Kocatepe TIp Dergisi (2002), 2, 101-106 The Medical Journal ofKocatepe 2002, Afyon Kocatepe Onivers itesi
BENiGN PROSTAT HipERPLAZisi'NDE MEDiKALTEDAVi SE(:ENEKLERi MEDICAL TREATMENT MODALITI ES FOR BENIGN PROSTATIC HYPERPLASIA
13
:
Murat DEMiRBAS, Cetin DiN(:ELAfyon Koc utepe Univcrsitesi Tip Faku ltesi.Uro loji A.D. Afyon
OZET: Benign prostat hiperplazisi erkekle rde en sik gorulen hastaliklardan birisidir ve seksen yasma kadar yasayan hastalann %30 ' u BPH nedeniyle cesitli tiplerde cerrahi girisim ile tedavi edilmektedir. Prostata yonelik cerrahi girisimlerin saruldrgi kadar masum olmamasi, son yillarda BPH'nde medikal tedavid e onernli gelisrnelerin ortaya cikmasma neden olmustur. Bu derlemede BPH'nde guncel medik altedaviyakla simlan gozdengecirilrnistir.
[Anahtar kelimeler:B enign prostat hiperpl azisi alfa blokorler, medikal teda vi]
ABSTRACT: Benign prostatic hyperplasia is a very common disease among men and 30% of male population up to eighty years old, undergo various types of surgical inter venti on for BPH. Surgical modalities for BPH have their own complications and this condition have brought important developments in medical therapies for BPH in recent years. In this article, current medical therapies for BPH were reviewed with current literatu re.
[Key words: Beni gn prostatic hyperplasia, alpha blockers,medical treatment] Benign prostat hiperplazisi erkeklerde en sik
gorulen hastahklardan birisidir ve seksen yasma kadar yasaya n hastalann %30' u BPH nedeniyle cesitl i tiplerde cerrahi girisim ile tedavi edilmektedir (I ) . Amerika Birlesik De vletleri'nde yilda 1,7 milyon BPH hastasi muayenesi ve 300.000 prostatekt omi uygul andigi bildirilrnist ir. Prostatektomi etkin ve gUvenli bir tedavi sekli olarak uzun yillar genis kabul gorrnustur (2), Ancak, 1989'da
Mebu st 'un yapngi degerlendirme,
prostatektominin samldrgi kadar basanh ve sorunsuz bir ameliyat olmadig rrn ortaya ci karrmsnr (3). %0.2 mortalite, % 16 morbidite . ve 10 yilda %15 reoperasyon gereksinimi saptanrmstir.Ayn ca, bir grup hafif semptomlu olgu da, bask a sece nekler olmadig mda n gereksiz yere ameli yat edilrnistir. BPH'n in bu geleneksel teda visi glandin hacmini azaltm aya yoneliktir. Ancak, gUnU mUzde terapotik arnac m histolojik BPH 'n in klinik hastahk haline donusmesinin engellenme si oldugu dusunulm ektedir. Bu arnacla yapilmasi gereken, prostatik Uretra duzeyindeki basincin
azaltrlmasidir. Bunu saglamak icin prostann total cerrahi eksizyonunun gerekliligi tarusilmaya baslanrrus ve daha az radikal tedaviler gUndeme gelmistir (4) .
Bu derl em ede , benign prostat hiperpl azisinde uygulanan medikal tedaviler literatUr esliginde
gozde n gecirilmistir.
MEDiKAL TEDA ViLER l-ALFA BLOKORLER
Benign prostat hiperplazisinde idrar akirrurun bozulmasinm birbiriyle iliskili iki komp onenti vardrr, Bunlar I. mesane bosalmasim obstrukte eden hiperplazik prostat kitlesinin neden oldugu "statik - anatomik" komponent, 2. BPH 'ne bagh artrrus Uretral dUz kas tonusunun neden oldugu " dinamik" komponent olarak tanimlan abilir. Bu iki komp onentten ayn olarak detru sorun kontraktili te yetenegi de sempto mlan n ortaya crkmasmda onernli rol oynamaktadir. BPH'nin gelenekse l tedavisi olan prostatektomin in
amacr, esas olarak statik komp onentin ortadan
kald m lrnasi iken alfa -blokorler obstruksiyo nun dinamik komp onent i Uzerine etkilidir (I).
