLİM DALI
MAJOR DEPRESİF BOZUKLUĞU OLANLAR VE SAĞLIKLI
KARDEŞLERİNİN ÇOCUKLUK ÇAĞI TRAVMASI,
DEKSAMETAZON SUPRESYON VE TİROİT FONKSİYON
TESTLERİ İLE SAĞLIKLI KONTROLLERLE KARŞILAŞTIRILMASI
DR. ZEHRA BAŞAR KOCAGÖZ
TIPTA UZMANLIK TEZİ
T.C.
DÜZCE ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ
RUH SAĞLIĞI VE HASTALIKLARI ANABİLİM DALI
MAJOR DEPRESİF BOZUKLUĞU OLANLAR VE SAĞLIKLI
KARDEŞLERİNİN ÇOCUKLUK ÇAĞI TRAVMASI,
DEKSAMETAZON SUPRESYON VE TİROİT FONKSİYON
TESTLERİ İLE SAĞLIKLI KONTROLLERLE KARŞILAŞTIRILMASI
DR. ZEHRA BAŞAR KOCAGÖZ
TIPTA UZMANLIK TEZİ
PROF DR ADNAN ÖZÇETİN
Tez Danışmanı
I
TEŞEKKÜR
Uzmanlık eğitimim süresince destek ve tecrübelerini esirgemeyen değerli hocalarım Prof Dr Ahmet ATAOĞLU, Prof Dr Adnan ÖZÇETİN, Yard Doç Dr Celalettin İÇMELİ ; istatistik analiz konusunda desteğini esirgemeyen Doç Dr Şengül CANGÜR ve Çocuk ruh sağlığı ve Hastalıkları rotasyonumda destek veren Yard Doç Dr Çiğdem YEKTAŞ ve Yard Doç Dr Nihal YURTERİ ÇETİN’e
Tıp fakültesi eğitimimde psikiyatriyi sevmemi sağlayan ve uzak da olsak desteklerini esirgemeyen değerli hocam Prof Dr Tayfun TURAN’a,
Beraber çalıştığım ve benim için sadece iş arkadaşı olmayan, geniş ailemin üyeleri olan sevgili meslektaşlarım Uzm. Dr Safiye Bahar ÖLMEZ, Dr Neslihan YAZAR, Dr Merve ÇAVDAR TORAMAN, Dr Furkan GÖKÇE, Dr Ayşe GÖKÇE, Dr Serap YAMAN, Dr Enes SARIGEDİK, Dr Merve YAZICI, Dr Elif KAPLAN, Dr Nurdan KASAR ve Dr Meltem KÜÇÜKDAĞ’a,
Çalıştığımız sürece en önemli destekçilerimiz olan poliklinik sekreterlerimiz Burcu DURNA ve Betül ÇAKIR’a,
Veri toplama ve teknik desteği ile her zaman yanımda olan Hemşire Duygu AKSU ve diğer değerli hemşirelerimiz ve yardımcı sağlık personeline,
Veri girişinde yardımcım Tuğçe YILMAZ’a,
Yıllardır desteklerini hiç esirgemeyen babam Hayrettin BAŞAR, annem Nadiye BAŞAR, ablam ilk öğretmenim Keziban YILDIRIM ve abim Ramazan BAŞAR’a,
Tez dönemimde bedenen yanımda olamasa da ruhen hep yanımda hissettiğim en yakın dostum, sevgili eşim Özkan KOCAGÖZ’e,
II
Major Depresif Bozukluğu (MDB) Olanlar Ve Sağlıklı Kardeşlerinin
Çocukluk Çağı Travması, Deksametazon Supresyon Ve Tiroit Fonksiyon
Testleri İle Sağlıklı Kontrollerle Karşılaştırılması:
ÖZET:
Amaç: Araştırmanın amacı MDB tanılı hastaların, onların sağlıklı
kardeşlerinin ve kontrol grubunun çocuk çağı travması , sT3, sT4, TSH ve deksametazon supresyon testi ile değerlendirilmesi, çocukluk çağı travmasının ve depresyonun biyolojik etkileri, MDB hastası ve kardeşleri arasındaki psikopatolojiye neden olabilecek farklılıkların saptanmasını amaçlamaktadır.
Gereç ve Yöntem: Çalışmaya Aralık 2016 –Kasım 2017 tarihleri arasından
verilen ölçeği uygun bir biçimde anlayıp cevaplayabilecek, gönüllülük esasına uygun seçilecek şekilde birinci grup (GRUP 1) Düzce Üniversitesi Tıp Fakültesi Ruh Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalına başvuran poliklinik hastalarından klinik görüşme sonrası DSM-V tanı kriterlerine göre Major depresif bozukluk tanısı almış olanlar, ikinci grup (GRUP 2)birinci grup için seçtiğimiz hastaların sağlıklı ve aynı ortamda büyümüş yaşlarına yakın kardeş ve üçüncü grup (GRUP 3) sağlıklı kontrol grubu olmak üzere 3 grup dahil edildi. Katılımcılara Sosyo-demografik form, Beck Depresyon Ölçeği (BDÖ), Çocukluk Çağı Travmaları Ölçeği (CTQ-28), Eysenck Kişilik Envanteri (EKE) uygulandı. Katılımcılara 1 mg’lık deksametazon supresyon testi yapıldı ve bazal tiroit hormonlarına bakıldı.
Bulgular: Çalışmanın sonucuna göre BDÖ puanları açısından hasta grubu
BDÖ puanı kardeş ve kontrole göre anlamlı yüksekti (p<0,001). Ayrıca MDB’u olan hasta grubunda BDÖ puanları tüm CTQ alt tipleri ile ilişkili bulunmuştur. Hasta ve kardeş grubu sT4 değeri kontrol grubuna göre anlamlı düşük bulundu( p<0,001). Ayrıca kardeş grubunun kortizol değeri kontrol grubuna göre anlamlı düşük bulundu(p=0,028). Fiziksel ihmal bildiren hasta ve kardeş grubunda sT4 değeri kontrol grubuna göre anlamlı düşük bulundu(sırasıyla p<0,001; p=0,033). Fiziksel istismar bildiren hasta ve
III
kardeş grubunun sT3/sT4 oranı kontrol grubuna göre anlamlı yüksek bulundu(p=0,034). Katılımcılardan intihar girişiminde bulunanlarda anlamlı düşük sT4 ve düşük kortizol değeri elde edilmiştir.
Sonuç: Çalışmamızda çocukluk çağı travmasının biyolojik belirteçleri
etkilediği, literatürle de desteklenen çocukluk çağı travmasına uğrayanlarda sT4 ve kortizol değerinde düşüklük gözlendiği, depresyonun biyolojik belirtilere etkisinin daha az olduğunu bulduk. Uzun dönem travma ile HPA ve HPT aks değişiklikleri gözlemledik. Ayrıca intihar girişimiyle düşük sT4 ve düşük kortizolü ilişkili bulduk. Bulgularımıza göre uzun dönem travmanın depresyona göre daha çok nöroendokrin değişiklik yaptığını düşündürmüştür. Beraber travmaya uğrayan hasta ve kardeş grubunda benzer biyolojik değişiklikler bulduk.
Anahtar kelimeler: HPA(hipotalamo-pituiter-adrenal aks),
IV
The Comparison of Children who Diagnosed with Major Depressive Disorder, Their Healthy Siblings and Healthy Controls wıth Childhood Trauma, Thyroid Function and Dexamethasone Suppression Tests Background: The aim of the study is to evaluate patients with MDD, their
healthy siblings and control group with childhood trauma, fT3, fT4, TSH and dexamethasone suppression test. The biological effects of childhood trauma and depression were investigated. Unlike the siblings of the patients, we started to investigate the causes of psychopathology.
Material and Methods: The study was conducted between December 2016
and 2017. Three groups were included the study: Group 1 contains the patients had major depressive disorder diagnosis according to DSM-V diagnostic criteria who applied to Department of Psychiatry of Düzce University Faculty of Medicine and will be able to understand and answer the given scale appropriately (Group 1), healthy, close age and grew up in the same environment siblings of patients we selected for the first group (Group 2) and healthy control group (Group 3). Socio-demographic form, Beck Depression Inventory (BDI), Childhood Trauma Scale (CTQ-28), and Eysenck Personality Inventory (EPI) were applied to all participants. They also were tested for 1 mg dexamethasone suppression and baseline thyroid hormones were assessed.
Results: The BDI score of the patient group was significantly higher than
that of sibling and control (p<0,001). BDI scores were also associated with all CTQ subtypes in the MDD patient group. The fT4 values in the patient and sibling groups were significantly lower than the control group (p<0,001). In addition, the sibling group's cortisol level was significantly lower than the control group (p=0,028). Patient and sibling group reporting physical neglect were significantly lower fT4 value than the control group (p<0,001; p=0,033). The fT3/fT4 ratio of the patient and sibling group reporting physical abuse was significantly higher than the control group (p=0,034). Significant low fT4 and low cortisol levels were obtained in participants who attempted suicide.
Conclusion: In our study, we found that childhood trauma affects biological
V
the literature, but depression has less effect. Long-term trauma caused HPA and HPT axis changes. We also found low fT4 and low cortisol associated with suicide attempts. Our findings suggest that long-term traumas are more likely to cause neuroendocrine changes than depression. We found similar biological changes in the patient and sibling group who were traumatized together.
