Depresyon önemli iş gücü kaybına neden olan maliyeti yüksek bir hastalıktır. Depresyon nörobiyolojisi 1960’lı yıllarda duygudurum bozukluklarının etiyolojisinde yer alan serotonin, norepinefrin ve dopamin gibi nörotransmitterlerin dengesizliğine bağlanmış fakat bu teorinin nörobiyolojisini tam açıklamadığı düşünülerek yirminci yüzyıl sonlarında nörotransmiter-reseptör ilişkisi üzerine yoğunlaşılmış ve nöroplastisitenin önemi vurgulanmıştır (98).
2.4.1 NÖROANOTOMİK GÖRÜŞLER
Nörogörüntüleme ve postmortem çalışmalar ile beyin yapısı ile bilişsel ve davranışsal belirtiler arasındaki ilişkiler incelenmiştir. Yapılan çalışmalarla dorsalateral prefrontal kortekste dopamin ve norepinefrin aktivitesinin azalması ile bilişsel bozulmaları ilişkilendirirken diğer yandan psikomotor retardasyon ve yorgunluk belirtilerinin ise prefrontal korteks, nucleus
22
acumbens ve hipokampal bölgede noradrenalin ve dopamin yetersiz işlevselliği ve ayrıca spinal kanalda dopamin yetersizliğinden kaynaklandığı iddia edilmiştir (12).
Son yıllarda yapılan nörogörüntüleme çalışmaları prefrontal korteks, anterior singulat korteks, orbitofrontal korteks, amigdala ve hipokampus gibi frontolimbik bölgelerin depresyon etiyolojisindeki yerini açıklamaya çalışmıştır. Postmortem çalışmalar hem morfolojik hem de moleküler değişiklikleri ortaya koymuştur (98).
Ayrıca magnetik rezonans( MR) ve bilgisayarlı tomografi (CT) görüntülemelerinde prefrontal korteks ve limbik sistem arasındaki assosiyasyon bölgeleri yani subkortikal alanlar incelenmiş hipokampus ve amigdalayı içine alan medial temporal lopta volüm kaybı yineleyen depresyon hastalarında yatkınlığını oluşturabileceği ortaya konmuştur (99).
Gelişen teknoloji ile beraber tek foton emisyon komputerize tomografi (SPECT), pozitron emisyon tomografi(PET) ve fonksiyonel magnetik rezonans görüntüleme(fMRI) gibi teknikler ile beyin bölgelerinin işlevsellikleri , glikoz ve oksijen tüketimine bağlı nöronal aktivite tespiti yapılabilmektedir. Depresyon hastalarında SPECT görüntülemelerinde sol prefrontal korteks aktivitesinde azalma ve derin temporal bölgeyi de içine alan limbik sistemde aktivite artışından söz edilmiştir (100).
2.4.2 MONOAMİNERJİK DEVRELER
Serotonerjik, noradrenerjik ve dopaminerjik nöronlar orta beyin ile beyin sapı çekirdekleri arasında yer alıp sinaptik aralıktaki miktarının artmasıyla işlevini gerçekleştiren moleküllerdir. Sinaptik aralıkta miktarının artması, geri alımının inhibisyonunu yapan monoamin oksidaz (MAO) inhibitörleri ile açığa çıkan ve depresyon etiyolojisinde en fazla kabul gören monoamin hipotezi ile açıklanmaya çalışılmıştır (101).