BPH'd e obsruksiyona dinamik komponentin %40 orarnnda katkisi oldugu gosterilmistir (5). Prostat, prostat dUz kasi, mesane boynu ve Uretra sempatik sinir sisteminee inerve edilmektedir ve prostat strornasmm dUz kas litler inde yer alan adrenerj ik reseptor ler esas olarak a -I ad re no rese p torle rdir (6). Bu bulgularda n yola crkarak ilk kez Caine, 1976'da, BPH'li hastalann semptomatik tedavisinde n-b lokorle ri kullanrms ve bu
ilac lan n detru sor kontraksiyonlar uu bozrna ksrzm, mesane boynu ve prostatik uretra
basmc lan ru etkin sekilde dusurdugunu gosterrnistir (7).. Yapilan aynntih cahs malar
sonueunda a-I reseptorlerin a.b ve d subgruplan oldugu, asil olarak prostat duz kas tonu su ile ilgili re septor grubunun a-Ia oldug u bulunmustur (8). BugUn icin tamml annu s 3 farkh a-I adrenerjik resepto r alt grubu dismda
daha baska c-I resept orlerin de olabilecegini dustindtiren calis ma lar vard ir (9). Bu olas i a-I adrenerjik resept or alt tipleri henUz ne tam olarak tarumlanrrus ne de Uriner sistemde ki dagiliml an ve fonksiyonlan belirlenrnistir. Aneak yakm geleeekte bunlann tamml anm asr ile birlikte haritalanmn da cikan lmasr surpriz olmayaca kur.
BPH teda visinde kullarulan c-blokor ler, resept or alt grubunun selektivitesi ve yan lanma omurlerine gore simflandm labilirler. Bu siruflama Tablol 'de gosterilrnistir.
Tablol. BPH tedavisinde kullam la n alfa-blo ko rler
Non-selektif alfa-blokorler
OIasl alfa-blokorler Sclcktif alfa-l blokorler
Sclcktif uzun ctkili alfa-l blokorler
Fenoksiben zamin Fentol amin Nisergolin Timoksamin Ketanserin Prazosin Alfuzosin indoramin Terazosin Doksazosin Tamsulosin Fcnoksibcnzamin:
BPH icin ilk kez Caine tarafindan kullamlan ilactir (7). Non-selektif a resptor blokorildur ve a-I, a-2 reseptor afinitesi esittir,Yan etkilerinin fazla olmasi ve deneysel
olarak mutajenik olmas i nedeni ile kullamlmamaktadir (10).
Fentolamin: Yalruzca deneysel olarak kullarulmis bir non-selektif u-blokorudtlr. Hrzh ve kisa etkilidir.Cerrahi sonrasi Uriner retansiyonda veya feokromasitoma cerrahisinde dikkatli monitorizasyonla kullarnlabilir (I I). Nisergolin, Timoksamin: Alfa-blokor ozellikleri in vivo ve in vitro olarak gosterilmis ve BPH'nd e etkin oldugu bildirilmis ilaclardir (12).
Ketanserin: Seratonin antagonisti olan olasi a adrenerji k reseptor olan ilacm BPH kullamrmnda etkili oldugu bildirilrnistir (13). Prazosin: BPH tedavisinde yaygm olarak kullarulan ilk spesifik a-I blokordu r.Yan omru 3 saattir.Ilk klinik calisma sonuclan Hedlund ve ark. tarafmdan yaymlanmis, semptomlarda
anla rnli aza lma, idrar akim mda artma ve reziduel idrar haeminde anlamh azalma olarak bildirilmistir. Goreceli dezavantajr ilk doz fenomenidir ve eiddi ortos tatik hipotansiyona neden olabilir bu nedenle 0.5- 1 mg/gUn gibi dilsuk dozlarda baslanrnasi uygundur (12,14). Prazosin kullanan birkac hastada priapizm bildirilmistin 19).