VI
İçindekiler
1.GİRİŞ ve AMAÇ: ... 1 1.1 GİRİŞ: ... 1 1.2. AMAÇ: ... 2 1.3 ÇALIŞMANIN HEDEFLERİ: ... 2 2.GENEL BİLGİLER: ... 3 2.1 TANIM VE TARİHÇE ... 3 2.1.1 Depresyon ... 3 2.1.2 Depresif Bozukluk ... 3 2.2 EPİDEMİYOLOJİ VE RİSK ETKENLERİ ... 6 2.2.1 YAŞ: ... 8 2.2.2 CİNSİYET: ... 8 2.2.3 MEDENİ DURUM ... 8 2.2.4 SOSYOEKONOMİK DÜZEY ... 92.2.5 GENETİK ETMENLER VE AİLE ÖYKÜSÜ ... 9
2.2.6 IRK VE ETNİK GRUPLAR ... 11
2.2.7 BEDENSEL HASTALIKLAR VE EK PSİKİYATRİK BOZUKLUKLAR ... 11
2.2.8 ERKEN DÖNEM ÇOCUKLUK YAŞANTILARI VE DEPRESYON ... 12
2.3 DEPRESYON VE PSİKOSOSYAL KURAMLAR... 18
2.3.1 PSİKANALİTİK KURAM ... 18
2.3.2 BAĞLANMA KURAMI ... 19
2.3.3 DAVRANIŞSAL KURAM ... 20
2.3.4 BİLİŞSEL DAVRANIŞÇI KURAM ... 20
2.4 DEPRESYONUN NÖROBİYOLOJİSİ ... 21 2.4.1 NÖROANOTOMİK GÖRÜŞLER... 21 2.4.2 MONOAMİNERJİK DEVRELER ... 22 2.4.3 DEPRESYONUN PSİKONÖROENDOKRİNOLOJİSİ ... 26 2.5 DEPRESYON KLİNİĞİ VE TANI ... 31 2.5.1 KLİNİK GÖRÜNÜM ... 31
VII
2.5.2 TANI ... 35
2.6 GELİŞİMSEL TRAVMANIN NÖROBİYOLOJİK ETKİLERİ ... 36
2.6.1 KORKU KOŞULLANMA DEVRESİ... 37
2.6.2 TRAVMA VE ANATOMİK BÖLGELER ... 38
2.6.3 TRAVMA VE HPA AKSI ... 39
2.6.4 TRAVMA VE OKSİTOSİN ... 41
2.6.5 TRAVMA , GLUTAMAT VE SEROTONİN ... 42
2.6.6 TRAVMA VE EPİGENETİK ETMENLER ... 42
3. GEREÇ VE YÖNTEM ... 43 3.1 Katılımcılar: ... 43 3.2 Kullanılan Ölçekler: ... 44 3.3 Labaratuvar Analizi: ... 45 3.4 İstatistik Değerlendirme: ... 45 4.BULGULAR ... 46
4.1 Grupların Sosyo-demografik Özelliklerinin İncelenmesi: ... 46
4.1.1 Hasta, kardeş ve kontrol grubunun sosyo-demografik özellikler açısından karşılaştırılması: ... 46
4.1.2 Tedavi altındaki ve tedavi almamış hasta grubunun kardeş ve kontrol grubuyla sosyo-demografik açıdan karşılaştırılması: ... 51
4.2.Grupların BDÖ Skorlarına göre Karşılaştırılması: ... 56
4.2.1 Hasta, Kardeş ve Kontrol gruplarının BDÖ Skorlarına göre incelenmesi: ... 56
4.2.2 Tedavisiz Hasta, Tedavi Altındaki Hasta, Kardeş ve Kontrol grubunun BDÖ skorlarına göre incelenmesi: ... 56
4.2.3 BDÖ puanı ≥ 30 olanlarda sT3, sT4, TSH ve Kortizol değerlerinin korelasyonu: ... 57
4.3 Grupların Çocukluk Çağı Travmasına göre Karşılaştırılması: ... 58
4.3.1 Hasta, Kardeş ve Kontrol gruplarının Çocukluk Çağı Travmasına göre Karşılaştırılması: ... 58
4.3.2 Tedavisiz Hasta, Tedavi Altındaki Hasta, Kardeş ve Kontrol gruplarının Çocukluk Çağı Travmasına göre Karşılaştırılması: ... 61
4.3.3 CTQ -28 toplam puanlarına göre travmaya uğramış katılımcıların anne ve baba eğitim yılı, kardeş sayısı ile karşılaştırılması: ... 64
4.4 Grupların Tiroit Fonksiyon Testleri( Serbest T3, Serbest T4, TSH) ve Deksametazon Supresyon Testine göre elde edilen kortizol değerine göre Karşılaştırılması: ... 64
VIII
4.4.1 Hasta, Kardeş ve Kontrol gruplarının Tiroit Fonksiyon Testleri( Serbest T3, Serbest T4, TSH) ve Deksametazon Supresyon Testine göre elde edilen kortizol değerine göre
Karşılaştırılması: ... 64
4.4.2 Tedavisiz Hasta, Tedavi Altındaki Hasta, Kardeş ve Kontrol gruplarının Tiroit Fonksiyon Testleri( Serbest T3, Serbest T4, TSH) ve Deksametazon Supresyon Testine göre Karşılaştırılması: ... 66
4.5 Gruplar ile Eysenck Kişilik Envanteri Puanlamalarının karşılaştırılması: ... 67
4.5.1 Hasta, Kardeş ve Kontrol gruplarının Eysenck Kişilik Envanteri Puanlamalarının karşılaştırılması: ... 67
4.5.2 Tedavisiz Hasta, Tedavi Altındaki Hasta, Kardeş ve Kontrol gruplarının Eysenck Kişilik Envanteri Puanlamalarının karşılaştırılması: ... 69
4.6 Katılımcıların CTQ-28 Ölçeği Puanları ile BDÖ Puanları korelasyonları: ... 70
4.7 Katılımcıların Eysenck Kişilik Envanteri ve BDÖ puanları ile korelasyonları: ... 72
4.8 Fiziksel ihmal alt grubuna göre diğer değişkenlerin karşılaştırılması: ... 73
4.8.1 Fiziksel ihmal ile BDÖ puanlarının karşılaştırılması: ... 73
4.8.2 Fiziksel ihmal ile psikotizm puanlarının karşılaştırılması: ... 74
4.8.3 Fiziksel ihmal ile dışa dönüklük puanlarının karşılaştırılması: ... 75
4.8.4 Fiziksel ihmal ile nörotizm puanlarının karşılaştırılması: ... 76
4.8.5 Fiziksel ihmal ile sT3, TSH ve deksametazon supresyon testi ile elde edilen kortizol değerlerinin karşılaştırılması: ... 77
4.8.6 Fiziksel ihmal ile sT4 değerlerinin karşılaştırılması: ... 78
4.9 Duygusal istismar alt grubuna göre diğer değişkenlerin karşılaştırılması: ... 79
4.9.1 Duygusal istismar ile BDÖ puanlarının karşılaştırılması: ... 79
4.9.2 Duygusal istismar ile sT3, sT4, TSH ve Kortizol değerlerinin karşılaştırılması: ... 80
4.9.3 Duygusal istismar ile psikotizm puanlarının karşılaştırılması: ... 81
4.9.4 Duygusal istismar ile dışa dönüklük puanlarının karşılaştırılması: ... 82
4.9.5 Duygusal istismar ile nörotizm puanlarının karşılaştırılması:... 82
4.10 Fiziksel istismar alt grubuna göre diğer değişkenlerin karşılaştırılması: ... 83
4.10.1 Fiziksel istismar ile sT3 değerlerinin karşılaştırılması: ... 83
4.10.2 Fiziksel istismar ile sT4 değerlerinin karşılaştırılması: ... 84
4.10.3 Fiziksel istismar ile TSH değerlerinin karşılaştırılması: ... 85
4.10.4 Fiziksel istismar ile Deksametazon supresyon tesi sonucu elde edilen kortizol değerlerinin karşılaştırılması: ... 86
4.10.5 Fiziksel istismar ile BDÖ puanlarının karşılaştırılması: ... 87
IX
4.10.7 Fiziksel istismar ile dışa dönüklük puanlarının karşılaştırılması: ... 88
4.10.8 Fiziksel istismar ile nörotizm puanlarının karşılaştırılması: ... 89
4.11 Cinsel istismar alt grubuna göre diğer değişkenlerin karşılaştırılması: ... 90
4.11.1 Cinsel istismar ile BDÖ puanlarının karşılaştırılması: ... 90
4.11.2 Cinsel istismar ile psikotizm, dışa dönüklük ve nörotizm puanlarının karşılaştırılması: ... 91
4.11.3 Cinsel istismar ile sT3, sT4 , TSH ve DST sonucu elde edilen Kortizol değerlerinin karşılaştırılması: ... 92
4.12 Duygusal ihmal alt grubuna göre diğer değişkenlerin karşılaştırılması: ... 93
4.12.1 Duygusal ihmal ile BDÖ puanlarının karşılaştırılması: ... 93
4.12.2 Duygusal ihmal ile psikotizm, dışa dönüklük ve nörotizm puanlarının karşılaştırılması: ... 94
4.12.3 Duygusal ihmal ile sT3, sT4 , TSH ve DST sonucu elde edilen Kortizol değerlerinin karşılaştırılması: ... 95
4.13 CTQ-28 toplam puanına göre diğer değişkenlerin karşılaştırılması: ... 96
4.13.1 CTQ-28 toplam puanına göre oluşan alt grupların BDÖ puanlarıyla karşılaştırılması: ... 96
4.13.2 CTQ-28 toplam puanına göre oluşan alt grupların psikotizm, dışa dönüklük ve nörotizm puanlarıyla karşılaştırılması: ... 97
4.13.3 CTQ-28 toplam puanına göre oluşan alt grupların sT3, sT4 , TSH ve DST ile elde edilen Kortizol değerleriyle karşılaştırılması: ... 98
4.14 Grupların kendi aralarında ve Çocukluk çağı travması alt ölçekleriyle sT3/sT4 oranına göre incelenmesi: ... 99
4.15 İntihar girişiminin diğer değişkenlerle karşılaştırılması:... 102
4.15.1 İntihar girişimi öyküsü ile sT3, sT4, TSH ve DST sonucu elde edilen kortizol değerlerinin karşılaştırılması: ... 102
4.15.2 İntihar girişimi öyküsü ile BDÖ, psikotizm, dışa dönüklük, nörotizm ve yalan puanlarının karşılaştırılması: ... 103
4.15.3 İntihar girişimi öyküsünün CTQ-28 alt puanlarıyla karşılaştırılması: ... 105
5. TARTIŞMA ... 107
5.1 Grupların Sosyo-demografik Özelliklerinin İncelenmesi: ... 107
5.2 Gruplar arasında CTQ-28 ölçeği puanları ile BDÖ puanlarının karşılaştırılması: ... 114
5.3 Grupların sT3, sT4, TSH ve Deksametazon Supresyon Testine göre Karşılaştırılması: ... 121
5.4 Gruplarda CTQ-28 puanları ile sT3,sT4,TSH ve deksametazon supresyon testi sonucu elde edilen kortizolün karşılaştırılması: ... 124