23
2.4.2.1 SEROTONERJİK DÜZENEKLER
Serotonin (5-HT) esansiyel aminoasit triptofandan sentezlenir. Serotonin sentezi kısıtlayıcı basamağı triptofan hidroksilaz enzimin olduğu basamaktır. Beyinde MAO-A tarafından 5- hidroksi indol asetik asite(5-HIAA) metobolize edilir. Beyinde en fazla limbik sistem ve talamusta bulunur ve sinaptik aralıkta serotonin taşıyıcısı (SERT) ile sinaptik aralıktan geri alınır. 14 farklı tip sertonin reseptör alt tipi vardır fakat bunlardan depresyon için en önemlileri 5- HT1A, 5HT2, 5HT4, 5HT6 ve 5HT7 alt tipleridir (102,103). 5HT1A reseptör agonistleri aracılığı ile hem anksiyolitik hem antidepresan etki elde edilebilir. 5HT1B reseptörlerinin hem cinsel hem impulsif davranışları yönettiği, 5HT1D reseptörlerinin ise terminal bir otreseptör olarak serotonin salınımını yönettiği bilinmektedir. 5HT2C reseptörlerinin mezokortikolimbik yolakta dopamin sistemi üzerinde hem fazik hem tonik etki oluşturduğu, 5HT2C agonistlerinin bu yolakta dopamin işlevini azaltırken antagonistlerinin ise arttırdığı gözlemlenmiştir. 5HT2A reseptörleri postsinaptik regülatör reseptörleri olarak, beyin korteksi ve kaudat çekirdekte yoğun olarak bulunup,serotonin ve norepinefrin ilişkisini düzenlerler. 5H2A reseptörlerinin uyarılması ile bunaltı, akatizi, panik ataklar oluşur. 5HT3 reseptörleri ise gastrointestinal sistem düzenlenmesinde rol oynar ve uyarılması mide bulantısı, diyare, baş ağrısı gibi yan etkilerin oluşmasına neden olur (104,105). Ayrıca serotonin sistemi ile hipofiz hormonları arasında da ilişki olduğu düşünülmüştür. Serotonin salınımının artması ile prolaktin, kortikotropin ve büyüme hormonunun da salınımını arttırmaktadır (104).
Depresyonun nörobiyolojisinde “serotonin hipofonksiyonu” teorisinin yanında “serotonin hiperfonksiyonu”nun da depresyon oluşturduğu iddia edilmiştir. Serotonin sinaptik aralıktan geri alımını arttıran tianeptinin antidepresan etki göstermesi ile bu görüş de depresyon oluşumunda benimsenmiştir (104- 106).
24
2.4.2.2 NORADRENERJİK DÜZENEKLER
Noradrenalin nöronlarının yarısı ponstaki locus sereleustan köken alıp omurilik ve beyine projekte olurlar. Noradrenalin sempatik sinir sistemi çoğu nöronlarında bulunur. Tirozin amino asidinden sentezlenir ve sentezi aşamasında hız kısıtlayıcı enzim tirozin hikroksilazdır. Noradrenalin MAO ve katekol-o-metil transferaz (COMT) enzimleri ile metabolize olur (104,107). Reseptör alt tipleri incelendiğinde alfa 1 reseptörü uyanıklıktan, alfa 2 presinaptik otoreseptörü dikkatin sürdürülmesinde ,beta 1 ve 2 reseptörleri ise aktivatör rol alır. Norepinefrinin sinaptik aralıkta azalması depresyon gelişimi ile ilişkili bulunmuştur. Aksine aktivasyonu ise tremor, anskiyete, panik ataklara yol açmaktadır (108). Prefrontal kortekste alfa 2 reseptör yoğunluğunun azalması dikkatte azalmaya ve alfa 2 adrenerjik reseptörleri uyaran ajanların kullanılması dikkatte artmaya neden olduğu görülmüştür (104). İntihar sonrası postmortem yapılan beyin incelemelerinde frontal korteks ve locus sereleusta nöron sayısında azalma, alfa 2 adrenerjik reseptör yoğunluğunda artma ile beraber alfa 1 adrenerjik reseptör yoğunluğunda azalma bulunmuştur (109).
2.4.2.3 DOPAMİNERJİK DÜZENEKLER
Dopaminerjik nöronların birçoğu ventral mezensefalonda yer alıp beynin bir çok alanına projekte olurlar. Dört farklı dopamin yolağı bulunur. Bunlar tuberoinfundibuler, mezokortikal, mezolimbik ve nigrostriatal yolaklardır. Tuberoinfundibuler yolak hipotalamustan hipofize uzanan ve pralaktin salınımını baskılayan yolaktır. Nigrostriatal yolak substansiya nigradan bazal gangliyonlara uzanan ve istemsiz hareket düzenlenmesinde görev alan yolaktır. Mezokortikal yolak ventral tegmentumdan çıkıp kortekse uzanan dopamin yolağı olup karmaşık yüksek bilişsel işlevlerin yönetiminde görev alır. Mezolimbik yolak ise ventral tegmentumdan amigdala, hipokampus talamus çekirdeklerine gitmektedir ve zevk alma , öğrenme, duygulanımı kontrol eden yolaktır (110,111). Dopamin reseptörleri adenilat siklaz
25
aktivitesine göre D1 benzeri ( D1 ve D5) ve D2 benzeri (D2, D3, D4) olmak üzere iki gruba ayrılır (104). Amfetamin, L-dopa, metilfenidat, bromokriptin gibi dopaminerjik ajanların maniye neden olduklarının gözlenmesi, ayrıca bupropion ve nomifensin gibi dopamin etkisini güçlendiren ajanların depresyonda etkili olması dopaminin duygudurum bozukluklarındaki etkisinin araştırılmasını hızlandırmıştır (104,111).