Alfuzosin:
Selektif a - I reseptor blokoru bir kinazolin tUrevidir. Alfa-I afinitesi, a-2'ye gore 40 kat dahafazladir.Yanl anm a ornru5 saattir. ilk kez 1985 yilmda Ramsay ve ark. tarafindan yaymlanan cift kor plasebo kontrollU calisma
sonuclan na gore irritatif semptomlarda istatist iksel olarak anlamh dUzelme izlenm istir (15). Standa rt, SR (yav as sah mmh) formu mevcuttur. SR formu ile yapilan cahsrnalar sonucund a onern li sern ptomatik dUzelme
saglanirke n ilaca bagh vazodilator etkilerin en aza indigi saptanrmsnr (16). Yasam kalitesinin degerl end irildi g i cok merke zli cahs malar da da alfuzos inin etkin ve guvenli oldugu bildirilmektedir (17) .
indoramin:
Kisa etkili u- I blokoru olan indorarnin, 5 hidroksi-tript amin antagonislidir.Yapilan
calismalar da belirgin semptomatik dUze lme bildirilmistir ( 18).
Tcrazosin:
Kinazolin tilrev i olan ilacm a-I reseptor afinitesi a-2'ye gore 400 kat daha fu zladir.Yanl anm a orn ru 12 saattir. Genis serili plasebo kontrollu .cift kor calismalarda terazosinin sern ptorn skorlan ve maksimum akun hizlan acismdan plaseboya belirgin USIUnlUgU bildirilmistir fZfl). Yuksek dozlarda daha iyi sonuc alinmakla birlikte yan etkileride artmaktadrr(Z!).
Doksazosin:
Serum yan lanrna ornru 22 saat olan, en uzun etkili selektif c-I blokordur ve u- I reseptor afinitesi a-2'ye gore 100 kat daha tazladir.Yapilan bir cok calismada sernptomlarda belirgin dUzelmeye neden oldugu ve bu dUzelmenin ilacm plazma konsnntrasyonu ile dogru orantih oldugu bildirilrnistir (22,23). En belirgin yan etkisi hipotansiyondur. Hipertansif hastalarda hipotansiyon etkisi, normotansif hastalara gore daha belirgind ir, Uzun sureli cahs malarda elkin ve guvenilir oldugu gOsle r i l m i~t i r( 24) .
Tamsulosin:
Son yillarda kullari lan diger bir uzun etkili selektif c-I blokordu r, yan lanma ornru 10 saattir. Tamsulosin a-Ia resept or selektif olan ilk a blokordiir. Plasebo kontrollu .cift kor rando mize yapilan cok merkezli cahs malarda
obstruk tif ve irritatif semp torn larda anlamli bir duzelme saglad rg: gosteri lm istir (25). Diger a
I resept or antagonistlerinde nadir gorulen ve doza bagnn h en one rnli yan etkisi anormal ejek ulasyondur. Diger antihipertansiflerle beraber gUve nle kullanilabilirtz l). Uzundonern kullarurnda oldukca gUvenli ve etkin oldugu gosterilmistirfz").
ALFA-BLOKORLERiN YAN ETKiLERi
Alfa-blokor tedavisinde gozlenen yan
etki ler, vUc udun dige r siste rnleri nde ki.ozellik le de kardiyovaskUler c-reseptor blokajma baglidr r.Bu nedenle selektif olmaya n a blokorlerle daha fazla yan etki ortaya ~lkmak lad l r(28) . Alfa-bl ok o rler in BPH'ndeki olumlu etkileri a-I resept or , istenme yen
etkileri ise a-2 resepto r blok ajma
baglanrnaktadrr. Bas donrnesi, senkop, postural hipotansiyon, halsizlik, asteni, bas agns i, grip benzeri sendro rn, nazal konjesyon,ve akomodasyo n bozuklugu c-blokorlerle
genellikle plasebodan daha sik gorulmektedir (29).
Selektif a- I blokorlerin plazma lipid profillerine olumlu etkisi vardir.Fibrinolizini arttm rlarken, trombosit agregasyonunu da azallJrlar(30).