X
5.5 Hasta, kardeş ve kontrol gruplarının çocukluk çağı travması bildirimlerine göre
sT3/sT4 oranının incelenmesi: ... 127
5.6 Gruplarda CTQ-28 ölçeği puanları ile EKE alt ölçeklerinin incelenmesi: ... 128
5.7 Katılımcılarda İntihar Davranışının diğer Değişkenler ile incelenmesi: ... 130
6. ÇALIŞMANIN KISITLILIKLARI: ... 132
7. SONUÇ: ... 132
Kaynakça ... 134
EKLER: ... 148
XI
KISALTMALAR:
MDB: Majör Depresif Bozukluk BDÖ: Beck Depresyon Ölçeği
CTQ-28: Çocukluk Çağı Travma Ölçeği1 EKE: Eysenck Kişilik Envanteri
DST: Deksametazon Supresyon Testi HPA: hipotalamo-pituiter-adrenal aks HPT: hipotalamo-pituiter-tiroit aksı CRH: Corticotropin-releasing hormone AVP: Arginine-vasopressin
ACTH: Adreno kortikotropik hormon NMDA: N-Metil D-Aspartat
LTP: Long-term potentiation TRH: Tiroit releasing hormon TSH: Tiroit Simülan Hormon T3: Triiyodotironin
T4: Tiroksin
MPFK:Medial prefrontal korteks LC:Lokus Cereleus
BDNF: Brain-derived Neurotrophic Factor Ted.li: Tedavi altındakiler
XII
EKLER DİZİNİ:
EK 1. Klinik Araştırmalar İçin Etik Kurulu İzin Formu EK 2. Sosyo-demografik Form
EK 3. Beck Depresyon Ölçeği
Ek 4. Çocukluk Çağı Travması Ölçeği(CTQ-28) EK 5. Eysenck Kişilik Envanteri
1
1.GİRİŞ ve AMAÇ:
1.1 GİRİŞ:
Depresyon sık görülen bir hastalık olmasının yanında bakım ihtiyacına ve iş gücü kaybına neden olabilir. Depresyonun sosyal alanda oluşturduğu işlevsellik kaybı birçok fiziksel hastalıktan daha fazla olabilir. Ayrıca birçok bedensel hastalığı olanların ek depresif belirtilere neden olduğu bilinmektedir. Depresyon devletler açısından maliyeti yüksek bir hastalıktır. Depresyonun tarihçesine bakıldığında çok eski tarihlere dayandığı ve hala aydınlatılmayan birçok etkenin depresyona neden olduğu bilinmektedir (1).
Depresyon etiyolojisi uzun süren çalışmalarla araştırılmış. Nörokimyasal, nörohormonal değişiklikler; psikanalitik, psikodinamik, bilişsel yaklaşım; epigenetik araştırmalarla aydınlatma çalışmaları devam etmektedir. Depresyon psikonoroendokrinolojisinde yapılmış çalışmalarda hormonların birinci hedefinin beyin olması ve hormonların etkisi ile düşünce davranışların düzenlendiği düşünülmüştür. Endokrin sistem daha çok duygudurum bozukluklarına neden olmaktadır. Tedavi amacıyla hormon kullanımı gündeme gelmiştir. Ve depresyon ile ilişkisi açısından en çok HPA ve HPT aksları çalışmalara konu olmuştur (2).
HPA aksı hipotalamustan CRH(kortikotropin releasing hormon) salınımı ile hipofizden ACTH(adrenokortikotropik hormon) salınımı ve ACTH etkisi ile de adrenal korteksten glukokortikoid salınımı bu zinciri izler. Glukokortikoid vücutta bağışıklık, çoğalma, enflamasyon ve metabolizma için önemli bir hormondur. Ayrıca hipokampal nörogenez ve apopitozu yönetir. Depresyonda HPA aksı çalışmalarına bakıldığında genel olarak sabah idrar, plazma ve BOS kortizolünün arttığı, BOS CRH düzeyinde artış olduğu, intihar mağdurlarında frontal CRH reseptör bölgelerinde azalma olduğu saptanmış (2). Bu mekanizma depresyona yanıt olarak değerlendirilirken uzun dönem yaşanan travma HPA aksını farklı etkileyip hipokortizolizme neden olabilir(3,4).
2
HPT aksı ise hipotalamustan salınan TRH(Tirotropin salgılatıcı hormon) ön hipofizden TSH(tirotropin) salınımını sağlayarak tiroid bezinden T3 ve T4’ün salınımını sağlar. TRH serotonin ve dopaminden etkilenir. Serotonin TRH’yı inhibe eder. Dopamin ise TRH salınımını uyarırken, TSH salınımını inhibe eder. Depresyon hastaları ile yapılan çalışmalarda dolaşımdaki sT4’ün arttığı ve nokturnal TSH yanıtında azalma olduğu bulunmuştur (5-7). Literatürde yapılan bir çok çalışmada ise uzun dönem travmanın depresyonun aksine sT4 düzeyinde azalma, TSH düzeyinde artış ya da azalma yaptığını bildirmişlerdir (8-11). Çalışmamızda hem HPA hem HPT aksı benzer çocukluk çağı travmasını yaşamış kardeşlerle değerlendirilmiş ve sağlıklı kontrollerle karşılaştırılmıştır. Çalışmamıza benzer bir çalışmaya literatürde rastlayamadık.
1.2. AMAÇ:
Yapılan çalışmalar bakıldığında akut travma ve depresyon uzun dönem süren travmadan daha farklı nöroendokrin değişikliklere neden olabilmektedir. Bakıldığında nöroendokrin değişiklikleri de nörotransmitter değişiklikleri etkilemektedir. Bu kompleks yapının içinde aldığımız gruplarda MDB tanılı olanlar ve onların kardeşlerinde çocukluk çağı travmasının ve hasta grubunda beraberinde bulunan depresyonun biyolojiye etkisini belirlemeyi amaçladık.
1.3 ÇALIŞMANIN HEDEFLERİ:
Çalışmada depresyon hastalarındaki biyolojik değişikliklerle travmanın eklenmesiyle oluşan biyolojik değişiklikler karşılaştırılarak travma ve depresyonun biyolojik etkilerinin belirlenmesi ve literatüre katkı sağlamaktır.
3
2.GENEL BİLGİLER:
2.1 TANIM VE TARİHÇE
2.1.1 Depresyon
Depresyon terimi 16. yüzyıldan bu yana kullanıyor olup elem-keder duygularını içermektedir. Latince kökenli olup “depressus” kelimesinden gelmektedir (12).
2.1.2 Depresif Bozukluk
Depresif duygular ile depresif bozukluk arasında fark vardır. Depresif duygular insanı yaşantısında sıkıntı, üzüntü, hüzne sokan tepkiler olup yaşamda normal olarak kabul edilirler. Depresif bozukluk ise kişinin yaşantısını olumsuz etkiler ve işlevsellikte azalmaya neden olur (12).
Ruhsal yaşantımızda bilişsel ve duygusal süreçler ayrı kabul edilmezler. Emosyon (emotion) ve hissediş (feeling ) farklı anlamlara gelen kelimelerdir.. Emosyon (heyecan) , Latince emovere (e=dışarı movere=hareket) kelimesinden oluşur ve bireyi kaçma veya saldırma gibi bir eyleme iten, otonomik sistemin etki artışı bulgularının olduğu, bir uyarılmışlık hali olarak tanımlanır. Hissediş; genel bir uyarılmışlık hali olan heyecana verdiği anlam ya da addır (13). Ne kadar etkisiz gibi görünmelerine rağmen bilinçli ve bilinçdışı duygular duygusal tepkilere neden olur ve insanoğlu için sanat, mutluluk kaynağı olurlar. Çevremize uyum sağlamamızı sağlarlar (14).
Depresyon tarihi Eski Yunan tarihinin 2500 yıl öncesine kadar gitmektedir.Depresyon tarihine dair bulunan yazılardan bir tanesinde Kral Samuel’in annesi Hannah’ın çocuk sahibi olamadığı dönemlerde çökkün ruh durumunu anlatır.Hannah ilerleyen dönemlerde gebe kalmış ve doğum sonrasında büyüklük hezeyanlarını içeren bir tabloya bürünmüştür (15). Antik
4
çağlardan bir stuporlu depresyon örneği de Manisa’nın Sipil Dağı’nda yer alan Niobenin taş yüzü heykelidir.Mitolojiye göre, Kral Tantanius’un kızı Niobenin çok çocuğunun olması Tanrıça Leto’yu kıskandırır ve tanrıça çocuklarının öldürülerek Niobenin cezalandırılmasını ister. Çocuklarının ölümüyle büyük acı çeken Niobeyi daha fazla acı çekmemesi için Baştanrı Zeus taş haline getirir. Buna rağmen Niobenin göz yaşlarının devam ettiği söylenmiştir (16).
Tarih öncesi depresyon tedavisi ile ilgili “Nepenthes Villosa” adlı bir morfin türevinin ilk antidepresan olarak kullanıldığı , Homeros’un müzik ve katarsisi depresyon tedavisinde kullandığı bildirilmiştir. Ayrıca depresyon eski çağlarda tanrısal güçler ya da şeytana bağlanmıştır(15,17).
Mısır ve Sümer mitolojilerinden Kral Gılgamış örneği de bir duygudurum bozukluğu olarak değerlendirilmiş olup düşmanı Enkidu’nun ölümü sonrasında yemek yememeye, uyumamaya başlayan kral hiç kimseyle iletişim kurmayıp odasından çıkmamış. Dışarı çıktığında bile tek başına dağ tepe gezen kral son dönemlerinde düşmanını çağırıp ,kendine zarar vererek ağlamaya başladığı ve onun için ağıtlar yaktığı bildirilmiş (17).
