Elektrotlarla gözgöze gelene kadar iyi bir düşünce gibi gelmişti. Doğrusu, Dr. Luana Colloca’nın beyaz gömleği içimi pek de rahatlatamamıştı. Bir dizi elektroşoka hazır olup olmadığımı sor-duğunda onu reddetmem söz konusu bile olamazdı –ne de olsa burada lunma nedenim tam da buydu. Beni bu-raya Colloca’nın çalışma arkadaşı olan İtalya’daki Turin Üniversitesi’nden Fab-rizio Benedetti, plasebo etkisiyle ilgili deneylerine bizzat katılmam için davet etmişti. Colloca koluma bir elektrot tut-turdu ve bilgisayar ekranının karşısına yerleştirilmiş, yatabilen bir koltuğa oturttu. “Gevşemeye çalış” dedi.
Öncelikle hissedebildiğim en hafif ve dayanabildiğim en yüksek akımları belirleyerek acı skalamı saptamakla işe
koyulduk. Ardından Colloca, bir başka şokun etkisinde kalmadan önce, ek-randa bir kırmızı ve bir de yeşil ışığın belireceği konusunda beni uyardı.
Yeşil ışık hafif bir şok verileceğine işaret ederken, kırmızı ışıksa elektrikli bir çitte karşılaşacağınız türden çok şid-detli bir şokun söz konusu olduğunu gösteriyordu. Tüm yapmam gereken hafiften şiddetliye doğru olmak üzere acıya 1 ile 10 arasında bir puan ver-mekti.
On beş dakika sonra –üzerimde sanki yüzlerce şok verilmiş hissini bı-rakarak– bir dizi hafif şoktan oluşan deney sona erdi. Ya da ben öyle san-mıştım, ta ki Colloca verilen şokların son birkaç tanesinin aslında şiddetli ol-duğunu söyleyene kadar.
Beynim yeşil ışık gördüğünde daha az acı çekmeye şartlandığı için elek-trikli bir çittekiyle eşdeğer kuvvetteki şokları koluma değen bir dizi çok na-zik vuruşlar olarak hissetmiştim ki işte bu tam da plasebo etkisini kanıtlayan çok yerinde bir örnekti.
Benedetti, işlemi yüzünde bir gü-lümsemeyle izledi. Kandırılmak üzere olduğumun farkında olsaydım ekibinin üzerimde plasebo etkisini yaratıp yara-tamayacağından pek de emin olmadığı-nı söyledi. Görünen o ki fena halde al-datılmış, oltaya takılmış, zokayı yut-muştum.
Bir zamanlar olumlu düşünme gü-cünün ötesinde pek de bir şey barın-dırmayan basit bir olay gözüyle bakılan plasebonun, işte böylesine yoğun bir
et-BiLiMveTEKNiK 74 Ekim 2008
PLASEBO ETKiSiNiN
ŞAŞIRTICI GÜCÜ
BiLiMveTEKNiK
Ekim 2008 75
kisi vardı. İnsanları yeterli bir tıbbi ba-kım –şekerlemelerden nazik bir mua-maleye kadar hemen her şey– gördük-lerine inandırırsanız, birçok vakada da-ha çok tıbbi müdada-haleye gereksinim duymadan kendilerini çok daha iyi hi-setmeye başladıklarına tanık olursu-nuz.
Ne var ki Benedetti ve çalışma ar-kadaşları, plasebonun gerçek doğasının çok daha karmaşık olduğunu öne sü-rüyor. Plasebo etkisi bizi dolambaçlı bir dansa davet ediyor olabilir. Benedet-ti’ye göre ilaç testleri bazı büyük so-runlar içeriyor. “ Standart bir testte, et-kisiz bir ilaç plasebodan çok daha ya-rarlı olabilir.”
