Glukoz Metabolizmas› Normal Bireylerde
Glukoz Yüklemesi Sonras› Birinci Saat
Glisemisi ‹le Bazal ‹nflamasyon
Belirteçleri Aras›ndaki ‹liflki
The Relations Between Basic Inflammation
Markers and First Hour Glycaemia After
Glucose Load in Individuals Whose Glucose
Metabolism is Normal
Emin Savafl K›lavuz* Mehmet Tosun** Tuba fianl›*** Nermin Erol**** *Nazilli Devlet Hastanesi, Biyokimya Laboratuar›, Nazilli, Ayd›n
**Akflehir Devlet Hastanesi, Biyokimya Laboratuar›, Akflehir, Konya ***Afyon Kocatepe Üniversitesi, ‹statistik Ana Bilim Dal›, Afyon
****Ayd›n ‹l Sa¤l›k Müdürlü¤ü, Ayd›n ÖZET
Amaç: Bu çal›flman›n amac› 75 gr glukoz yüklemesi yap›lan kiflilerde yükleme sonras› birinci saat glukoz ve insülin düzeyleri ile inflamasyon belirteçleri aras›ndaki iliflkiyi araflt›rmakt›r.
Gereç ve Yöntem: Çal›flmaya obez olmayan ve görünürde sa¤l›kl›, glukoz metabolizmas› normal 11 kifli dahil edildi. Bu kiflilerin 75 gr glukoz yüklemesi sonras› birinci saat glukoz ve insülin düzeyleri ile açl›k (C-reaktif protein) ve fibrinojen düzeyleri aras›ndaki korelasyon de¤erlendirildi.
Bulgular: Araflt›rmaya kat›lan 11 kiflinin açl›k C-reaktif protein ve fibrinojen de¤erleri ile birinci saat glukoz ve insülin de¤erleri aras›nda olumlu yönde, çok güçlü ve istatistiksel olarak anlaml› bir korelasyon oldu¤u görüldü.
Sonuç: 75 gr glukoz yüklenen kiflilerde birinci saat glukoz düzeyleri bazal inflamasyon düzeyi belirteçleri olarak kullan›lan fibrinojen ve C-reaktif protein ile etkileflim gösteriyordu. Bu iliflki nedeniyle birinci saat glukoz düzeylerinin ileride geliflmesi olas› glukoz metabolizma bozukluklar›n›n öngörüsünde kullan›labilece¤i düflünüldü.
Anahtar Sözcükler: Glukoz tolerans testi, fibrinojen; C-reaktif protein ABSTRACT
Objective: The aim of this study is to research relations between first hour glucose and insuline level and inflamation markers in individuals who was loaded 75 grams glucose.
Materials and Methods: 11 individuals who were non obese and normal glucose metabolism and had any evident diseases were enrolled in the study. In these individuals after 75 grams glucose load, 9
the correlation relations between first hour glucose and insulin levels and also between fasting C-reactive protein and fibrinogen levels were estimated statistically.
Results: There were a statically strong significant corelation relations between first hour glucose and inflamatuar markers (Fasting C-reactive protein and fibrinogen value).
Conclusion: Individuals who were loaded 75 grams glucose, first hour glucose value influenced fibrinogen and C-reactive protein used as basic inflamation level markers each other. This was resembled relations between the first hour insulin and glucose value.
Key Words: Glucose tolerance test; fibrinogen; C-reactive protein
çal›flmalarda daha az yer iflgal etmifltir. Sub-klinik inflamasyon varl›¤› daha ziyade hiper-glisemik vasatta düflünülmüfltür.
Biz bu çal›flmam›zda, glukoz metabolizmas› yönünden normal olan bireylerde insülin ve glukoz düzeylerinin pik yapt›¤› glukoz yükle-mesi sonras› birinci saatteki insülin ve glu-koz düzeylerinin inflamasyon belirteçleri ile iliflkisini inceledik. Normal kiflilerdeki insülin ve glukoz düzeylerinin vücudun bazal infla-masyonunu gösterdi¤ini düflündü¤ümüz aç-l›k CRP ve fibrinojen düzeyleri ile iliflkisini araflt›rd›k.
GEREÇ VE YÖNTEM
Çal›flma kesitsel tipte bir araflt›rmad›r. Çal›fl-maya dahil edilen kifliler Nazilli Devlet Hasta-nesinin dahiliye poliklini¤ine 01/04/2010 – 22/11/2010 tarihleri aras›nda baflvuran alt›-s› kad›n olmak üzere 11 gönüllü kat›l›mc›d›r. Çal›flmaya kat›lan kiflilerden 10-12 saatlik gece açl›¤›ndan sonra CRP, fibrinojen, glu-koz ve insülin düzeylerini belirlemek üzere kan al›nd›. Daha sonra 75 gr anhidrate glukoz haz›rlanarak 3-5 dakikada bu kiflilere içirildi. Hiperglisemik pikin olufltu¤u yükle-me sonras› birinci saatte gukoz ve insülin düzeylerini de¤erlendirmek amac›yla kan al›nd›. ‹kinci saatte ölçülen glukoz düzeyle-rine göre glukoz tolerans› bozuk ve diyabet olarak de¤erlendirilen kifliler çal›flmadan ç›kar›ld›. Normal kiflilerde, genelde, herhan-gi bir zamanda kan arteryel glukoz düzeyi 160 mg/dl nin üzerini aflmaz. Bu nedenle birinci saat glukoz düzeyleri 160 mg/dl üze-rinde olanlar da çal›flmadan ç›kar›ld› (11).
G‹R‹fi
Subklinik inflam asyonun insülin direnci ile birlikteli¤i nadir de¤ildir. Hotam›fll›gil ve arkadafllar› inflamasyonun insülin direncine katk›s› olabilecek mekanizmay› invitro koflul-larda göstermifllerdir. Bu mekanizma flu flekilde özetlenebilir: ‹nsülinin reseptörüne ba¤lanmas› ile tetiklenen sinyal döngüsü IRS-1 deki tirozin rezidülerinin fosforilasyo-nu yönünde ilerler ve döngüdeki bu aflama insülinin etkisini gösterebilmesi için gerek-lidir. Fosforilasyonun IRS-1deki serin rezidü-leri üzerine kaymas› insülinin etkisini inhibe eder. Yap›lan çal›flmalar göstermifltir ki baz› proinflamatauar sitokinler tirozin fosforialas-yonunu serin fosforilasyonu yönüne kayd›-rarak insülin direncine yol açmaktad›r (1- 3). Metabolik sendrom da subklinik yonla birlikte seyreder. Obezitenin inflamas-yonu tetikleyici bir özelli¤i vard›r. Art›k bu gün ya¤ dokusunun sadece lipitlerin depo-land›¤› bir doku olmad›¤› ayn› zamanda endokrin bir organ gibi çal›flt›¤› anlafl›lm›fl-t›r. Ya¤ dokusunun inflamasyondaki rolü-nün adipositlere infiltre olan makrofajlardan ve baz› adipositlerden salg›lanan sitokinler üzerinden oldu¤u ortaya konulmufltur (4- 6). Glukozun inflamasyonla iliflkisi ise radikal oksijen türlerini (ROT) ve ileri glikasyon son ürünlerini oluflturmas› (‹GS) ve böylelikle inflamasyon mekanizmas›n› harekete geçir-mesiyle ilgilidir (7-10).
‹nflamasyonla glukoz metabolizmas› aras›n-daki ilgi genelde glukozun patolojik düzey-leri üzerinden kurulmufl, glukoz metaboliz-mas› normal olan kiflilerde inflamatuar durum-la glukoz metabolizmas› aras›ndaki iliflki
Bu kriterlere uymayan gönüllüler çal›flma-dan ç›kar›ld›lar.
Çal›flman›n k›s›tl›l›¤›:
Çal›flmaya dahil edilen kiflilerin say› olarak az olmas›.
Kullan›lan istatistik yöntem:
Çal›flmaya kat›lan kiflilerin say›s›, parametrik analiz koflullar›n› sa¤lanmad›¤› için "Spearman S›ra Korelasyon Analizi" istatistik anlaml›l›k için kullan›ld›. 0.05'in alt›ndaki p de¤erleri anlaml› kabul edildi. Veri taban› oluflturul-mas›nda ve istatistiksel analizlerde SPSS for Windows v.18 ‹statistik paket program› kul-lan›ld›.