Ruhsal bozuklukların sınıflandırılma ve adlandırılmaları MÖ (460-357) yıllarında Hipoktrat ile başlar.Hipokrat depresyonun doğada bulunan dört elementten birinin vücutta fazla olmasının çeşitli hastalıklara neden olduğunu savunmuştur. Depresyonu melankoli olarak tanımlamış ve melankoliyi barsak ve dalakta biriken kara safra ile ilişkilendirmiştir. Efesli Soranus ise melankolinin kara safra yerine kara öfkeden kaynaklandığını düşünmüş ve hastalarının tedavisinde lityum içeren kaynak sularını kullanmış. Galen ise M.S 131-200 yıllarında kara safranın göğüs kafesinin alt kısmında hipokondriak bölgede biriktiğini ve gaz ,geğirme gibi belirtiler oluşturduğunu belirtmiş (15,18,19).
Hipokrat ve Galenik düşünceler devam ederken Türk ve Arap dünyasında İbni Sina ve İshak İbni İbram gibi hekimler ruhsal hastalıkları daha ayrıntılandırmıştır. İbni Sina ruhsal hastalıkları 15 gruba ayırmış ve bunların vücuttaki bir çok maddenin dengesizliğinden kaynaklandığını öne sürmüş.
5
İbni Sina’nın bu tanımının şimdiki nörotransmitterleri karşıladığı düşünülmektedir (20,21).
On yedinci yüzyıl sonlarında anatomik diseksiyonlarla beraber humoral yaklaşımdan uzaklaşılıp kimyasal formulasyonların duygudurum bozuklukları etiyolojisinde yer aldığı görüşü yaygınlaşmıştır (18).
Depresyon ve duygudurum bozuklukları daha kapsamlı bir şekilde Kahlbaum ve Kraepelin tarafından tanımlanmış. Kahlbaum distimi ve siklotimiyi tanımlamışken Kraepelin ruh hastalıklarına iç kaynaklı ve dış kaynaklı olarak ek sınıflandırma getirmiştir (18-20).
On dokuzuncu yüzyılda Sigmund Freud ruhsal hastalıkların psikodinamisi üzerinde yoğunlaşıp , olumsuz yaşantıların depresyon oluşumunda etkili olduğunu aynı zamanda kimyasal ve fizyolojik etkilerinde etiyolojide varolduğunu savunmuştur (22).
Yirminci yüzyıla gelindiğinde ise depresyon bilişsel ,psikanalitik ve davranışsal yaklaşımlar ile açıklanmaya çalışmanın yanında monoamin hipotezleri ile aydınlatılmaya çalışılmıştır. Monoamin depolarını boşaltan kan basıncını düşürme etkisi olan rezerpin kullanımı sonrasında depresyon gelişmesi ile depresyon ve monoaminler ilişkisi kurulmuştur. Ayrıca 1981 yılında depresyon ve nöroendokrin ilişkisini açıklamak amacıyla çalışmalar yapılmş. Aşırı steroid salınımı ile baskılanan hipotalamus-hipofizer-adrenal aks (HPA) ile depresyon ilişkisi incelenmiştir (23,24).
Günümüzde ise duygudurum bozukluklarının etiyolojisini aydınlatma çalışmaları beyin görüntülemeleri, nörokimyalasal çalışmalarla beraber diğer biyolojik ve psikolojik çalışmalarla devam etmektedir. Depresyon alanında on altıncı yüzyıla kadar teolojik inanışlar yer almış, depresif belirtilerin şeytani güçlerden kaynaklandığı düşünülmüştür. Bilimsel ilk sınıflandırmalar Hipokrat ile başlamış ve melankoli kelimesini ilk olarak Hipokrat kulanmıştır. Rönesans döneminde anatomik diseksiyonlar ile ruhsal hastalıklara farklı bakış açıları kazandırılmıştır. On dokuzuncu yüzyılla beraber organik nedenler etiyolojisi açısından araştırılmaya başlanmış olup yirminci yüzyılda genetik çalışmalar depresyon alanına büyük katkı sağlamıştır (25).
6 2.2 EPİDEMİYOLOJİ VE RİSK ETKENLERİ
Psikiyatrik hastalıklarda 20. Yüzyılın yarısına kadar tedavi yöntemlerinin henüz gelişmemiş olması epidemiyolojik çalışmaları da etkilemiştir. Bu alandaki çalışmalar psikiyatri dışı hastalıklara göre daha geç başlamıştır (26). Günümüzde psikiyatrik sorunlar daha rahat açığa çıkarılabilir hale gelmiş , ayrıca daha da arttığı farkedilmektedir. Ruhsal hastalıklardan en sık depresyona rastlanılmaktadır. Hastaneye başvuruların dörtte üçünde müdahale edecek düzeyde ruhsal hastalığın varlığı olduğu saptanmıştır (27). Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ) yayınladığı en acil sağlık sorunları listesinde depresyonu dördüncü sıraya koymuştur. Depresyon tedavisindeki güçlükler ,kronikleşmesi ve intihar oranları açısından önemini giderek artırmaktadır (28).
Depresyon denildiğinde en fazla majör depresif bozukluk (MDB) akla gelmektedir. Diğer alt gruplarına ilgi daha azdır. Tıbbi hastalıkların bir çoğu teknoloji ile birlikte azalırken majör depresyon özellikle endüstrileşmiş toplumlarda git gide artış göstermektedir. MDB iş gücü kaybı, ekonomik kayba neden olmaktadır. Ayrıca en önemli komplikasyonlarından biri olan intihar Amerika’da ölün nedenlerinde 3. sırada yer almaktadır (29).
Depresyon yaygınlığı ülkeler arasında değişiklik göstermektedir (30).
Yapılan bir çalışmada farklı ülkelerdeki pratisyen hekimlerin aynı semptomları gösteren hastaları cinsiyete göre farklı farklı değerlendirip değişik tanılar koyduğu görülmüş ve ülkeler arasındaki depresyon yaygınlığının farklılığı sağlık sistemindeki farklılıklara bağlanmıştır (31).
Depresyon karşımıza büyük bir problem olarak çıkmaktadır fakat bazı toplumlarda depresyon bir hastalık olarak değerlendirilmemektedir. Ülkemiz de dahil tüm dünyada somatik belirtilerin ortaya çıkması ile hekime başvuru olmaktadır. Bu durum depresyon teşhisini zorlaştırmakta ve tedavi almamış birçok hastanın varlığı olduğunu düşündürmektedir. Depresyon yaygınlığını ölçmek bundan dolayı daha zorlaşmış ve epidemiyolojik çalışmalara ihtiyaç duyulmaktadır. Depresyonun epidemiyolojik çalışmaları ruh hastalıkları bakım ve tedavi planı yapılması, risk etkenleri ve etiyolojisi ile ilgili bilgiler de verir (29,30).
7
Depresyon epidemiyolojisinde en iyi bilinen iki çalışma Epidemiologic Catchment Area (ECA) ve National Comorbidity Survey (NCS) çalışmalarıdır. DSM-III kriterleri kullanılarak 9000 kişi ile yapılan ECA çalışmasına göre altı aylık depresyon yaygınlığı kadınlarda %4,1-4,6, erkeklerde %1,7-2,2 olarak bulunmuş. Prospektif olarak yapılan Zürih çalışmasında ise 20-30 yaşları arasındaki olguların 10 yıllık yaygınlığı majör depresyon için %14.4, kısa depresyon için %10,5 bulunmuştur. Yaşam boyu majör depresyon yaygınlığı ise %4,4-19,6 ‘dır (32).
2007 yılında New York ve California bölgelerinde 18-96 yaş arası 6694 kişi ile yapılan çalışmada 1 aylık majör depresyon yaygınlığı %5,2 bulunmuş ve obezite, kadın olma ve sigara durumu risk faktörü olarak gösterilmiş (33). Başka bir çalışmada DSM-IV tanı kriterlerine göre tanımlanan Major depresif epizodlar (MDE) 18 ülkeden alınan verilere göre analiz edilmiş. Sonuçları incelendiğinde yüksek gelirli olan 10 ülkede MDE’nin yaşam boyu ortalaması %14,6 ve 12 aylık yaygınlığı %5,5 iken diğer gelir düzeyi düşük 8 ülkede sırasıyla bu oranlar %11,1 ve %5,9 olarak bulunmuş. Aynı çalışmada yüksek gelirli ülkelerde genç olmak, orta ve düşük gelirli ülkelerde ileri yaş MDE ile ilişkili bulunmuş (34).
Depresyon sıklığını belirlemek için retrospektif çalışmalara ihtiyaç duyulduğu için sıklığını belirlemek zordur fakat ECA çalışmasında yıllık depresyon sıklığı %1,59 (kadınlar %1,89, erkekler %1,1) olarak bulunmuştur (23).
Depresyon etiyolojisini açıklamak için risk etkenlerini de gözden geçirmek ve birbiriyle ilişkilerini incelemek gerekir. Depresyon etiyolojik olarak genetik yatkınlığın çevreyle etkileşimi ve bu etkileşimin zamanı temelde ele alınarak incelenmiştir (35).
Bu yazıda risk etkenlerinden yaş, cinsiyet, medeni durum, sosyoekonomik düzey, stresli yaşam olayları, bedensel hastalıklar ve ek psikiyatrik bozukluklar, aile öyküsü, genetik etmenler, ırk ve etnik gruplar risk etkenleri olarak açıklanmaya çalışılacaktır.
8 2.2.1 YAŞ:
Depresyon orta yaş hastalığı olarak kabul edilir. 18-29 yaşlarında (%12.02), 30-44 yaşlarında (%14.03), 45-64 yaşlarında (%15.91) izlenir. 65 yaşında sonra ise %8.19 oranında görülür. MDB yaşlılarda daha sık olan bir hastalık değildir (36).