2.4.2.4 DEPRESYONDA NÖROGENESİS, NÖROPLASTİSİTE VE NÖROTROFİK FAKTÖRLER
Son yıllarda yapılan çalışmalarda psikiyatrik hastalıklara bakış değişmiştir. Artık çevresel faktörler ile nöron yapısındaki ve işlevlerindeki değişimler nöroplastisite olarak adlandırılmaktadır. Nöroplastisite ile nöronun tamamında ya da bir kısmında dallanma artışı, sinaptik iletide yavaşlama ya da hızlanma,yeni sinaps oluşumu, mevcut sinapsların kalkması, nörotrofik faktörlerdeki değişimler gibi olaylar kastedilmektedir. Bunlara örnek verildiğinde stresli yaşam olaylarının hipokampus bölgesinde hacim kaybına, yeni öğrenilen bilgi ve becerilerin ise hipokampal hacimde artışa neden olduğu bulunmuştur (112-114).
Antidepresan tedavi ile birkaç gün içerisinde monoamin düzeyinin artmasına rağmen depresif belirtiler düzelmemektedir. Artan monoamin düzeyleri ile aktive olan otoreseptörler monoaminlerin reseptörleri ateşleme hızını geciktiriyor olabilir. Bu şekilde oluşan antidepresan alımına rağmen tedaviye yanıttaki gecikme nöronun antidepresan tedavi etkisine kadarki nöronal adaptasyon ya da “nöroplastisite” sürecini oluşturmaktadır (12).
Günümüzde tanımlanmış nörotrofik faktörler beyin kaynaklı nörotrofik faktör (BDNF), nöron büyüme faktörü(NGF), nörotrofin-3 (NT-3), nörotrofin- 4/5 (NT-4/5) ve nörotrofin-6 (NT-6)’dır. Bu nörotrofinler tirozinkinaz reseptörü A (Trk-A), Trk-B, Trk-C ve pan-nörotrofin reseptörü (p75) üzerinden etki eder bu reseptörler aracılığı ile hücre içine girerler (112,113).
Sayılan nörotrofik faktörler içerisinde BDNF daha ön plana çıkmış ve görevinin nöronların apopitozisini engelleyerek ömrünü uzatmak olduğunu düşünmüşlerdir. BDNF bu etkisini mitojen ile aktive edilen protein kinaz
26
(MAPK) ve forfotidilinozitol-3 kinaz-Akt yolağını aktive ederek gösterir. Her iki mekanizma ile de bir proapopitotik protein olan Bad geninin fosforillenmesi ve ardından antiapopitotik Bcl-2 proteinin ekspresyonu izler. Bcl-2 geni nöronlarda filizlenme ,rejenerasyonu arttırma ve nöronal gelişimi sağlar (112,114). Antidepresan tedavi sırasında CREB ve BDNF upregülasyonunun olduğu iki nörotrofik faktörün hipokampal nöronları stresten koruduğu ve antidepresanların iki ajanın etkisini de arttırarak etki yaptıkları düşünülmüştür (114).
2.4.3 DEPRESYONUN PSİKONÖROENDOKRİNOLOJİSİ
Duygudurum bozuklukları ile hormon ilişkileri git gide araştırmalara konu olmaktadır. Hormonların ilk hedefi beyindir ve endokrin sistem sıklıkla duygudurum bozukluklarıyla ilişkilidir. En fazla incelelen “hipotalamo- hipofizer-adrenal” (HPA) aks ve “hipotalamo-hipofizer-tiroid” (HPT) aksıdır (2).
Tiroit ve adrenal sistemlerde oluşan anomaliler depresyona neden olabilir. Direçli depresyonda tiroit hormon replasmanı ile hastalarda iyileşme gözlenmiştir. Depresyonda beyinde gelişen nörotransmitter düzensizlikleri sonrası limbik sistemin etkilenmesi ile hipotalamustan nörohormonların etkilendiği ve bu klinik tabloya eşlik ettikleri kabul edilmiştir (12).