BULGULAR
Araflt›rmaya kat›lan 11 kiflinin yafl ortalamas› 41.45 ± 10.41 y›l (min=23; max=53) idi. Bu kiflilerin 6’› kad›n 5’i erkekti ve %36.7’si (n=4) sigara içiyordu. Çal›flmaya kat›lanlar›n BK‹ ortalamas› ise 25.55 ± 2.98 kg/m2
(min=20.0; max=29.0) olarak tespit edildi. Açl›k CRP düzeylerinin ortalamas› 0.20 ±0.11 mg/dL (min=0.06; max=0.37) iken fibrinojen düzeylerinin ortalamas› 307.8±79 mg/dL (min=165 mg/dL; max=450 mg/dL) olarak bulundu.
Yetmiflbefl gr glukoz yüklemesi sonras› birinci saatte bak›lan glukoz düzeylerinin ortalama-s› 116±27 mg/dL (min=73 mg/dL; max=160 mg/dL) ve insülin düzeylerinin ortalamas› 336±154 pmol/L (min=94 pmol/L; max=627 pmol/L) idi.
Araflt›rmaya kat›lan 11 kiflinin açl›k CRP de-¤erleri ile birinci saat glukoz ve birinci saat insülin de¤erleri aras›nda olumlu yönde, çok güçlü ve istatistiksel olarak anlaml› bir korelasyon saptand› (Tablo 1).
Açl›k fibrinojen düzeyi ile birinci saat glukoz de¤erleri aras›nda ayn› flekilde olumlu yön-de, çok güçlü ve istatistiksel olarak anlaml› bir korelasyon oldu¤u görülürken (Tablo 1), birinci saat insülin de¤erleri aras›nda ise ‹nsülin direncini de¤erlendirmek için HOMA
formülü(‹nsülin µU/mL x glukoz mmol/L/ 22,5) kullan›ld›. Bu formül sonucu 2.7 ve üzerinde olan kat›l›mc›lar insülin direnci geliflti¤i kabul edilerek çal›flmadan ç›kar›ld› (12). Obezite için Beden Kütle ‹ndeksi (Kilo /Boyun karesi, kg/m2) kullan›ld› ve BK‹ 30 ve üzerinde olanlar çal›flmadan ç›kar›ld› (13). Al›nan kanlar›n p›ht›laflmas›n›n ard›ndan numuneler 4000 devirde 5 dakika santrifüj edildi ve bekletilmeden çal›fl›ld›. CRP ve glukoz Roche firmas›n›n Cobas ‹ntegra 800 (Roche Diagnostics, Basel, ‹sviçre) cihaz› ile ve ayn› marka kitler kullan›larak çal›fl›ld›. Glukoz, hekzokinaz yöntemi ile çal›fl›ld›. CRP ise türbidimetrik yöntem ile çal›fl›ld›. ‹nsülin düzeyleri Elecsys 2010 cihaz›nda (Roche Diagnostics; Japonya) ölçüldü ve firman›n kendi kitleri kullan›ld›. Fibrinojen ise Amax 200 cihaz›nda (TrinityBiotech, ‹rlanda) çal›fl›ld›. Fibrinojen, seyreltilmifl plazmaya trombin eklenmesi ve sonras›nda p›ht›laflma zaman›n›n ölçülmesi esas›na dayanan Clauss yöntemi ile ölçüldü.
D›fllama kriterleri:
• Akut ya da kronik herhangi bir hastal›k
durumu
• Bozulmufl açl›k glukozu (açl›k glukozu
110-126 mg/dL aras›nda ç›kanlar)
• Tip 2 diyabet
• Beden kütle indeksinin (BK‹) 30 ve 30’un
üzerinde olmas›
• Bozulmufl glukoz tolerans› (75 gr glukoz
yüklemesi sonras› ikinci saat de¤erleri 140-200 mg/dL aras›nda olanlar)
• Glukoz metabolizmas›n› etkileyen bir ilaç
kullan›m›
• HOMA indeksine göre belirlenen insülin
direnci
• Birinci saat glukoz düzeyi 160 mg/dL
üzerinde olanlar
• Akut enfeksiyon varl›¤› (muayene,
anam-nez ve hemogram ile)
Tablo 1. 75 gr glukoz yüklemesi sonras› birinci saat insülin ve glukoz düzeylerinin bazal Fibrinojen ve CRP düzeyleri ile
korelasyonu.