Tekrarlayıcı unipolar majör depresif bozukluğun ortalama yaşı 30-35 olarak bulunmuştur (23).
MDB için başlangıç yaşı çok önemlidir. Erken başlangıçlı MDB’de daha fazla intihar, işlevselliğin daha fazla düşmesi, yaşam kalitesinde azalma, daha fazla fiziksel hastalık ve daha fazla yeni epizodlar görülmektedir ve daha şiddetli seyretmektedir (12).
2.2.2 CİNSİYET:
MDB kadınlarda 2 kat daha sık görülmekle birlikte, distimi 2-3 ve mevsimsel affektif bozukluklar ise 3 kat daha fazla izlenir. 2007 yılında California’da 6694, 18-96 yaş arası olan kişi ile yapılan bir çalışmada MDB 1 aylık yaygınlığı %5,2 bulunmuştur. Kadınlarda epizod sayısı az olmasına rağmen somatik belirtilerin, ölümle sonuçlanmayan intihar girişimlerinin, hastalığı tetikleyen stres faktörlerinin, yeme ve anksiyete bozukluklarının daha sık olduğu saptanmıştır. Erkeklerde ise alkol ve madde kullanımı daha çok eşlik etmekteydi (12,33).
2.2.3 MEDENİ DURUM
MDB’nin en sık boşanmış, dul ve yakın ilişki kurmayan kişilerde görüldüğü saptanmıştır. Evlilik ve karşı cinsle olan ilişki sorunları duygu durum bozukluklarının seyri ve tedavisi açısından önem arz eder. İngiltere’de yapılan bir çalışmada ayrılmış ,boşanmış ve dul olanlarda depresif bozukluk
9
evli olanlara göre daha yüksek bulunmuş ve Sivas’ta yapılan bir çalışmada da aynı sonuçlar elde edilmiştir (23,30,37,38).
2.2.4 SOSYOEKONOMİK DÜZEY
1950 ve 1960’lı yıllarda yapılan çalışmalarda düşük sosyoekonomik düzeyde depresyon yaygınlığı daha fazla bulunmuştur (39). Sivas’ ta Doğan ve arkadaşlarının yaptığı çalışmaya göre ise düşük sosyoekonomik düzey, okur yazar olmayan ve ev kadınlarında depresyon oranının daha yüksek olduğu bulunmuş (30).
Çocukluk döneminden erişkinliğe kadar 27 yıllık bir izlem çalışmasında depresif belirtiler izlenmiş ve bu depresif belirtiler yaşlılık, kadın cinsiyet, ailenin düşük mesleki derecesi ve çocuklukta daha fazla negatif emosyonların bulunması ile ilişkilendirilmiştir (40).
2.2.5 GENETİK ETMENLER VE AİLE ÖYKÜSÜ
Gelişen teknoloji ile birlikte yapılan genetik çalışmalar hastalıkların daha iyi anlaşılması ve etiyolojilerinde aydınlanma sağlamıştır. Genetik alanında bağlantı analizi ile yapılan çalışmalarda en çok 1, 3, 4, 6, 8, 11, 12, 15 ve 18. kromozomlarda bulunan gen bölgeleri majör depresyonla ilişkili bulunmuştur (41). Holmans ve arkadaşları 15q25-26 i, Abkevich ve arkadaşları 12q22-12q23 bölgelerini majör depresyonla ilişkili olduğunu bulmuştur (42,43). Genetikte ilişki analizi çalışmaları ile ise genetik farklılıklarla ortaya çıkan hastalanma oranları, tedaviye yanıtı ve ilaçların ne tür yan etkiler çıkaracağı konularında birçok veri elde edilmiştir. Daha çok depresyon nörobiyolojisinde etkin rol oynayan serotonerjik, norepinefrinerjik ve dopamininerjik sistem ile ilişkili gen tabloları incelenmiştir. Serotonerjik sistemde serotonin taşıyıcı gen (SERT) ile ilgili çalışmalarda SERT gen polimorfizminin depresyona yatkınlığı artırdığı gösterilmiştir (44). Ayrıca 5HTTLPR s aleline sahip kişilerin paroksetin ,fluoksetin ve fluvoksamine azalmış yanıt gösterdiği, 5HTTLPR
10
SLC6A4 polimorfizminin ise antidepresanlara erken yanıtla ilişkili olabileceği bulunmuştur (45,46).
Depresyon etiyolojisinde yer alan negatif yaşamsal olayların depresyona neden olmasında genetik faktörler ve paylaşılan çevrenin etken olduğu düşünülmüştür. Depresyon hastalarında prospektif yapılan genetik çalışmalarda aynı olayların herkesi neden aynı düzeyde etkilemediği ve depresyon kliniği oluşturmadığı araştırılmış ve serotonin transporter (5HT T) geninin promotor bölgesindeki polimorfizmin stresli olaylarda başa çıkmayı kolaylaştırdığı bulunmuş (47).
Monoamin hipotezindeki diğer noradrenerjik ve dopaminerjik sistemle ilgili çalışmalar daha az olmakla birlikte dopaminerjik sistemle ilgili en tutarlı bulgular DRD4 ve DAT genlerinde gözlenen VNTR (variable number of tandem repeat) polimorfizmin depresyonla ilişkisi gösterilmiştir. Noradrenerjik sistemle ilgili çalışmalar norepinefrin taşıma geni (NET) üzerinde yapılmış olup tutarlı sonuçlar elde edilememiştir (48,49).
Son yıllarda ayrıca Brain Derived Neurotrophic Factor (BDNF) geni ile ilgili çalışmalar yapılmış. BDNF Val66Met polimorfizminin antidepresana yanıtla ilişkisi olabileceği düşünülmüş ve çalışma sonucunda val/met polimorfizmine sahip bireylerin val/val polimorfizmine sahip bireylere göre antidepresanlara daha iyi yanıt gösterdiği sonucu elde edilmiştir (50).
Depresyon alanında yapılan epigenetik çalışmalarda ise stresin DNA dizilimindeki bazı farklılıklara yol açtığı ve bu farklılıkların davranış değişiklikleri ile ortaya çıktığı ortaya konulmuş. Farelerle yapılan hayvan deneyinde az öpüp koklayan annelerin yavrularında 5’CpG her zaman metillenmiş, çok öpüp koklayan anne farelerin yavrularında ise metillenmenin az olduğu tespit edilmiştir (51). Epigenetik çalışmalara diğer bir örnek de Ernst ve arkadaşlarının yaptığı bir çalışmada depresyon nedeniyle intihar eden vakaların postmortem yapılan incelemelerinde prefrontal korteksteki astrosit hücrelerinde TrkB.T1 (truncated splice variant of tropomyosin-related kinase B) adlı metilasyonda görev alan molekülün azaldığını tespit etmişlerdir (52).
11
İkiz ve evlat edinme çalışmalarına göre birinci derece yakınlarında majör depresyon öyküsü varlığı depresyon riskini 2-4 kat arttırmaktadır. Ebeveyninin birinde majör depresyon öyküsü olanlarda ise %10-25 oranında risk artışı, daha erken yaşta hastalığa yakalanma ve tedaviye daha dirençli olma özellikleri mevcuttur (12).
Duygu durum bozukluğu açısından aile öyküsü önemli risk faktörlerindendir. Gershon ve arkadaşlarının yaptığı çalışmada aile öyküsü olanlarda duygu durum bozukluğu risk oranını % 5.1-17.5 olarak, Kupfer ve arkadaşlarının yaptığı çalışmada (1989) ise bipolar ve unipolar depresyonu olanların birinci derece yakınlarında bipolar ve unipolar depresyon görülme olasılığını sırasıyla %1.1 ve %20.7 olarak bildirmiştir (53,54).
2.2.6 IRK VE ETNİK GRUPLAR
Major depresyon sıklığı açısından ırklar arasında farklılık olmadığını söyleyenlarin yanında azınlık olan gruplarda daha fazla ve siyah ırkta daha az rastlandığını söyleyen araştırmalar da vardır.Bu farklılıkların daha çok sosyoekonomik ve sosyokültürel açıdan farklılıklara bağlı olduğu düşünülmüştür (12)
2.2.7 BEDENSEL HASTALIKLAR VE EK PSİKİYATRİK BOZUKLUKLAR
Fiziksel hastalıklar ve bu hastalıklar için kullanılan ilaçlar, streoid ve immün sistem metabolizmasında değişiklikler, düşük kendilik algısı, toplumda görevlerini yerine getirememe gibi faktörlerle depresyon oluşma riski arasında ilişki bulunmuştur (35). Ayrıca ruhsal hastalıklarla somatik belirtilerin sık bulunduğu tespit edilmiş ve psikiyatri kliniğinde yatan depresyon hastaları ile yapılan bir çalışmada komorbid en fazla Somatoform bozuklukların eşlik ettiği tespit edilmiştir (55).
12
2.2.8 ERKEN DÖNEM ÇOCUKLUK YAŞANTILARI VE DEPRESYON
Erken dönem çocukluk çağı travmaları depresyonla çoğu zaman alakalandırılmış olup bu sürecin anne karnından başladığı düşünülmektedir.Annenin maruz kaldığı stres, kullandığı ilaç (antidepresan vb), nöroendokrin değişiklikler gibi faktörlerin depresyon gelişimini etkilediği çeşitli araştırmalarda görülmüştür (12).
Doğum sonrasında ebeveyn ayrılıkları ve kaybı gibi durumlar da depresyon için risk oluşturmaktadır.Spitz özellikle bebeklik döneminin ikinci 6. Ayında anneden ayrılmanın depresyona neden olabileceğini iddia etmiştir (56).