2.4.3.1 HİPOTALAMİK-HİPOFİZER-ADRENAL EKSEN
Tehdit algılama ile stres yanıtında hipotalamik –hipofizer –adrenal (HPA) aksının önemli görevleri vardır. Stresle beraber hipotalamusun paraventriküler çekirdeğinden kortikotropin salgılatıcı hormon (CRH) ve arjinin-vazopressin (AVP) salınarak ön hipofizden kortikotropin hormonu(ACTH) ve beta endorfin salınımını sağlar. CRH salınımı noradrenalin, serotonin, GABA ve opioiderjik nöronlar tarafından düzenlenir. CRH salınımı noradrenerjik ve adrenerjik alfa reseptörler tarafından inhibe edilir. Depresyonda noradrenerjik sistemin yetersizliği CRH inhibe edilemez
27
ve ACTH dolaşımda artar.CRH lokus sereleusta norepinefrin devresini aktive ederek dikkat ve uyanıklığı artırır. Akut stres durumunda ACTH’nın dolaşımda miktarının artması ile adrenal korteksten glukokortikoid salınımında artış meydana gelir. Glukokortikoid salınımı ile birlikte kaltekolamin artışı meydana gelir. Katekolamin artışı sonucunda beyne daha fazla oksijen ve besin taşınması ile dikkat,konsantrasyon ve öğrenmede artış gibi bilişsel işlevlerde iyileşme görülür. Glukokortikoid bağışıklık yanıtı, bilişsel işlevler, ağrı çoğalma ve metabolizma gibi bir çok alanda rol oynar. Dolaşımda glukortikoid artışı sonrasında negatif feed back ile CRH ve ACTH salınımı inhibe edilir. Dekker ve arkadaşlarının yaptığı bir araştırmada hayvanlarda depresyona neden olan HPA eksen hiperaktivitesi ile 11 beta hidroksisteroid dehidrogenaz tip-1 geni ilişkisinden söz edilmiştir(2,5,12). Noradrenalin ve serotoninin CRH’yı etkilemesinin yanında glukokortikoidler de norepinefrin reseptör duyarlılığını değiştirebilir. Norepinefrin reseptörleri G proteini ve fosfolipaz,adenilatsiklaz ve fosfodiesteraz gibi ikinci yolakları aktive ederek protein üretimi ve gen transkripsiyonunu etkiler. Stres ve zorlanmalar kortizol seviyesini artırırken, kortizol de norepinefrin reseptör duyarlılığını değiştirerek depresyon kliniğindeki bilişsel, davranışsal ve vejetatif belirtilerin oluşmasını etkileyebilir (14).
Kortizolün normal bir kişide salınımı değişiklik gösterir. Sabah saatlerinde en yüksek seviyeye ulaşır ve akşama doğru giderek seviyesi düşer. Normalde akşam saatlerinde kortizol düzeyinin azalması gerekirken azalmaması ve artış göstermesi deksametazon supresyon testine direnci geliştirebilir. Bazı hastalarda ise klinik belirtilerinin düzelmesine rağmen hala HPA düzensizliklerinin devam ettiği görülmüştür. Bu hastalarda bu düzensizliklerin devam etmesi hastalığın tekrarlama riskinin belirteci olarak kullanılabileceği öne sürülmüştür (14).
Kronik stres durumunda ise HPA aktivitesinin uzamasıyla beraber glukokortikoid (kortizol) üretiminde artış ve süreklilik oluşur. Glukokortikoidler hipotalamusun nörogenezisi ve atrofik değişikliklerinde de rol oynadığı gösterilmiştir. Hiperkortizolemi ve HPA aks disregülasyonu depresyon oluşumuna neden olur. Hipokampus artık HPA eksenini baskılayamaz.