Birinci saat glukoz Birinci saat insülin
Rho P Rho P
CRP 0.772 0.005 0.834 0.001
Fibrinojen 0.833 0.001 0.597 0.053
Birinci saat glukoz 0.711 0.014
istatistiksel olarak anlaml› olmayan bir kore-lasyon saptand› (Tablo 1).
Birinci saat glukoz ve birinci saat insülin de¤erleri aras›nda ise olumlu yönde, güçlü ve istatistiksel olarak anlaml› bir korelasyon vard› (Tablo1).
TARTIfiMA
Yapt›¤›m›z bu çal›flmada 75 gr glukoz yükle-mesi sonucunda glukoz metabolizmas› yö-nünden normal kabul etti¤imiz, sa¤l›kl›, obez olmayan kiflilerde birinci saat glukoz ve insülin düzeyleri ile bazal inflamasyon belirteci olarak kulland›¤›m›z CRP aras›nda güçlü, pozitif yönde istatistiksel olarak anlaml› bir korelasyon oldu¤unu tespit ettik (r=772 p<0.05; r=834 p<0.05) ‹nflamasyon belir-teci olarak kulland›¤›m›z bir di¤er belirteç fibrinojen ile birinci saat glukoz düzeyleri aras›nda pozitif yönde istatistiksel bak›mdan anlaml› bir iliflki vard› (r=0.833 p<0.05). Fibrinojenle birinci saat insülin düzeyleri ara-s›nda da böyle bir iliflki vard› ama bu ista-tistiksel bak›mdan anlaml› de¤ildi (r=0.597 p=0.053). ‹nsülin ve glukozun kendi arala-r›ndaki korelasyon iliflkisini de de¤erlendir-dik ve beklenen, aralar›nda olmas› gereken güçlü pozitif korelasyonu gördük (r=711 p<0.05). K›saca söylemek gerekirse glukoz insülinle etkileflti¤i gibi bazal inflamatuar durumla da etkilefliyordu.
Hiperglisemik durumun ROT’leri ve ileri gli-kasyon son ürünleri üzerinden subklinik inflamatuar vasata katk› sa¤lad›klar› bilinen bir durumdur. Ama vücuttaki normal kabul edilen glukoz dalgalanmalar›n›n bazal sub-klinik inflamatuar durumla iliflki göstermesi
ilginçti. E¤er glukoz pa tolojik bozukluklarda tan›mlanan yüksekliklere ulaflmadan bile bazal inflamatuar durumu böyle etkiliyorsa, k›s›r döngüye girebilecek olan bir inflamatuar durumun Hotam›fll›gil ve arkadafllar› taraf›n-dan tan›mlanan yol ile normal bireylerde insülin direncini ve tip 2 diyabet ile sonla-nabilecek bir süreci tetiklemesi beklenen bir durum olabilir (1-3).
Bardini ve arkadafllar› bizim yapt›¤›m›z çal›fl-maya benzer bir çal›flma yapm›fllar, çal›flma yap›lan kiflileri normal glukoz tolerans›na sahip olanlar ve prediyabetikler olarak iki gruba ay›rm›fllar, birinci saatteki 155 mg/dL glukoz düzeyini kesim de¤eri olarak belirle-mifller sonra bu iki grubu kendi içlerinde yine grupland›rm›fllard›r. Normal glukoz toleran-s›na sahip olan bu grupta, birinci saat glukoz düzeyi belirledikleri kesim de¤erinin üzerinde olan kiflilerde, bu de¤erin alt›nda olanlara göre inflamasyon belirteci olarak kulland›k-lar› lökosit say›s› ve fibrinojen düzeyleri bak›mdan anlaml› bir fark tespit etmifllerdir. Belirlenen kesim de¤erinin üzerinde olan-larda bu subklinik inflamasyon belirteçleri anlaml› olarak yüksek seyretmifltir. Yine bu grup kendi aras›nda insülin duyarl›l›¤› yönün-den k›yasland›¤›nda normal glukoz toleran-s›na sahip ama birinci saat glukoz düzeyleri 155 mg /dL’nin alt›nda olanlar›n insülin duyar-l›l›¤›n›n daha iyi oldu¤u tespit edilmifltir (14). Abdul ghani ve arkadafllar›n›n yapt›¤› baflka bir çal›flmada Oral Glukoz Tolerans Testi (OGTT) testi yap›larak normal glukoz tolerans›na sahip oldu¤u tespit edilmifl kiflilerde 1. saat glukoz düzeyleri için kesim de¤eri 155 mg/dL al›n›rsa bu de¤erin üstünde olanlarda bu de¤erin alt›nda olanlar a göre 7-8 y›lda tip 2