Travmanın bizzat kendisi psikolojik ve davranışsal belirtilere yol açarken, erken yaşantıların da vücutta olumsuz biyolojik değişikliklere yol açtığı bildirilmiştir (57). Olumsuz çocukluk çağı yaşantılarının özellikle ilerki dönemlerde depresyon ve anksiyete bozukluklarına neden oldukları, ayrıca nöronal plastisite dönemlerinde nöroendokrin yanıt duyarlılığının geliştiği bildirilmiştir (58). 2000 kadın ile yapılan bir çalışmada çocukluk çağı travmalarının depresyon ve anksiyete ile ilişkili olduğu bildirilmiştir (59). Yapılan başka bir çalışmada olumsuz erken dönem çocukluk yaşantılarının major depresyon riskini 4 kat arttırdığı ve bu istismarın depresyon şiddetiyle orantılı olduğu bulunmuştur (60).
Stres ve CRH arasındaki ilişki incelenmiş. Çocukluk döneminde aşırı stres ve travmanın HPA sistemindeki değişikliklere yol açtığı ve sonuçta psikopatolojilerle ilişkilendirilmiştir (58).
Yapılan başka bir çalışmada çocuk psikiyatrisi polikliniğine başvuran çocuklarda istismara uğrayanlarda frontal ve temporal lobda elektrofizyolojik değişikliklere rastlandığı ve stresin limbik sisteme etkisini ortaya koymuştur (61).
De Bellis ve arkadaşlarının koyunlar üzerinde yaptığı çalışmada HPA aksı değerlendirilmiştir. Bu çalışmada CRH sitümülasyonu ile istismara uğrayan grupta kontrol grubuna göre ACTH seviyelerinde anlamlı düşüş olmuştur. Sitümülasyona cevaben kortizol salınımı ve düşük ACTH seviyesi ile beraber 24 saatllik idrarda normal kortizol seviyesi HPA aks disregülasyonunu göstermektedir (62). Ayrıca başka bir çalışmada tiroit hormonları ile travma
13
ilişkisi incelenmiş ve cinsel istismara uğramış kızlarda travma sonrası stres bozukluğu(TSSB) skorları ile serbest T3 seviyeleri arasında anlamlı ilişki bulunmuştur (58).
Çocuk istismarı ve ihmali, bakımveren erişkin tarafından çocuğa yönlendirilen uygunsuz ya da hasar verici olarak tarif edilebilecek, çocuğun gelişimini engelleyecek ya da kısıtlayacak eylem ya da eylemsizliklerdir. Çocuk istismarı fiziksel, duygusal ya da cinsel istismar ; çocuk ihmali ise fiziksel ve duygusal ihmal olarak gruplara ayrılır (63-65).
2.2.8.1 FİZİKSEL İSTİSMAR VE İHMAL
Fiziksel istismar Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ) tanımlamalarına göre 18 yaş altı genç ya da çocukların bakımverenleri tarafından vücut bütünlüğüne zarar gelecek şekilde yaralanmasıdır. Bu bir araçla, itilerek, vurularak, ısırılarak vs oluşturulabilir (66,67).
Fiziksel ihmal ise DSÖ’nün tariflediği 18 yaş altı çocuk grubunun yetersiz beslenme ,giyinme ve bakım alma sonucu zarara uğramasıdır (66).
2.2.8.1.1 Epidemiyoloji:
Fiziksel istismarı ve ihmalinin oranını belirlemek oldukça zordur. Amerika Birleşik devletlerinde fiziksel istismarın yaklaşık 5-20/1000 olduğu ve ihmalinde bundan daha yüksek oranda olduğu düşünülmektedir. Fiziksel istismar düşme ve yaralanmalarla çok karıştığı için bildirim oranları da az olabilmektedir. Cinsiyet olarak arada çok fark olmasa da ergenlik döneminde kız çocuklarının daha fazla fiziksel istismara uğradığı ve 20 yaş altı annelerin çocuklarını daha fazla istismar ettikleri bildirilmiştir. Çocukluk döneminde en sık 4-8 yaş arası fiziksel istismar görülmektedir (66-69).
2.2.8.1.2 Etiyoloji:
Fiziksel istismar ve ihmalin etiyolojisini de belirlemek zordur. Bakımveren ve çocukla ilgili faktörler etkilemektedir. Bakımverenin psikiyatrik bir
14
rahatsızlığının olması, madde kullanımı, çocuklukta kendisinin de istismara uğramış olması ve sosyoekonomik durum etkilemektedir (70).
2.2.8.1.3 Tanı:
Yaralanma ile gelen çocukta fiziksel istismar akılda her zaman tutulmalıdır. Çocuk için ayrıntılı öykü, rutin kan tetkikleri ve radyolojik tetkikler istenmelidir. Yaralanan çocukta şüphe uyandırabilecek bulgular tekrarlayan yaralanmalar, çocuğun tedaviye geç getirilmesi, ebeveynin aşırı ilgisiz ya da aşırı kaygılı olması, tutarsız anamnez, çocuğun ebeveyni suçlaması gibi özetlenebilir. Fizik muayenesinde farklı zamanlara ait ekimozlar, ısırık ve sigara yanığı gibi özel izler, çoklu kosta kırıkları, perine yaralanmaları, karaciğer ve dalak laserasyonuna neden olabilecek künt travmalar, retinal kanamalar , çekme ile oluşabilecek timpanik zar delinmeleri gibi bulgulara dikkat etmek gereklidir (68).
2.2.8.1.4 Klinik Özellikler ve Tedavi:
Fiziksel istismar ve ihmal çocuklukta ve yetişkinlikte sosyal, bilişsel ve davranışsal bir çok değişikliklere neden olmaktadır. Çalışmlarda fiziksel ihmalin istismara göre daha ağır bilişsel bilişsel bozulma oluşturduğu ve akademik başarıyı etkilediği bildirilmiştir. Bu çocuklarda nedeninin ne olduğu bilinmeyen nörolojik belirtiler görülmektedir (68,71,72).
Fiziksel istismara uğramış çocuklar sosyal ilişkileri daha az, duygusal yoğunluğu azalmış ve daha öfke içeren davranış sergileyebilirler (66). Fiziksel istismar ve ihmale uğrayanların daha fazla suça karıştığı gösterilmiş ve davranış bozukluklarının,karşı olma ve karşıt gelme problemleriyle beraber görüldüğü bildirilmiştir (73,74). Ayrıca fiziksel istismara uğramış olanlarda intihar davranışları, madde kullanım bozukluğu, riskli cinsel davranışlar, psikopatik eğilim, dikkat eksikliği ve hiperaktivite bozukluğunun daha fazla olduğu görülmüştür (64,66,75).
Zarar görmüş çocuklar için tedavi ailesinin de dahil edilerek sosyal destek sağlamaktır. Ebeveyndeki kişilik bozukluğu, madde kullanımı ve depresyon
15
gibi ek psikiyatrik hastalıklar tedaviyi güçleştirmektedir. Çocuğa meydana gelen olayların kendi hataları yüzünden olmadığı mesajı verilmelidir (66,68).
2.2.8.2 CİNSEL İSTİSMAR
Cinsel istismar tanımı bir yetişkinin çocuk yaştakileri cinsel araç olarak kullanmasıdır (76).
2.2.8.2.1 Epidemiyoloji:
Cinsel istismar sıklığı tam bilinmemekle beraber çoğu vakanın bildirilmediği düşünülmektedir. Cinsel istismarla ilgili bildirilen oranlar çok farklılık göstermektedir. Bunlar kadınlar için %6-62, erkekler için %3-39 arasında bildirilmektedir. ABD’de 18 yaş altı cinsel istismar 1,3/1000 olarak bildirilmiş ve kız çocuklarının daha fazla istismara uğradığı bulunmuştur (77). Her sosyoekonomik düzeyde görülebileceği ve tacizcilerin çoğunluğunun erkek olduğu bildirilmiştir (65,76). Boşanma, madde kullanım öyküsü,şiddet öyküsü olan ailelerde cinsel istismarın daha sık olduğu ve bebeğin bakımıyla yakından ilgilenmiş babalarda cinsel istismarın daha az olduğu gösterilmiştir (78).
2.2.8.2.2 Etiyoloji:
Cinsel istismarın çeşitli özellikleri olan ailelerde daha sık görüldüğü gözlemlenmiştir. Bunlar genellikle babanın ya da annenin katı kurallı olduğu, aile içi sırların dışarı çıkarılmadığı ailelerin yanında yetersiz ebeveynlerin rollerini çocuklara bıraktığı aile modellerinde de sık görülmektedir. Ebeveynlerde cinsel işlev bozukluklarının, alkol madde kullanımının olması ve sosyal olarak izole olan aile modelleri de risk faktörleri arasındadır (76,79).
2.2.8.2.3 Tanı:
Cinsel istismardan çocukların jinekolojik muayeneye getirilmesi ile şüphelenilebilir. Çocuktan alınan anamnez ve diğer bulgular cinsel istismarı akla getirmelidir (80).
16 2.2.8.2.4 Klinik Özellikler ve Tedavi:
Cinsel istismara uğramış çocuklarda klinik tablo çok çeşitli olarak karşımıza çıkabilir. İlk olarak kaygı tepkisinin olduğu, fobiler , kabuslar, bedensel yakınmalar gibi kaygı belirtilerini oluşturabildiği görülmüştür (76).
Dikkat eksikliği ve hiperaktivite bozukluğu, sonradan oluşan enürezis ve enkoprezis sık karşılaşılan belirtilerdendir (81).
Diğer psikiyatrik bozukluklardan depresyon ve disosiyatif bozukluk da görülebilir. erişkin yaşta görülen major depresyon cinsel istismarla ilişkili bulunmuştur. Çocuğun cinsel istismarda benlik saygısı azalmış ve en fazla kullandığı ilkel savunma mekanizması disosiyasyondur. Ayrıca intihar düşünceleri ve girişimleri de göz önünde bulundurulmalıdır (82,83).
Cinsel istismara uğrayanların sosyal ilişkilerinin ya tamamen uzaklaşarak ya da aşırı yakınlık göstererek ve kontrol etme çabası içinde olarak sürdürdükleri ve her iki tür ilişki türünün de işlevsel olmadığı ve kişiyi yalnızlığa ittiği bilinmektedir (75).