2-S-ALFA REDUKTAZ iNHiBiTORLERi:
ilk kez 1963 yilinda Farnswo rth ve Brown
tarafinda n testosteronun prostat icind e 5 alfa redUktaz tarafindan dihidrotestosteron a
don U ~tU rUldU gU bulunrnus sonrasmda
Bruchovsky ve Wilson 1968 yilmda dihidrotestosleronun prostatik bUyUmeye neden
olan asil androjen oldugunu
gosterm islerdirt.I l). Bin-dokuz-yuz-yetrnis dort yilmda Imperate-M e Ginley tarafindan konjenital 5 alfa-reduktaz eksikligi olan hastalarda prostatm gelisrnedigi ya da non
palpabl oldugu bildirilmistirtsz). 5 alfa redilktaz enziminin BPH gelisirnindeki onemli
rolunun saptanrnasmdan sonra 5 alfa-redUktaz
enzim inhibitorleri BPH'n in medikal
tedavisinde kullarulmaya baslanrmsnr. 5 alfa redilktaz enziminin tipI ve tipII formlan
mevcuttur ve intraprostatik major formun tipII
oldugu bilinmektedir(33). Bu grup ilaclardan
en cok bilinen finasterid,azasteroid grubundadir.
Plasebo kontrollu yapilan cahsrnalar sonucund a finasteridin dihidrotestosteron duzeylerinde %60-70 dusrne, prostat hacminde
%25 azalma, semptom skorlan nda %25
iyilesrne ve maksimum akim hizmda %25
artma izlenmistirtJq). Finasterid' in etkisi 40gr. Uzerindeki prostatlarda belirgindir,daha kUC;Uk prostatlarda etkisi plasebodan farkh degildir(21). Yapilan calismalarda akut idrar retansiyonu riskini anlarnh sekilde azalttigi ortaya konmusturtIfi).
En sik gorulen yan etkileri libido kaybi,
ejekulasyon bozukluklan , erektil
disfonksiyondur(36) .
Finasteridin bir diger onernli etkisi ise
suburetral prostatik mikrodamar dansitesini
azaltarak BPH'n e bagh hematUriler ve post
prostatektomi hemorajil erde tedavi edici etkisinin olmas idu'(S") .
Son zamanlarda 5 alfa-redUktaz tipI tarafmdan Uretilen dihidrotestosteronun
BPH'nin devamhh gi Uzerinde etkili oldugu
gosterilmis ve 5 alfa-reduktaz tipI ve tip II'yi inhibe eden ilaclar Uzerinde cah smalar baslanlrm sur. Bu ilaclar sunlardrr; GI 198745
(Glaxo-Wellcome), PNU 157706 (Pharmacia
Upjo hn), FR 146687 (Fujisawa-Osaka), LY
320236 (Lilly). (37).
3-HORMONAL TEDA ViLER
Antiandrojenler, LHRH agonistleri,
aromataz inhibitorleri hipotalamo-hipofizer
gonadal eksen uzerindeki, kimyasal islernleri
degisik duzeylerde bozarak veya durdurarak buyurnus prostat bezi uzerinde etkili olmaktad ut Ix).
4-FiTOTERAPi
Antik caglardan beri bitki ozlerinin benign prostat hiperplazisi tedavisinde kullamldigi bilinmektedir.Mil attan once IS. yuzyilda eski Misir papirUslerinde bu ozlerin ayru amacla kullaruldrgi yazilmakta ve halen Japonya ve bir
cok Avrupa Ulkesinde (en sik Almanya'da)
yaygin olarak kullamlrnaktadrrfI v).
Sik kullarnlan fitoterapotik maddeler ve
ekstreler sunlardrr; Polen ozleri, Seronea
repens, Secalea cereale, Hypoxis rooperi,
Pygeum africanum, Cucurbita pepo, Populus tremula, Echinacea purpura, Herba.
Plasebo kontrollU calrsmalan n sonucunda fitoterapotik aja nlan n etkisinin plasebo etkisi ile sirurh oldugu gorulmektedir. Bu ajanlan n BPH tedavisinde rasyonel bir tedavi secenegi olabilmeleri icin uzun sureli, cift kor, randomize calismalara ihtiyac oldugu aC;l ktlr(21).
KAYNAKLAR
1. Jardin A. Alpha-blockers in the treatment of benign prostatic hypertrophy. Non
surgical treatment of BPH (Fitzpatrick
JM,ed). NewYork, Churcill Livingstone.
63,1992.
2. Lepor H, Stoner E. Long term results of medical therapies for benign prostatic hyperplasia. CUIT.Opin.Urol. 5:18,1995. 3. Mebust WK,Holtgrewe HL,Cockett ATK
et al: Transurethral prostatectomy
immediate and postoperative
complications.A cooperative study of 13
participating institutions evaluating 3855 patients. J Urol, 141:243-247, 1989. 4. de Campos Feire G: BPH: The basis of
pharmacological treatment.Non-Surgical treatment of BPH (Fitzpatrick JM,ed) London, Churchill Livingstone 47,1 992. 5. Shapiro E, Hartando J, Lepor H.