Türk Klinik Biyokimya Dergisi 2011; 9(1): 9-14
diyabet riski geliflme riskinin daha yüksek oldu¤unu tespit etmifller ve bu de¤erin meta-bolik sendromla birlikte kullan›larak gelecekte geliflmesi olas› tip 2 diyabeti tahmin etmede kullan›labilece¤ini önermifllerdir (15). Berstein ve arkadafllar› glukozun iki etkisin-den söz ederken joker terimini kullanm›fllar-d›r. Buna göre glukozun bilinen hormonal etkilerine ek olarak vücutta ROT’ni tetikle-yen etkilerinin de olabilece¤ini öne sürmüfl-lerdir. Bu ikili etkiye göre glukoz baz› birey-lerde insülin sal›n›m›n› tetiklerken (glukozun hormonal etkisi), baz› bireylerde ise bu etkisi-nin yan›s›ra vücutta ROT üretimini ve TNF α (Tumor Necrosis Factor-α) üretimini güçlü bir flekilde art›rmaktad›r (Glukozun genotoksik etkisi) (12,16). Yap›lan baflka baz› çal›flma-larda da 75 gr oral yolla gukozla yüklenen kiflilerde ROT üretiminin anlaml› bir flekilde artt›¤› tespit edilmifltir (13-15, 17-19). Hiper-glisemik vasat vücutta ROT’lerinin art›fl›na neden olur. ROT art›fl› baz› kinazlar›n akti-vasyonuna yol açar. Bu kinazlar›n en önem-lilerinden biri IKKB (Inhibitor of NFκB Kinase
β subunit) dir. IKKB, Nuclear faktör-kappaB nin aktivasyonuna yol açar. Bu aktivasyon proinflamatuar sitokinlerin art›fl›n› tetikler. Bu art›fl›n sonucunda vücutta subklinik inflamasyon göstergesi olan inflamasyon belirteçlerinde bir yükseklik gözlenir. Bu yol insülin direncine ve devam›nda tip 2 diya-bete kadar giden yoldur (2, 7-9). Bu anlat›-lanlara benzeyen bulgular bizim çal›flma-m›zda da vard›. Glukozun insülinle olan kore-lasyonu gibi glukozun bazal inflamatuar belirteci olarak kulland›¤›m›z CRP ve fibri-nojen ile de korelasyon gösterdi¤ini gördük. Sonuç olarak biz bu çal›flmam›zda, süre¤en bir hiperglisemik vasat olmamas›na ra¤men, vücuttaki geçici hiperglisemi piklerinin bazal inflamatuar durumda yükselmelere neden olabilece¤ini, bunun subklinik inflamasyona katk› sa¤layabilece¤ini, yükleme sonras› birinci saat hiperglisemik durumun de¤erlendiril-mesinin bu yönüyle de¤erli olabilece¤ini tespit ettik.
Buna göre birinci saat glukoz düzeyleri gele-cekte geliflmesi olas› insülin direnci ve dola-y›s›yla tip 2 diyabet riskini de¤erlendirmek bak›m›ndan önemli bir araç olabilir. Oysa günümüzde OGTT yap›lan kiflilerde glukoz tolerans› belirlenirken sadece 2. saat glise-misi de¤erlendirmeye al›nmaktad›r. Biz bu çal›flmaya göre birinci saat glukozunun bazal inflamatuar durumla iliflkisi nedeniyle gele-cekte Tip 2 diyabet geliflmesi riskinin de¤er-lendirilmesinde yararl› bir araç olabilece¤ini düflünmekteyiz.
Teflekkür: Hastanemiz dahiliye doktorlar›
Uz. Dr. Yalç›n Kaya ve Uz. Dr. Mesut Cankurt’a yard›mlar› için teflekkür ederiz
KAYNAKLAR
1. Hotamisligil GS, Murray DL, Choy LN, and Spiegelman BM. Tumor necrosis factor alpha inhibits signaling from the insulin receptor. Proc Natl Acad Sci USA 1994; 91 (11): 4854-8.