28
Glukokortikoidlerin mineralokortikoid ve glukokortikoid olmak üzere iki tip steroid reseptörü bulunmaktadır. Endojen kortizol daha çok mineralokortikoid reseptörüne bağlanır. Dışarıdan verilen deksametazon gibi ekzojen kortikoidler ise daha çok glukokortikoid reseptörüne bağlanma eğilimi gösterir. Stres gibi zorlanma durumlarında ürtilen endojen kortizol mineralokotikoid reseptörlerini doldurup artık glukokortikoid reseptörlerine de bağlanır. Ve bu süreç aksı kontrol eden hipotalamus,hipofiz ve diğer beyin bölgelerini kontrol etmeye kadar uzanır. Hiperkortizolemi ile hipokampuste steroid reseptörlerinin aşırı uyarılması ile atrofi ve bu atrofiyle beraber depresyonun emosyonel ve bilişsel belirtileri ortaya çıkar. Hipokampus bellek açısından önemli bir bölgedir. Bellekle ilgili görevine N-metil-D-aspartat (NMDA) eşlik eder. Steroid reseptörlerinin aşırı uyarılması ile “uzun dönem potansiyalizasyon (LTP)” sürecinde değişiklikler oluşturarak belleğe etki ettiği düşünülmektedir. Antidepresanların bu aşamaya müdahale ederek bellek bozukluklarını düzelttiği ortaya konmuştur. Bellek bozukluğu açısından yapılan çalışmalarda sağlıklı gönüllülerde verilen kortizolün bilişsel bozulmaya neden olduğu ve kortizol kesilip vücutta normal kortizol düzeyi sağlandığında bu bilişsel bozulmanın normale döndüğü görülmüş. Fakat duygudurum bozukluğu olanlarda otomatikleşen glukokortikoid yüksekliği normale dönse bile bilişsel bozulmaların geri dönmediği saptanmıştır. Buna örnek olarak bipolar bozuklukta tekrarlayan mani atakları sonrası ara dönemlerde bile kısmen bilişsel yıkımın mevcut olmasıdır (14,115).
Yapılan hayvan deneylerinde yaşamının ilk haftasında düşük yalama özelliği gösteren anne hayvanların yavrularında hipokampal glukokortikoid reseptör ekspresyonunda azalma saptanmıştır. Aynı deneyde CRP sentezine karşı azalmış glukokortikoid duyarlığı vardır. Yüksek yalama özelliği gösteren anne yavrularına göre daha yüksek kortizol düzeyleri oluşturmaktadırlar (116). Yapılan çalışmalara göre bahsedilen mekanizmanın epigenetik mekanizmalar ile gen transkripsiyonu oluştuğu kabul edilmektedir. Tiroit hormon bağımlı bir mekanizma ile 5HT7 reseptörlerinde serotonin aktivitesindeki artış hücre içi siklik adenozin monofosfat gibi hücre içi
29
yolakları uyararak gen değişimi yani özellikle 17 GR promotor gen üzerinden DNA metilasyon oluşturarak etki yapar (117).
Depresif bozukluklarda glukokortikoidler araştırılmıştır. Glukokortikoid yüksekliği olan hastaların neredeyse yarısında geçici duygudurum bozuklukları ve yüzde 10’unda intihar düşünceleri ve psikoz gözlenmiştir.HPA aksının depresyon etiyolojisindeki önemini vurgulamak için bir çok çalışma yapılmış ve bu çalışmalar sonucunda bazı veriler elde edilmiştir. Depresyon hastalarında bakılan plazma ve idrar kortizol düzeyleri yüksek, deksametazona kortizol yanıtında direnç, BOS CRH düzeylerinde artış, CRH’ya kortikotropin yanıtında azalma, postmortem incelemelerde hipotalamus CRH eksprese eden hücrelerin sayısında artış bulunmuş. Depresyon tanısı alıp özkıyım kurbanlarında frontal kortekste CRH reseptör bölgelerinde azalma saptanmış. Bunların yanında sabah yorgunluğun arttığı, çevreye tepkinin azaldığı, bunaltı, psikomotor hareketlilikteki değişikliklerle giden melankolik depresyonda CRH hiperaktivasyonu tespit edilirken, atipik depresyonda daha çok CRH hiperaktivitesinin olduğu bildirilmiştir. Ayrıca depresyonda CRH uyarımına azalmış ACTH ve beta endorfin yanıtları olduğu ileri sürülmüştür. Azalmış yanıtla beraber hipofiz ve adrenal bezde büyüme ve trombosit glukokortikoid reseptörlerine bağlanma potansiyellerinde azalma meydana gelmektedir (118).
McGowan ve arkadaşlarının yaptığı bir çalışmada çocuklukta kötüye kullanım öyküsü olan intihar mağdurlarında GR 1F varyantını taşıyan mRNA gibi glukokortikoid mRNA düzeylerinde azalma olduğunu saptamış (119).