Boston’daki Harward Tıp Fakülte-si’nden Ted Kaptchuk’a göre bunun tam tersi de doğru olabilir: “Genellikle her ne kadar üretilmiş ve kullanımdaki bir ilacın tedaviye daha olumlu bir kat-kısı olacağından emin olsak bile, stan-dart bir testte bu türden bir ilacın kat-kısı plasebodan daha çok olmayabilir.” Bazı araştırmacılar çalışmalarının sonuçları karşısında o denli şaşkınlığa düşmüş ki plasebo teriminin tümüyle yeniden tanımlanmasını istiyorlar. Bazı başkaları da son bulguların kanıta da-yalı tıbbın temellerini sarstığını öne sü-rüyor. Benedetti’ye göre plasebo düpe-düz tıp biliminin onuruyla oynuyor.
“Bulgular modern tıbbın saygınlığı-na gölge düşürüyor.” Peki ama olay bu noktaya nasıl geldi? Ne de olsa, klinik deneyler, dolayısıyla da kanıta dayalı tıp varlığını tümüyle plasebo etkisinin reddi üzerine kurmuştur.
Eğer yeni bir ağrıkesici gibi bir ila-cı test ediyorsanız, sürecin şu şekilde işlemesi planlanmıştır: İlk önce teste ka-tılacak kişileri bulursunuz. Ardından grupların birbirinden farklı olmasını gö-zeterek bu kişileri her iki gruptan biri-ne rasgele olarak atarsınız. Gruplardan birine ağrı kesici verilirken öteki tü-müyle sahte bir tedavi görmeye başlar. En sonunda da tahmin edebileceğiniz gibi, tek yapmanız gereken iki grubu karşılaştırmak olacaktır.
Her şey bu kadar basit değil elbette. Zaten plasebo sorunu tam da burada kendini gösteriyor. Deneme aşamasın-daki bir ağrıkesiciyi kullananlar, eğer işe yarayacağı umudunu taşırsa, belli bir aşamaya kadar yararını görecekler-dir –şok verilirken yeşil ışığı gördü-ğümde daha az acı hissetmem gibi.
Eğer kontrol grubu sahte bir ilaç aldı-ğını biliyor ve öteki grup da gerçek bir ilacı denediğini düşünüyorsa, her ne kadar gerçekte gruplar arasında görü-len fark tümüyle plasebo etkisinden kaynaklansa da deneme aşamasındaki ağrıkesici sahte ağrıkesiciden daha çok işe yarayacaktır.
Bu açıdan deneklere neyle karşı karşıya olduklarını söylememek işin en önemli yanıdır. Hatta herhangi bir bilgi sızdırılmasını önlemek bakımından de-neyi gerçekleştirenler bile bu bilgiden habersiz olmalıdır; böylece klinik de-neylerin altın standardını oluşturan ve iki tarafın da tümüyle asıl bilgiden mah-rum bırakıldığı kontrollü bir deney ger-çekleştirilmiş olur. Bu plasebo etkisini devreden çıkarmaz ama her iki grup açısından da koşulları eşitler. Gelenek-sel bakış açısına göre her iki tarafın da bilgilendirilmediği bu türden deneyler-de gerçek ilacın verildiği grupta görü-len herhangi “ek” olumlu bir ilerleme tümüyle ilacın fiziksel etkisinden kay-naklanır.
Benedetti, öte yandan, bunun pek de doğru olmadığını göstermiştir. Bu alandaki erken dönem çalışmalarını CCK-antagonisti adı verilen ve halen pi-yasada olan bir ağrıkesiciyle gerçekleş-tirmiştir. Öncelikle her iki tarafın da bil-gilendirilmediği standart bir kontrollü deneyle işe başlamıştır. Tahmin edebi-leceğiniz gibi, CCK-antagonisti plase-bodan daha çok işe yaramıştır. Çıkarı-labilecek standart sonuç: CCK-antago-nisti etkili bir ağrıkesicidir.
İşte tam da bu noktada işler sarpa sarpa sarmaya başlar. Benedetti ne yap-tığına ilişkin en küçük bir bilgi sızdır-madan aynı ilacı gönüllülere de ver-miştir. Ona göre gerçek bir ağrıkesici olsaydı, uygulanan klinik deneydekin-den hiç de farklı olmayan bir sonuçla karşılaşılması gerekirdi. Halbuki gö-nüllülerden adı gizlenen CCK-antago-nisti ağrıyı dindirmekte tam anlamıyla etkisiz kaldı.