Cinsel istismar erken yaşta evlilik ve riskli cinsel ilişkileri de beraberinde getirmektedir. Riskli cinsel yaşantıları ile bulaşıcı hastalıklar, ergenlikte gebe kalma ve birden fazla cinsel eş ihtimali artmaktadır (84). Ayrıca cinsel istismara uğrayanların daha fazla cinsel saldırıda bulunduğu bildirilmiştir (64) (77).
Cinsel istismar olgularında tedavide bireysel ve aile terapileri uygulanmalıdır. Terapist ve mağdur arasında kurulan ilişkinin sağlam olması tedaviyi kolaylaştırır. Ama en önemli tedavi cinsel saldırı olaylarının oluşumunu engellemektir. Bunun için çocuk eğitimleri verilmelidir. Eğitimlerde cinsel ve dokunulmaz bölgelerinin anlatılması ve saldırı durumunda ulaşması gerektiği kişilerin belirlenmesi gerekir (80).
2.2.8.3 DUYGUSAL İSTİSMAR VE İHMAL
Duygusal istismar ve ihmal erişkin yaştakiler tarafından çocuğun kişiliği ve duygusal gelişimini engelleyecek her türlü eylem ve eylemsizlikleri kapsar.
17
Çoğunlukla fiziksel ihmal ve istismarla beraberdir (69). Duygusal istismar ve ihmal en fazla görülen çocuk istismarıdır (66).
Duygusal istismar tehdit, fiziksel olmayan cezalar ve sözel şiddeti içerir. Duygusal ihmal ise çocuğa sevgi göstermemek ve duygusal destek sağlamamaktır (85).
2.2.8.3.1 Epidemiyoloji:
Duygusal ihmal ve istismarın tespitinin zor olması nedeniyle bir oran belirtilmemekle beraber en sık 6-8 yaş arası çocuklara uygulandığı ve ergenliğe kadar sürdüğü bildirilmiştir (66).
2.2.8.3.2 Etiyoloji:
Etiyoloji açısından en sık çocuk ,ebeveyn ve çevre üzerinde durulmuş ve ebeveynin madde ve alkol bağımlılığı, ek hastalıkları; çocuğa karşı artmış öfke duygusal ihmal ve istismarla ilişkilendirilmiştir (85).
2.2.8.3.3 Tanı ve Tedavi:
Duygusal ihmal ve istismar için çocuk-ebeveyn ilişkisi tanımlanmalıdır. Duygusal istismar ve ihmal tanısı için çocuk-ebeveyn ilişkisinde duygusal yanıtsızlık, çocuğa karşı yanlış tutumlar, çocuğun gelişiminden uyumsuz beklentiler, çocuğun ruhsal gelişimini farkedememe ve çocuğun sosyal uyumunu sağlayamama gibi kriterlerin karşılanması gerekmektedir (85). Duygusal istismar ve ihmal kendini farklı klinik şekillerde göstermektedir. Bunlardan bazıları içe atım dışavurum problemleri, erken yaş mastürbasyonu, intihar davranışları, sosyal ilişkilerde bozukluk, kişilik bozuklukları ve özgüven eksikliği olarak gösterebilir (64,86).
Tedavide ise aile, çocuk ve çevre birlikte değerlendirilip çözüm yolu oluşturulmalıdır (69).
18
2.3 DEPRESYON VE PSİKOSOSYAL KURAMLAR
Depresyon belirtileri ile birlikte intihar girişimi sonuçları bakımından toplumsal işlevselliği etkileyen yıllarca açıklanmaya çalışılan bir bozukluk olmuştur. Açıklama çabalarıyla değişik kuramlar öne sürülmüş ve değişen toplumla beraber geliştirilen kuramlar depresyonu aydınlatmaya devam etmiştir.
2.3.1 PSİKANALİTİK KURAM
İnsan psikolojisine bakıldığında psikanalitik yaklaşıma göre iki temel paradigmanın olduğu bunlardan birincisinin biyolojik güdüleri (açlık, seks, agresyon, aşk, nefret gibi …) savunan ve ikincisinin ise insanoğlunun anlamlar , niyetler ve amaçlar doğrultusunda hareket ettiği paradigmadır. Freud her iki yaklaşımı ele almış ve bu iki kavramın hayatın önemli maksatları olduğunu savunmuştur (87).
Freud yas ve melankolinin farklı tepkiler olduğunu savunmuş. Yasta kişinin kaybettiği nesnesiyle ilgili hatıraların tekrar tekrar hatırlandığı ve zamanla yitirilen nesnenin acısının azaldığını belirtmiş. İçe atılan nesneyle bir şekilde benzeşmeye çalışılır, onun gibi olmaya çalışılır (87,88) . Depresyonda yastan farklı olarak içe atılan nesne ile özdeşim kurmak yerine içe atılan nesneyi yok etme çabası içindedir. İçe atılan nesneyi yok ederek dışardaki sevilen nesneyle birleşme çabası ve duyulan özlem ortaya ambivalan bir durum çıkarmış olur. Bu ambivalan durum içe atılan nesneye düşmanca anlamlar yükleyip kişinin kendisini cezalandırma ve suçluluk düşüncelerini oluşturur. Bu süreçle birlikte bağışlanma çabaları ve ego-süperego mücadelesi başlar. Patolojik olmayan durumlarda bile yargılayıcı olan süperego depresyonda daha sadistik olabilmektedir. Depresyondaki birey süperegosuna hala ne kadar iyi birisi olduğunu anlatırcasına boyun eğer. Depresyondaki birey egosunu çocuğa ve süperegoyu da ebeveyne benzetmişler ve bu durumu çocuğun kendisini kabullendirmek ve affettirmek için yaptığı çabalara
19
benzetmişler. Depresyonda ego ve süperego arasındaki çatışma o kadar dayanılma hale gelir ki özkıyım girişimleri ortaya çıkabilir. Özkıyım sonrası sanki ego bu eylemle süperegoya ne kadar mutsuz olduğunu ve suçlayıcılının sonucunu göstermiş olur (87,89).
Abraham sevdiği nesneyle ilişkisinde çok engellenmelerle karşılaşan çocuğun depresif belirtiler geliştirdiğini gözlemlemiş. Aşırı engellemelere karşı sevgi nesnesine öfke ve intikam duygusu geliştirmesiyle oluşan suçluluk duyguları, cezalandırılma gereksinimleri ile gelişen baskı ve depresif belirtilere neden olduğunu belirtmiştir (87).
Depresyonun birçok alt türünde narsizm üzerinde durulmuş ve kendilik spektrumu incelenmiştir. Jacobson narsistik kırılmanın depresyonda önemli neden olduğunu söylemiştir (87,88).
2.3.2 BAĞLANMA KURAMI
Birçok araştırmacı yaşamın ilk yıllarındaki ilişkilerin depresyon etiyolojisinde etkili olduğunu söylemişlerdir. John Bowlby oral dönemde bebekle bakımveren arasıdaki bağlanma deneyimlerinin sonradan ortaya çıkacak depresyon açısından önemli olduğunu bildirmişler, duyguların psikopatolojisini incelemişlerdir. Güvenli bağlanma gösteren bireylerin bebeklik dönemleri incelendiğinde tutarlı bakımveren davranışlarının olduğu ,anksiyöz bağlanma biçimi gösterenlerde ise bebeğin ihiyaçlarından daha çok kendi ihtiyaçlarını ön planda tutan bakımveren ilişkileri, bağımsız bağlanma biçiminde ise bakımverenin ihtiyaçlarından bağımsız namüsait durumlarda bile kendi başlarına baş etmeye çalıştıkları ve “kendilik yeterliliği” oluşturdukları gözlemlenmiştir (90,91).
Ainsworth ise bağlanma temsillerini güvenli, ambivalant ve kaçıngan olarak sınıflamıştır. Ambivalant bağlanma biçimi uygun yanıtları olan fakat ulaşılamaz durumlarda reddedici yanıtlar veren bakımverenler varlığı ile gelişmiştir. Bu kişiler ömürleri boyunca kendilik değerlerini oluşturmak için çabalar, zorluklar karşısında çaresizlik düşünceleri oluşur. Kendilik temsili istikrarlı olmayan bu kişilerde depresyon gelişmesi olası görülmektedir.
20
Kaçıngan bağlanma biçimi gösteren bireyler bakımverenlerince reddedilme ya da eleştirilme yaşamış olsalar da ambivalant bağlanma biçimine göre daha istikrarlı kendilik oluşturabilirler (92,93).
2.3.3 DAVRANIŞSAL KURAM
Davranışçılar depresif belirtilerin gelişimini yineleyen çaresizlik yaşantıları sonucu gelişen maladaptif davranışları kümesi ile beraber gelişen ödül mekanizmasını aktive edecek davranışlara yönelten mekanizmalara bağlamıştır (91,94).
Davranışçı modele göre çaresizlik davranışı hayvanlarla yapılan deneylerde gösterilmiştir. Köpeğe verilen tekrarlayan elektrik uyarımları ile kaçma fırsatı verilmemiş ve bir süre sonra kaçma fırsatı da verilse köpeğin bu durumu kabullendiği ve kaçmadığı gözlenmişir. Abramson’a göre oluşan çaresizlik davranışları depresif belirtileri doğurmuştur (95).
Bu deneyler daha sonraki yıllarda insanlar üzerinde yapılmış ve aynı sonuçlar elde edilmiştir. Smiley ve Dweck’in 4-5 yaş çocuklarla yaptığı deney buna örnektir (96).
Davranışsal modele göre küçük bir sosyal pekiştireç adaptif davranışların sönmesine ve depresif belirtilerin ortaya çıkmasına neden olabilir. Depresif bireylerde azalmış kişiler arası ilişki ve azalmış sosyal pekiştireç olumsuz duyguları oluşturabilir. Olumlu pekiştireç çoğunlukla adaptif davranışların artışına sebep olurken bazı durumlarda maladaptif davranışlara neden olup uyumu zorlaştırabilir (94).