2. Wellen KE, Hotamisligil GS. Inflammation, stress, and diabetes. J Clin Invest 2005; 115 (5): 1111-9. 3. Draznin B. Molecular Mechanisms of Insulin Resistance:
Serine Phosphorylation of Insulin Receptor Substrate-1 and Increased Expression of p85 The Two Sides of a Coin. Diabetes 2006; 55:2392-7. 4. Halberg N, Wernstedt I, Scherer PE. The Adipocyte
as an Endocrine Cell. Endocrinology & Metabolism Clinics of North America 2008; 37 (3): 753-68. 5. Wisse BE. The inflammatory syndrome: the role of
adipose tissue cytokines in metabolic disorders linked to obesity. J Am Soc Nephrol 2004; 15 (11): 2792-800.
6. Vachharajani V, Granger DN. Adipose tissue: a motor for the inflammation associated with obesity. IUBMB Life 2009; 61 (4): 424-30.
7. Esposito K, Nappo F, Marfella R, Giugliano G, Giugliano F, Ciotola M, et al. Inflammatory Cytokine Concentrations Are Acutely Increased by Hyperglycemia in Humans. Role of Oxidative Stres. Circulation 2002; 106: 2067-72.
8. Shoelson SE, Lee J, Goldfine AB. Inflammation and insulin resistance. J Clin Invest 2006; 116 (7): 1793-801.
9. Lamb RE, Goldstein BJ. Modulating an oxidative-inflammatory cascade: potential new treatment strategy for improving glucose metabolism, insulin resistance, and vascular function. International Journal of Clinical Practice 2008; 62(7) 1087-95.
10. Vlassara H, Brownlee M, Manogue KR, Dinarello CA, Pasagian A. Cachectin/TNF and IL-1 induced by glucose-modified proteins: role in normal tissue remodeling. Science 1988; 240(4858): 1546-8. 11. Shrayyef ZM, Gerich JE. Normal Glucose Homeostasis
(Chapter 2). In: Poretsky L. Edit. Principles Of Diabetes Mellitus. 2nd edition. New York (NY): Springer; 2010: 19-36.
12. Suskin N, McKelvie RS, Burns RJ, Latini R, Pericak D, Probstfield J, et al. Glucose and insulin abnorma-lities relate to functional capacity in patients with congestive heart failure. Eur Heart J 2000; 21: 1368-75.
13. WHO Consultation on Obesity. Obesity: Preventing and Managing the Global Epidemic. Geneva, Switzerland: World Health Organization; 2000. WHO Technical Report Series 894.
14. Bardini G, Dicembrini I, Cresci B, Rotella CM. Inflammation markers and metabolic characteris-tics of subjects with 1-h plasma glucose levels. Diabetes Care 2010; 33 (2): 411-3.
15. Abdul-Ghani MA, Lyssenko V, Tuomi T, Defronzo RA, Groop L. Fasting Versus Postload Plasma Glucose Concentration and the Risk for Future Type 2 Diabetes Results from the Botnia Study. Diabetes Care 2009; 32(2): 281-6.
16. Berstein LM, Vasilyev DA, Poroshina TE, Kovalenko IG. Glucose-induced effects and joker function of
glucose: endocrine or genotoxic prevalence? Horm Metab Res 2006; 38(10):650-5.
17. Mohanty P, Hamouda W, Garg R, Aljada A, Ghanim H, Dandona P. Glucose Challenge Stimulates Reactive Oxygen Species (ROS) Generation by Leucocytes. The Journal of Clin Endoc and Met 2000; 85 (8); 2970-3.
18. Dhindsa S, Tripathy D, Mohanty P, Ghanim H, Syed T, Aljada A, Dandona P. Differential effects of glucose and alcohol on reactive oxygen species generation and intranuclear nuclear factor-kappaB in mononuclear cells. Metabolism 2004; 53 (3); 330-4.
19. Ghanim H, Mohanty P, Pathak R, Chaudhuri A, Sia CL, Dandona P. Orange Juice or Fructose Intake Does Not Induce Oxidative and Inflammatory Response. Diabetes Care 2007; 30 (6); 1406-11.
Yaz›flma adresi:
Dr. Emin Savafl K›lavuz
Nazilli Devlet Hastanesi, Biyokimya Laboratuar›, Nazilli/Ayd›n
Tel : 0 542 427 38 60