“Size ağrıkesici verildiğinden ha-bersizseniz, hiçbir etkisi olmayacaktır.” Benedetti’nin çalışma ekibi geçen za-man boyunca hastanın beklentileriyle tedavide CCK-antagonistinin kullanıl-masının bedendeki doğal ağrıkesici en-dorfinlerinin üretimini hızlandırdığını kanıtlamıştır. 1978’den bu yana bu yön-temle plasebo etkisinin tek başına ağrı-yı dindirebileceği biliniyor. Benedetti, öte yandan, bir ilaç ile plasebo etkisi arasındaki çok daha karmaşık bir etki-leşimi ortaya çıkarmasını bilmiştir. Ça-lışmaları CCK-antagonistinin gelenek-sel bakış açısına göre gerçekte bir ağ-rıkesici olmayıp daha çok plasebo etki-sini yükseltmeye yaramaktadır –ve bu durum birçok başka ilaç için de doğru olabilir.
Benedetti’ye göre bir ilacın gerçek etkisinin ne olduğu konusunda asla emin olamayız. Bir ilacın kullanımı ilk olarak hastanın beyninde bir dizi biyo-kimyasal olayı tetikler. İlaçlar, elde edi-len sonuçların yorumlanmasını zorlaş-tıracak şekilde, beklentilerin tetiklediği moleküllerle etkileşime geçebilir.
BiLiMveTEKNiK 76 Ekim 2008
Bu durum çok bilinen –ve de çok karlı– başka ilaçlar içinde doğru olabi-lir. Benedetti, örneğin, haberdar edil-medikleri sürece diazemin ameliyat sonrasında hastaların stresini azaltma-dığını ortya koymuştur. Sözü edilen diazemin etkili olabilmesi için plasebo etkisine gereksinim vardır. Bu duru-mun diazemin başka etkileri için de ge-çerli olup olmadığı daha netlik kazan-mamıştır.
Hastaların beklentilerinden bağım-sız olarak doğrudan etkili olabilen ilaç-ların gücü bile beklentilerden belli öl-çülerde etkilenebilir. Hastanıza ona morfin enjekte edeceğinizi söylemezse-niz, bir ağrıkesici kadar etkili olabilme-si için en az 12 miligram morfin enjek-te etmeniz gerekecektir. Öenjek-te yandan söylemeniz durumunda bunun çok da-ha altında dozlar çok yeterli olacaktır. Benedetti’ye göre bu türden bulgu-lar deneylerin yapılış yöntemlerini de-ğiştirmemiz gerektiğini kanıtlıyor. Be-nedetti bunun yalnızca plaseboların çok güçlü etkileri olduğu koşullar, ağ-rı için söz konusu olduğu gibi, için ğil plasebonun kontrol edildiği tüm de-neyler için de geçerli olduğunu düşü-nüyor.
Bu durumun alternatifleri arasında katılımcıların ilaç aldıkları konusunda her zaman bilgilendirilmedikleri gizli tedavi yaklaşımı ve gerçekte plasebo al-malarına karşın deneklere ilaç aldıkla-rını söylediğiniz ya da bunun tam ter-sini yaptığınız “dengelenmiş plasebo ta-sarımı” sayılabilir.
Amerikan Ulusal Sağlık Enstitü-sü’nden Franklin Miller’a göre bu yak-laşımlar ilaçların gerçek etkisini plase-bodan ayırmak için harika yöntemler sunuyor. Asıl sorun deneylerde başvu-rulan aldatma oranın ne oranda tutul-duğudur. Miller’a göre, hastaları aldık-ları şey konusunda yanıltmayı içeren klinik testler yapmamızı olanaklı kıla-cak herhangi bir yöntem henüz söz ko-nusu değildir. Kaldı ki Miller tersine bu-nu yararlı bir yöntem olarak da gör-müyor.