Depresyon hastalarının yaklaşık %50’sinde deksametazon supresyon testinin pozitif olduğu fakat depresyon teşhisi açısından duyarlılığının az olduğu bildirilmiştir. Deksametazon supresyon testi ile ilgili araştırmalar sürmektedir. Depresyon patofizyolojisindeki glukokortikoid rolüne bakıldığında glukokortikoid antagonistleri ya da steroid sentaz inhibitörlerinin depresyon tedavisinde etkili olması beklenmektedir. Fakat günümüzdeki bu gruptaki ilaçların yüksek yan etkileri kullanımlarını sınırlamaktadır (2,5,12).
30
2.4.3.2 HİPOTALAMİK-HİPOFİZER-TİROİD EKSEN
Tiroid hormonları vücutta metabolizma ,ısı ve nöronal gelişme gibi bir çok alanda rol alır. Tiroid bezinin ürettiği triiyodotironin (T3) ve tiroksin(T4) adlı iki hormon vardır. Hipotalamustan tirotropin salgılatıcı hormon (TRH) salgılanarak ön hipofizden tirotropin (TSH) salınımını uyarır. TSH ise tiroid membran reseptörlerini uyararak tiroid hormonu salgılatır. TRH salınımını bazı nörotransmitterler etkilerler. Bunlara örnek olarak serotonin inhibe ederken dopamin uyarıcı etki gösterir. TSH’yı ise negatif feedback, dopamin ve somatostatin inhibe ederken, norepinefrin uyarır (2).
Tiroid fonksiyon bozukluklarında birçok psikiyatrik semptom görülebilmektedir. Hipotiroidi kliniğinde yorgunluk , cinsel istekte azalma, kilo artışı, bellek bozuklukları ve daha nadir olmakla birlikte deliryum ve psikoz görülebilir. Hipertiroidi kliniğinde ise duygusal labilite, anksiyete, kilo kaybı, psikomotor hareketlilik gibi belirtiler görülmektedir (5).
Psikiyatrik bozuklukların tiroit hormonlarıyla ilişkili olabileceği ilk olarak miksödem kliniği ile gelen hastada psikoz saptanması ile başlamıştır. Tiroit hormonu beyin gelişimi ve bilişsel işlevler açısından önem arz etmektedir. Emosyonel, bilişsel ve nörovejetatif belirtilerin bir çoğuna etkisi olmaktadır. Depresyon etiyolojisinde Hipotalamo-hipofizer-tiroit (HPT) eksen bozukluklarında TSH’nın TRH’ya yanıt vermemesi ile oluşan subklinik hipotiroidi ve tiroid peroksidaz antikorları üzerinde durulmuş, bazı çalışmalarda ise norepinefrin ve serotonin anormalliklerinin HPT aks değişikliklerine neden olduğu savunulmuştur. Tiroit hormon bozukluğu olanlarda duygudurum bozukluklarına sık rastlanmaktadır. Hipotiroidi kliniği olanların nerdeyse yarısında , hipertiroidi olanların ise %25’inde depresyon tespit edilmiş ve bu depresyonun daha çok atipik depresyon olduğu bildirilmiştir. Tiroit hormon anormalliklerinin monoaminerjik sisteme etki ettiğini ve özellikle hipotiroidide serotonin miktarının azaldığını, hipertiroidide ise arttığını bildirmişleridr. HPT aks düzensizliklerinin depresyona neden olma etkisinin yanında antidepresana yanıtı da etkilediği düşünülmüştür. Özellikle subklinik hipotiroidi vakalarında antidepresana yanıtın azaldığı ve TRH verilmesiyle beraber yanıta artış olduğu ve depresyon kliniğinin
31
düzeldiği bildirilmiştir. TRH tripeptit yapıda olup nörohormon görevi görerek depresif hastalarda antidepresan etkisinin olduğu bildirilmiştir (12).
Hayvan deneylerinde yenidoğan farelerde yaşamının ilk haftasında prenatal depresyonu olan anne fare tarafından yüksek yalama gösterilmesi ile periferik T4’ün daha çok aktif T3’e dönüştüğü gösterilmiştir. Aktif T3 hipokampuste 5HT’yi artırarak glukokortikoid reseptörlerini düzenler. Aynı etkinin insanlar içinde geçerli olduğu düşünülmektedir. İyi bakımveren prenatal depresyonlu annenin çocuklarında maternal etki ile oluşabilecek depresyon önlenmiş olabilir. Bunun tam tersi olarak doğum öncesi depresyonu olup az okşama ve bakım gösteren annelerin çocuklarında olumsuz duygusallık ve azalmış uyum kapasitesi tepit edilmiştir (120,121). Depresyon hastalarında hipotalamik-hipofizer-tiroid(HPT) aks anormallikleri T4 düzeyindeki artış, TRH infüzyonu testine TSH’nın körleşmiş yanıtı, gece görülen TSH artışında azalma gibi bulgular olarak sıralanmıştır. Ayrıca HPT aks anormallikleri yineleyen depresyon ve kötü antidepresan yanıtına neden olmaktadır (2,7,110).