2.3.4 BİLİŞSEL DAVRANIŞÇI KURAM
Depresyonla ilgili bilişsel teoriler 1960 ‘lı yıllarda başlamıştır. Aeron bilişsel kuram açısından depresyona katkıda bulunmuş. Depresif hastalarda iki bilişsel durum olduğunu savunmuştur. Bunlardan birincisinin çevresel uyaranlara ikincil bu uyaranla ilgisiz ya da tamamen farklı bilişsel yanıt
21
geliştirdiklerini savunmuştur. Buna örnek olarak sokakta arkadaşının hiç selam vermeden geçmesi ile depresif kişinin kendini tamamen aşağılık bir varlık gibi hissetmesi verilebilir. İkincisi ise depresif bireylerde herhangi bir uyaran olmadan oluşan depresif ruminasyonlardır. Ayrıca bu bilişler istemsiz ve otomatiktir (97).
Depresyonda kişi durumunu kendi , dünyası ve geleceğine göre yorumlar. Kendisini başarısız, aşağı ve yeteneksiz olarak görür. Onun dünyası travmatik olaylar ve zararlarla doludur. Etrafında gerçekleşen hoş olmayan olayları kendisiyle ilgiliymiş gibi yorumlayarak yetersiz, değersizlik düşünceleri ve ahlaki eksikliğine bağlar. Bu koşullarda yaşadığında gelecekte kendini baş edilmez zorlukların beklediğini, bu zorlukların sonsuza dek süreceğini düşünür (97). Kişide tekrarlayan olumsuz olaylar sonucu depresyon geliştiğinde, oluşan bilişsel ve davranışsal mekanizmaları kompanze edecek devreler oluşacaktır (87).
2.4 DEPRESYONUN NÖROBİYOLOJİSİ
Depresyon önemli iş gücü kaybına neden olan maliyeti yüksek bir hastalıktır. Depresyon nörobiyolojisi 1960’lı yıllarda duygudurum bozukluklarının etiyolojisinde yer alan serotonin, norepinefrin ve dopamin gibi nörotransmitterlerin dengesizliğine bağlanmış fakat bu teorinin nörobiyolojisini tam açıklamadığı düşünülerek yirminci yüzyıl sonlarında nörotransmiter-reseptör ilişkisi üzerine yoğunlaşılmış ve nöroplastisitenin önemi vurgulanmıştır (98).
2.4.1 NÖROANOTOMİK GÖRÜŞLER
Nörogörüntüleme ve postmortem çalışmalar ile beyin yapısı ile bilişsel ve davranışsal belirtiler arasındaki ilişkiler incelenmiştir. Yapılan çalışmalarla dorsalateral prefrontal kortekste dopamin ve norepinefrin aktivitesinin azalması ile bilişsel bozulmaları ilişkilendirirken diğer yandan psikomotor retardasyon ve yorgunluk belirtilerinin ise prefrontal korteks, nucleus
22
acumbens ve hipokampal bölgede noradrenalin ve dopamin yetersiz işlevselliği ve ayrıca spinal kanalda dopamin yetersizliğinden kaynaklandığı iddia edilmiştir (12).
Son yıllarda yapılan nörogörüntüleme çalışmaları prefrontal korteks, anterior singulat korteks, orbitofrontal korteks, amigdala ve hipokampus gibi frontolimbik bölgelerin depresyon etiyolojisindeki yerini açıklamaya çalışmıştır. Postmortem çalışmalar hem morfolojik hem de moleküler değişiklikleri ortaya koymuştur (98).
Ayrıca magnetik rezonans( MR) ve bilgisayarlı tomografi (CT) görüntülemelerinde prefrontal korteks ve limbik sistem arasındaki assosiyasyon bölgeleri yani subkortikal alanlar incelenmiş hipokampus ve amigdalayı içine alan medial temporal lopta volüm kaybı yineleyen depresyon hastalarında yatkınlığını oluşturabileceği ortaya konmuştur (99).
Gelişen teknoloji ile beraber tek foton emisyon komputerize tomografi (SPECT), pozitron emisyon tomografi(PET) ve fonksiyonel magnetik rezonans görüntüleme(fMRI) gibi teknikler ile beyin bölgelerinin işlevsellikleri , glikoz ve oksijen tüketimine bağlı nöronal aktivite tespiti yapılabilmektedir. Depresyon hastalarında SPECT görüntülemelerinde sol prefrontal korteks aktivitesinde azalma ve derin temporal bölgeyi de içine alan limbik sistemde aktivite artışından söz edilmiştir (100).
2.4.2 MONOAMİNERJİK DEVRELER
Serotonerjik, noradrenerjik ve dopaminerjik nöronlar orta beyin ile beyin sapı çekirdekleri arasında yer alıp sinaptik aralıktaki miktarının artmasıyla işlevini gerçekleştiren moleküllerdir. Sinaptik aralıkta miktarının artması, geri alımının inhibisyonunu yapan monoamin oksidaz (MAO) inhibitörleri ile açığa çıkan ve depresyon etiyolojisinde en fazla kabul gören monoamin hipotezi ile açıklanmaya çalışılmıştır (101).
23
2.4.2.1 SEROTONERJİK DÜZENEKLER
Serotonin (5-HT) esansiyel aminoasit triptofandan sentezlenir. Serotonin sentezi kısıtlayıcı basamağı triptofan hidroksilaz enzimin olduğu basamaktır. Beyinde MAO-A tarafından 5- hidroksi indol asetik asite(5-HIAA) metobolize edilir. Beyinde en fazla limbik sistem ve talamusta bulunur ve sinaptik aralıkta serotonin taşıyıcısı (SERT) ile sinaptik aralıktan geri alınır. 14 farklı tip sertonin reseptör alt tipi vardır fakat bunlardan depresyon için en önemlileri 5-HT1A, 5HT2, 5HT4, 5HT6 ve 5HT7 alt tipleridir (102,103). 5HT1A reseptör agonistleri aracılığı ile hem anksiyolitik hem antidepresan etki elde edilebilir. 5HT1B reseptörlerinin hem cinsel hem impulsif davranışları yönettiği, 5HT1D reseptörlerinin ise terminal bir otreseptör olarak serotonin salınımını yönettiği bilinmektedir. 5HT2C reseptörlerinin mezokortikolimbik yolakta dopamin sistemi üzerinde hem fazik hem tonik etki oluşturduğu, 5HT2C agonistlerinin bu yolakta dopamin işlevini azaltırken antagonistlerinin ise arttırdığı gözlemlenmiştir. 5HT2A reseptörleri postsinaptik regülatör reseptörleri olarak, beyin korteksi ve kaudat çekirdekte yoğun olarak bulunup,serotonin ve norepinefrin ilişkisini düzenlerler. 5H2A reseptörlerinin uyarılması ile bunaltı, akatizi, panik ataklar oluşur. 5HT3 reseptörleri ise gastrointestinal sistem düzenlenmesinde rol oynar ve uyarılması mide bulantısı, diyare, baş ağrısı gibi yan etkilerin oluşmasına neden olur (104,105). Ayrıca serotonin sistemi ile hipofiz hormonları arasında da ilişki olduğu düşünülmüştür. Serotonin salınımının artması ile prolaktin, kortikotropin ve büyüme hormonunun da salınımını arttırmaktadır (104).
Depresyonun nörobiyolojisinde “serotonin hipofonksiyonu” teorisinin yanında “serotonin hiperfonksiyonu”nun da depresyon oluşturduğu iddia edilmiştir. Serotonin sinaptik aralıktan geri alımını arttıran tianeptinin antidepresan etki göstermesi ile bu görüş de depresyon oluşumunda benimsenmiştir (104-106).
24
2.4.2.2 NORADRENERJİK DÜZENEKLER
Noradrenalin nöronlarının yarısı ponstaki locus sereleustan köken alıp omurilik ve beyine projekte olurlar. Noradrenalin sempatik sinir sistemi çoğu nöronlarında bulunur. Tirozin amino asidinden sentezlenir ve sentezi aşamasında hız kısıtlayıcı enzim tirozin hikroksilazdır. Noradrenalin MAO ve katekol-o-metil transferaz (COMT) enzimleri ile metabolize olur (104,107). Reseptör alt tipleri incelendiğinde alfa 1 reseptörü uyanıklıktan, alfa 2 presinaptik otoreseptörü dikkatin sürdürülmesinde ,beta 1 ve 2 reseptörleri ise aktivatör rol alır. Norepinefrinin sinaptik aralıkta azalması depresyon gelişimi ile ilişkili bulunmuştur. Aksine aktivasyonu ise tremor, anskiyete, panik ataklara yol açmaktadır (108). Prefrontal kortekste alfa 2 reseptör yoğunluğunun azalması dikkatte azalmaya ve alfa 2 adrenerjik reseptörleri uyaran ajanların kullanılması dikkatte artmaya neden olduğu görülmüştür (104). İntihar sonrası postmortem yapılan beyin incelemelerinde frontal korteks ve locus sereleusta nöron sayısında azalma, alfa 2 adrenerjik reseptör yoğunluğunda artma ile beraber alfa 1 adrenerjik reseptör yoğunluğunda azalma bulunmuştur (109).
2.4.2.3 DOPAMİNERJİK DÜZENEKLER
Dopaminerjik nöronların birçoğu ventral mezensefalonda yer alıp beynin bir çok alanına projekte olurlar. Dört farklı dopamin yolağı bulunur. Bunlar tuberoinfundibuler, mezokortikal, mezolimbik ve nigrostriatal yolaklardır. Tuberoinfundibuler yolak hipotalamustan hipofize uzanan ve pralaktin salınımını baskılayan yolaktır. Nigrostriatal yolak substansiya nigradan bazal gangliyonlara uzanan ve istemsiz hareket düzenlenmesinde görev alan yolaktır. Mezokortikal yolak ventral tegmentumdan çıkıp kortekse uzanan dopamin yolağı olup karmaşık yüksek bilişsel işlevlerin yönetiminde görev alır. Mezolimbik yolak ise ventral tegmentumdan amigdala, hipokampus talamus çekirdeklerine gitmektedir ve zevk alma , öğrenme, duygulanımı kontrol eden yolaktır (110,111). Dopamin reseptörleri adenilat siklaz