Colloca bu konuda farklı düşünü-yor. Gizli tedavi yönteminde hasta, ilaç etkileşiminin ne zaman başlayıp ne za-man bittiğini kestiremez ancak hiç de-ğilse kendisine bir ilacın verileceğini bi-lir. Bu açıdan hastanın tam anlamıyla bilgilendirilip onayının alındığı bir de-ney söz konusudur.
Kaptchuk’a göreyse asıl amaç ilaç-ların etkilerini plasebonunkilerden ayır-mak değil; ancak ve ancak plasebodan daha etkili olan tedavilerin bir değeri vardır. Kaptchuk’a göre plaseboyla bir ilacın karşılaştırıldığı bir test pek bir an-lam taşımıyor.
Nisanda yayımlanan bir çalışmada Kaptchuk’un ekibi iritabl kolon sen-dromunda başvurulan üç farklı ‘tedavi-yi’ karşılaştırdı. İlk gruba sahte bir aku-punktur tedavisi uygulanır ve yoğun bir özen gösterilir. İkinci gruba da yine sahte bir akupunktur tedavisi verilir ama bu kez herhangi özel bir ilgi gös-terilmez. Üçüncü gruptaki hastalarsa yalnızca “bekleme listesine” alınır.
Sahte akupunktur grubundaki has-talar sahte bekleme listesindekilere gö-re daha çok ilerleme gösterir. Semp-tomları, duyguları ve tedavileri hakkın-da görüşleri alınıp yol gösterilen hasta-ların iritabl kolon sendromunun teda-visinde sıklıkla kullanılan ilaçların –pla-sebodan daha iyi olduğu kanıtlanmış ilaçlardır bunlar– “olumlu” deney so-nuçlarına eşdeğer bir gelişme göster-dikleri rapor edilmiştir. Bu bulgular hastalar ilaçlarla ya da plaseboyla yapı-lan tedavi sonucunda herhangi bir te-davi görmedikleri durumlara göre da-ha büyük ilerleme kaydetseler de ilaç kullanımının pek de şart olmadığını mı ortaya koymaktadır?
Bu çalışma etkisinin oluşmasına katkıda bulunan çok sayıdaki etkenin bir araya gelmesiyle bir plasebonun na-sıl olup da daha da güçlendiğini göste-rir. Buna her türden etken dahil edile-bilir. Colloca’ya göre, örneğin, bir te-davinin başka hastalar üzerinde
yarar-lı olduğu şeklindeki kulaktan kulağa yayılan söylentiler bile işe yarayabilir.
Benim karşıya karşıya kaldığım sü-reçte olduğu gibi, bir başka önemli et-ken de yinelemeye dayanan tedavi yön-temleridir. Benedetti’ye göre, birçok de-neyde ilaçların yinelemeye dayalı kulla-nımı yöntemine başvurularak plasebo-ya verilen tepkiselliğin artmasına zemin hazırlayan öğrenme mekanizmaları te-tiklenmektedir.
Benedetti bunun klinik deneylerin yapısının değişmesini gerekli kılan bir başka önemli neden olduğunu öne sü-rüyor. Bu durum, örneğin ilaç şirketle-rinin kendi ürünleşirketle-rinin plasebodan da-ha etkili olduğunu kanıtlamak için çaba harcamasına yol açarak plasebo etkisi-nin klinik deneylerde giderek nasıl olup da daha da güçlendiğini açıklayabilir.
Buradaki asıl sorun bir plasebonun etkisini bir ilacınkinden ayırmaktan oluşmuyor; ilacın etkisinin nasıl arttırı-lacağı sorusuna verilecek yanıtı da içe-riyor. Colloca, örneğin, plasebonun sağ-altıcı etkisi sayesinde potansiyel olarak çok tehlikeli yan etkileri olan ağrıkesi-ci ilaçların yüksek dozlarda alınmasının önüne geçebileceğini düşünüyor.