Antidesmin vs. anti-actin for quantifying the area density of prostate smooth muscle. Prostate, 20:259-267,1992.
6. Caine M, Raz S, Ziegler M:Adrenergic
prostate, prostatic cap sule and bladd er
neck.Br.1Urol,47:193-202, 1975 .
7. Caine M: The present role of alpha
adrenergic blocker s in the treatm ent of
beni gn prostatic obstruct ion. Br.l Urol,
48:255-263, 197 6.
8. Ford AP, Willia ms TJ, Blue DR,et al:
Alpha- l adrenorec eptor classifica tion:
sha rpening ocean' s razor. Trends
Pharm acol Sci, 15: 167- 170, 1994 .
9. Part er lE, Dowd Fl, Abel PW : Atypica l
adre nergic recept ors on the rat parot id
gland acinar cell. 1 Pharmacol Exp.Ther,
263: 1062- 1067, 1993.
10. Cai ne M, Perlberg S, Shapiro A:
Phenox ybe nza mine for ben ign prostatic
hypert rophy. Urology, 17:542-546,198l.
11. Olsso n CA, Siroky MB, Krane Rl: The
phent olamin e test in neurologic bladd er
dysfun cti on.1Urol, 117:481-485 , 1977.
12. Caine M: Alpha- adrenergic blockers for
the treatment of ben ign prostatic
hyperpl asiz. Urol Clin North Am. 17:641
649, 1990.
13. Harby-P etersen 1, Schmidt PF, Meyhoff
HH et al: The effects of a new Seratonin
receptor antagoni st (ketanserin) on lower
urInary tract functio n In patients with
prostat ism.1Urol, 133: 1094 -10 98, 1985 .
14. Hedlund H, Andersso n KE, Ek A: effect of
Prazosin in patient s with ben ign prostatic
obs truc tio n. 1 Urol, 130:275- 278 , 1983.
15. Ramsay lWA, Scott GI, Withfield HN. A
doubl e blind contro lled trial of a new
alpha- l block ing drug in the treatm ent of
bladd er outflow obs truction. Br 1 Urol
57:657-6 59, 1985.
16. Buzelin 1M, Geffriaud-Rico ua rd C,
Delauch e-Cavall ier MC, et al: A double
blind placebo- contro lled trial of
sustained- release alfuzosin In
symp tomatic ben ign prostatic hyperpl asia.
1 Ural 153(Suppl ): 274A,1995.
17. Lukacs B, Me Carthy C,Gran ge lC et al:
Long- term quality of life in patient s with
ben ign prostatic hypert roph y: preliminary
results of a coho rt survey of 7093 patients
treated with an alpha- l adrenergic
blocker, alfuzosin . Eur Urol, 24(Suppll):
34-40,1993.
18. Stott MA, Abra ms P. Indoramin in the
treatment of prostatic bladd er out-flo w
obstruc tio n. Br 1 Uro l, 67:499-501,1991.
19. Bano s JE, Bosch F, Farre M: Drug
induc ed priapism . Its aeti ology, incidence
and treatm ent. Med Toxicol. Adve rse
Drug Exp, 4:46-58,19 89.
20. Lep or H, Laddu A: Terazo sin in the
treatm ent of benign prostatic hyperplasia:
The United States expe rie nce . Br. 1 Urol,
70(suppll :2-9), 1992.
21. Clifford GM, Farm er RDT: Medi cal
the rapy far ben ign prostatic hyperpl asia:
A rev iew of the literatur e. Eur.Urol 38:2
19,2000.
22. lanknegt RA, Chapple CR: Efficacy and
safety of the alpha- l blocker doxazosin in
the treatment of beni gn prostatic
hyperplasia. Analysis of 5
studies. Doxazosin Stud y Gro ups. Eur
Urol, 24: 319-326,1993.
23. Fawzy A, Vashi V, Chung M et al:
Clinica l correlatio n of maximal urinar y
flow rate and plasm a doxazosin
conce ntrations in the treatm ent of beni gn
prostat ic hyperpl asia. The Multicent er
Study Group. Urology, 53:329-335 ,1999 .