2.5 DEPRESYON KLİNİĞİ VE TANI
2.5.1 KLİNİK GÖRÜNÜM
Depresyon kliniği geniş bir yelpaze gösterir. Duygudurum belirtilerinden gerçeği değerlendirme yetisinin bozulması gibi psikotik belirtilere kadar uzanır (122). Depresyondaki değişik klinik görünümler başlıklar içinde anlatılacaktır:
2.5.1.1 DUYGUDURUM BOZUKLUKLARI
Hastaların yüzde 90’ında depresif duygudurum gözlenir. Depresif duygudurum hüzün, çaresizli, ümitsizlik, değersizlik mutsuzluk duyguları ile
32
beraberdir. Depresif duyguduruma anhedoni de eşlik edebilir. Depresyon hastaları özellikle sabah kalktıklarında kendilerini daha kötü hissedder ve akşama doğru duygulanımda değişiklikler olabilir. Depresyonda depresif duygudurum yanında anksiyete de tabloya sıklıkla eşlik edebilir (123).
2.5.1.2 BİLİŞSEL BOZUKLUKLAR 2.5.1.2.1 Düşünce Bozuklukları:
Hastaların düşünce süreci değerlendirildiğinde genelde konuşmaları yavalamış, düşünce bloklarının olduğu görülebilir. Hasta bazen hiç konuşmaz yani mutizm görülebilir. Konuşma spontanitesi azalabilir, tek kelime ile sorulara cevap verebilirler (124).
Düşünce içeriğinde ise genellikle olumsuz düşüncelerin yer aldığı görülür. Bunların içerisinde suçluluk, yetersizlik, değersizlik düşüncelerinin yanında hipokondriak düşünceler de eşlik edebilir. Hasta beden belirtilerini depresyonun etkisiyle yanlış yorumlamaya başlamıştır. Özellikle orta yaş depresyonunda başlangıçta hasta bedensel belirtileri için bir çok sağlık kuruluşuna başvurmuş olabilir. Ülkemiz ve gelişmekte olan ülkelerde hastalar daha bedensel belirtiler ve konversiyonla doktora başvurabilirler. Düşünce içeriğinde araştırılması gereken bir diğer konu intihar düşünceleridir. İntiharla sonuçlanan ölümlerin yüzde 75’inde öncesinde depresif belirtilerin olduğu saptanmıştır. Depresyon hastalarında intihar riski populasyona oranla 20-30 kat daha fazla olduğu bulunmuştur (14,125-127).
2.5.1.2.2 Konsantrasyon Güçlüğü:
Konsantrasyon düşüncelerini belli bir noktada toparlayabilme gücüdür. Konsantrasyon güçlüğü depresyonda sık görülen belirtilerden olup kişilerin zevk aldığı uğraşılarda bile dikkatinin hemen dağılması, üretkenlikte azalma meydana gelebilir. Bu durum özellikle sosyokültürel düzeyi yüksek kişilerde daha belirgin olmak üzere yaygın görülen belirtilerdendir (124).
33
Depresyon tanısı alan hastaların yakındıkları en önemli belirtilerden birisi de unutkanlıktır (122). Aslında burda bahsedilen unutkanlık gerçek bir unutkanlık değildir. Depresyonda daha çok dikkat bozukluğu ve sıkıntı hissine ikincil gelişen işlerini yaparken yaptıklarını unutma ve üretkenlikte azalma belirgindir. Psödodemans diye adlandırılan bu bellek bozukluğu demanstan hastanın unutkanlığından şikayetçi olmasıyla ayrılır. Demans hastaları unutkanlıklarından rahatsızlık duymazlar (128).
Ayrıca ileri yaş depresyonları da dikkatle incelenmelidir. Bunama ve depresyon tablosu hem de birlikte bulunabilir. Bu hastalar genellikle başka sağlık problemleri nedeniyle hastaneye başvururlar ve bu hastalarda depresyon tanısı ilk olarak akla gelmediğinden dolayı tanısı zor konabilir.