Miller’a göre, plasebo etkisinden yararlanmaya çalışırken karşımıza çı-kan sorun bu terimin değişik insanlar-da farklı çağrışımlar uyandırmasıdır. Birçok doktor basit sayılabilcek teda-vilere gereksinim duyan hastaların dı-şında plasebonun herhangi bir etkisi olmadığına inanıyor. Miler’a göre pla-sebo çoğunluğun gözünde koskoca bir kurugürültü ya da dahası hiçbir şeydir veya yalnızca hastayı hoşnut etmeye yarar.
Klinik deneylere katılmış olanlarsa, bunun tersini, plasebonun etkisini abartma eğilimi gösteriyor. Bu aşama-da belirleyici olan deneylerin gerçek-leştirilme şekilleridir. Kontrol grubun-dakilerin –plasebo verilenler– sağlığı daha iyiye giderse, bu gelişme her za-man plasebo etkisine bağlanır. Ne var ki kontrol grubundakilerin durumunun iyiye gitmesini sağlayan birçok başka neden vardır. Örneğin aradan yeterin-ce zaman geçtiğinde hastalık belirtile-rinin büyük bir bölümü kendi kendine iyileşme eğilimi gösterir. Plasebonun el-le tutulur etkiel-leriyel-le görünürdeki etki-leri arasında bir ayrım yapabilmek için, iritabl kolon sendromunda söz konusu olduğu gibi, plasebo tedavisini
BiLiMveTEKNiK
Ekim 2008 77
gi bir tedavinin verilmediği bir durum-la karşıdurum-laştırılması gerekir.
Bu yılın ilk aylarında yayımlanan bir makalede Miller ve Kaptchuk plase-bo kavramının neredeyse raydan çıka-cak kadar ağır bir yükün altına sokul-duğunu öne sürmüştür. Bunun yerine doktorların ve araştırmacıların “bağ-lamsal sağaltım” –uygulanan belli bir tür tedaviden yola çıkarak değil de kli-nik bulgular sonucunda karar verilen, başlanan ve geliştirilen bir tedavi anla-yışı– açısından konuyu ele almaları ge-rektiğini öneriyorlar.
Adını ne koyarsanız koyun, plasebo etkisini ön plana çıkarmaya çalışmak çok riskli ve tartışmalı etik sorunları da beraberinde getirir: Doktorlar hastala-rına yalan söylemeden bundan yararla-nabilir mi? Kimbilir? Bana uygulanan şok deneyini göz önüne alacak olursak, size plasebo verildiğini bilmenin ille de onun etkisinde kalmayacağınız anlamı-na gelmediği açıktır.
Miller’a göre, bu son derece karma-şık ama bir o kadar da ilgiyi hak eden bir sorundur: “Plasebonun klinik uy-gulamalarda kullanımını sağlayacak etik açıdan uygun yollar geliştirmek için çaba harcamalıyız.”
Öte yandan doktorlar, plaseboların belli koşullar altında etkili ve etik bir şekilde kullanılıp kullanılamayacağını gösterecek kılı kırk yaran çalışmaların sonuçlarını bekleyecek kadar sabırlı gö-rünmüyor. Araştırmalar doktorların ne-redeyse yarısının düzenli olarak hasta-larına plasebo ilaç yazdığını, hiç de azımsanamayacak bir azınlığın da
bu-nu yalnızca hastaları muayene odasın-dan bir an önce çıkarmak için değil ama daha çok plaseboların amaca yö-nelik doğru sonuçlar ürettiğine olan inançlarından yaptığını gösteriyor.
Peki ama bu doktorlar hastalarına kötü bir hizmet mi sunuyor? 2001’de İsviçre’nin Stockholm kentindeki Ku-zey Cochrane Enstitüsü’nde görevli Asbjorn Hrobjartsson plaseboların ger-çek etkilerini ortaya koymak üzere pla-sebo gruplarıyla hiçbir tedavinin uygu-lanmadığı grupları karşılaştırarak 130 ayrı kilinik deneyin metaanalizini ger-çekleştirmiş. Söz konusu çalışmalar al-kol bağımlılığından Parkinson hastalı-ğına kadar birbirinden çok farklı has-talığı olan 7500 hasta üzerinde yapıl-mış. Söz edilen metaanalizler, genel an-lamda, plaseboların elle tutulur bir et-kisi olmadığını göstermiş. İki yıl sonra aynı ekip 11.737 hastadan elde edilen verilerle yeni bir çalışmaya başlamış. Hrobjartsson önümüzdeki birkaç yıl içinde bu çalışmanın sonunçlarını da yayımlayacağını açıklamış. Sonuçların hemen hemen aynı olduğunu söyleyen Hrobjartsson plaseboların öneminin abartıldığını ve büyük ölçüde etkisiz ol-duklarını öne sürerken doktorların bunları kullanmaktan vazgeçmesi ge-rektiğini de söylüyor.
Öte yandan Hrobjartsson, elde edi-len verilerin yalnızca hastaların anla-tımları –ne kadar acı, ağrı çektikleri gi-bi– üzerinden ölçüldüğü çalışmaların değerlendirmeye alındığında plasebola-rın küçük ama belirgin bir etkisi oldu-ğunu kabul ediyor. Başka bir deyişle,
plasebo etkisi size kendinizi iyi hisset-tirebilir –gerçekte sağlığınız iyiye git-memiş olsa bile.
Peki ama bu, ortaya çıkanın gerçek bir etki olmadığı anlamına mı geliyor? Aslında çok şiddetli olan elektroşokları hafif birer şok sandığımda aldatılmış mıydım? Hrobjarttsson söz konusu du-rumdaki “gerçek” sözcüğünün ne an-lama geldiğini de tartışıyor: “Beni asıl ilgilendiren plasebonun etkilerinin ger-çek olup olmadığından çok klinik açı-dan bununla ilintili etkilere ait kanıtla-rın olup olmadığıdır.”
Hrobjartsson’a göre hastalara gere-ğinden çok TLC verildiği noktada pla-sebo tedavisine de bir son verilmesi ge-rekir: “Bu alanda çalışanların çoğu, bu-nun ‘iyi bir doktor ol’ demenin bir baş-ka yolu olduğunu düşünüyor.”
Colloca ve Benedetti konuya daha yapıcı bir yaklaşımın söz konusu olabi-leceğini düşünüyor. Benedetti’ye göre, plaseboların her alanda işe yaramadığı-nı bildiğimize göre, metaanalizlerde karşımıza çıkan küçük ölçekteki plase-bo etkisi çok da şaşırtıcı gelmemelidir: “Bu tıpkı gut hastalığı, ağrılar, kalp hastalıkları, depresyon ve benzeri du-rumlarda morfinin etkisini test etmeye çalışmanıza benzer. Tüm bu durumlar-da aynı dozdurumlar-da morfin verirseniz morfi-nin hemen hiçbir etkisimorfi-nin olmaz, bu-nun yanında anlamsız bir sonuçla kar-şılaşabilirsiniz.”
Metaanalizleri çok da ciddiye alma-mamızın bir başka nedeni de plasebo-nun ölçülebilir biyokimsayal etkileri ol-duğuna ilişkin kanıtlardır. Örneğin, en-dorfinleri bloke eden ilaçların aynı za-manda ağrı üzerindeki plasebo etkisini de bloke ettiğininin ortaya konması sa-yesinde bedenin acıyı dindiren endor-finleri salgıladığı da kanıtlanmıştır. Pla-seboların aynı zamanda Parkinson has-talarında dopamin salgılanmasını tetik-lediği de anlaşılmıştır. 2004’te Bene-detti, Parkinson hastalarının beyninde-ki tebeyninde-kil nöronların, titremelerin azaltıl-ması amacıyla geliştirilmiş ilaçlara ver-diği tepkinin bir benzerini tuzlu bir ka-rışıma da verdiklerini belirlemiştir.
İş plasebo etkisine geldiğinde hiçbir şey basit görünmüyor. Bu oynak, ilginç süreç hakkında öğrenmemiz gereken hâlâ çok şey olduğu anlaşılıyor.
“The Power of the Belief”, New Scientist, 23 August 2008
Çeviri: Çağatay Gülabioğlu