24. Lepor H, Kapl an SA et al: Doxazosin for
benign prostatic hyperpl asia: lon g-term
efficacy and safety in hypert en sive and
norm oten sive patient s. The Multicent er
Study Group .1Uro l, 157:525 -53 0,1997.
25. Yamada S, Tanaka C et al: High -affinity
spes ific (3H) tamsulosi n binding to alpha
l-adr enoreceptors in human prostates with
ben ign prostatic hypertrophy. Urol Res,
22 :273 -278,1994.
26. Cha pple CR,Wyndaele 11 et al:
Tamsulosin, the first Prostate-selective
alpha 1A-ad renorecept or antago nist.A
meta-a na lysis of two randomized, placeb o
controlled, multicen ter studies in patient s
with beni gn prostatic obstruc tio n
(symptomatic BPH). European
Tamsulosin Study Group. Eur Uro l
29 :155-1 67,1996.
27. Lepor H: Long-term evaluation of
tam sulo sin In benign prostatic
hyperplasia: Placeb o-controlled , doub le
trial.Tamsulosin Investigator Group.
Urology, 51:90 1-906,I998.
28. Caine M, Perlberg S, Shapiro A:
Phenoxybenzamine for benign prostatic
hypertrophy. Urology, 17:542-546,1981.
29. Jardin A, Bensadoun H, Delauche
Cavallier MC et al: Long-term treatment
of benign prostatic hypertrophy with
alfuzosin: A 24-30 month survey
BPHALF Group. Br J Urol, 74:579
584,1994.
30. Eri LM, Tueter KJ: Alpha-blockade treatment of symptomatic benign prostatic
hyperplasia.J Urol,l 54:923-934,I995. 3 I. Kirby RS,Christmas TJ: Benign Prostatic
Hyperplasia. Mosby International,
p.112,1997.
32. Imperato-Mc Ginley J, Guerro L et al:
Steroid 5 alpha-reductase deficiency in man: an inherited form of male
pseudohermaph roditism.
Science,I86:1213-I215,1974 .
33.:Bruchov sky N, Rennie PS, Batzold FH et
al: Kinetic parameters of 5 alpha
reductase activity in stroma and
epithelium of normal, hyperplastic and
carcinomatous human prostates. J Clin Endocrinol Metab. 67:806-816,I988. 34. Stoner E: Maintenance of clinical efficacy
with finasteride therapy for 24 months in patients with benign prostatic hyperplasia.
The Finaste ride Study Group.Arch Intern
Med 154:83-88,1994.
35. Anderssen JT,Nickel JC,Marshall Vr et al:
Finasteride significantly reduces acute urinary retention and need for surgery in
patientswith symp tomatic benign prostatic
hyperplasia. Urology 49:839-845,1997.
36. Marberger MJ. Long-term effects of
finasteride in patients with benign
prostatic hyperplasia: A double-blind,
placebo-controlled multicenter
study.PROWESS Study Group. Urology
5 I :677-686, 1998.
37. Steers WD: 5Alpha- reductase activity in the prostate. Urology 58:Suppl 6A,17
24,2001
38. Ozyurt M: Hormonal tedaviler; Benign
Prostat Hiperplazisi Ozen-O zkardes.
Hekimler Yaym Birligi Bolum III-ID
172-176,1996.
39. Kadioglu A, Koksal
I
r .
Benign ProstatHiperplazisinde Konservatif izlem ve
Fitoterapi; Benign Prostat Hiperplazisi
Ozen-O zkardes. Hekimler Yayin Birligi
Bolum III-IA 137-144,1996.
Yazarlar:
M. DEMiRB AS: Yrd. Do~ . Dr. Afyon Kocatepe Universitesi Tip Fakultesi Uroloji
A.D, Afyon
C;:. DiNC;:EL: Doc. Dr. Afyo Afyon Kocatepe Universites i Tip Fak illtesi Uroloj i A.D, Afyon
Yazrsma Adresi:
Yrd. Do~ . Dr. Murat DEMiRBAS, Afyon
Kocatepe Universitesi Uroloj i A.B.D AFYON
Tel: 0 272 2 17 17 63 Faks: 0 272 217 20 29
E-mail:
